Первичный гиперпаратиреоз

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ наверх

Первичный гиперпаратиреоз (ПГП) — это избыточное выделение паратгормона (ПТГ), вызванное дефектом клеток паращитовидных желез, нечувствительное или малочувствительное к супрессивному влиянию гиперкальциемии. Причины: единичная аденома (85 %), множественные аденомы или гипертрофия паращитовидных желез (15 %), рак паращитовидных желез (<1 %). Редко встречается (≈5 %) наследственно обусловленный, в качестве составляющей синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН1), 2 типа (МЭН2A) или синдрома гиперпаратиреоза с опухолью верхней или нижней челюсти (HPT-JT), или вследствие мутации, инактивирующей ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор (CASR).

Повышенное выделение паратгормона способствует усиленному остеолизу и выходу кальция из костной ткани, увеличению всасывания кальция из кишечника, приводящее к гиперкальциемии, а также повышению кальциурии и фосфатурии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Заболеваемость среди женщин в 2–3 раза выше, нежели среди мужчин. Пик заболеваемости — после 50 лет. Клиническая картина зависит от продолжительности повышенной секреции ПТГ и тяжести гиперкальциемии. Часто, в течение многих лет, симптомы отсутствуют и гиперпаратиреоз обнаруживается случайно, при выявлении гиперкальциемии в рутинных биохимических исследованиях, или развивается один симптом, либо неправильно диагностированное и неэффективно леченное заболевание (например, ревматоидный артрит, рецидивирующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рецидивирующий панкреатит, рецидивирующая мочекаменная болезнь либо нефрогенный несахарный диабет). 

Субъективные симптомы: общая слабость, депрессия, костно-суставные боли или объективные симптомы осложнений хронической гиперкальциемии разд. 19.1.6.2, в т. ч. и симптомы со стороны почек (почечная колика, полиурия или симптомы хронической болезни почек). Объективные симптомы: костные обусловлены общим или местным истончением костей или очаговыми дефектами по типу фиброзно-кистозного остеита (боли в позвоночнике, суставах и трубчатых костях, патологические переломы ребер, позвонков или других костей, деформация позвоночника и трудности при ходьбе [«утиная» походка] — как правило, с процессом на настолько поздней стадии сталкиваются крайне редко). В ряде случаев развиваются эпулисы (опухоль десны).

ДИАГНОСТИКА наверх

Дополнительные методы исследования

1. Исследования крови: гиперкальциемия (иногда увеличена только концентрация ионизированного кальция), повышенный уровень ПТГ (либо около верхней границы нормы — что является аномалией при сопутствующей гиперкальциемии) и повышенная активность костного изофермента щелочной фосфатазы; значительно реже гипофосфатемия. Значение концентрации ПТГ полностью обретает свою диагностическую ценность только после полного восстановления дефицита витамина D (рекомендованный уровень 25-OHD ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Концентрация общего кальция зависит от концентрации белков плазмы, преимущественно альбумина: повышение альбуминемии на каждые 10 г/л (выше 40 г/л) увеличивает концентрацию общего кальция на 0,2 ммоль/л, и наоборот — снижение альбуминемии на каждые 10 г/л (ниже 40 г/л) уменьшает кальциемию на 0,2 ммоль/л. В условиях нормального pH крови 40–50 % сывороточного кальция находится в ионизированном состоянии. Ацидоз повышает и, соответственно, алкалоз снижает концентрацию ионизированного кальция. Нарушение правил хранения или слишком длительное хранение образца крови (при температуре >4 °С или >2 ч) вызывают изменения уровня ионизированного кальция.

2. Исследования мочи: повышенная экскреция кальция (>5 ммоль/сут [200 мг/сут]) и фосфатов с мочой, низкий удельный вес мочи, микрогематурия (при почечнокаменной болезни), небольшая протеинурия (при интерстициальном нефрите).

3. ЭКГ: могут быть заметны признаки гиперкальциемии →разд. 25.1.1.

4. Визуализирующие методы исследования: визуализация паращитовидных желез — УЗИ (позволяет обнаружить только значительно увеличенные паращитовидные железы), КТ (в т. ч. также 4D-КТ), сцинтиграфия с применением МИБИ, меченного 99mTc (99mTc-сестамиби; выявляет 70–80 % аденом, позволяет локализовать эктопические аденомы, но интерпретация снимков требует большого опыта; выполняется только у пациентов с подтвержденным гиперпаратиреозом), ПЭТ с применением метионина, меченного 11C. Рентгенограммы костей — на поздних стадиях ПГП — системная атрофия костей, поднадкостничная резорбция (наиболее выражена в фалангах пальцев рук), на очень поздних стадиях — костные кисты (в нижней челюсти, ребрах, длинных костях), остеолиз (пяточной, лобковой кости, дистальной части ключиц, компактной пластинки вокруг зубов), костей свода черепа [вид «соли с перцем»], истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей, патологические переломы костей. Обзорное РГ исследование — мочекаменная болезнь, кальциевые отложения в поджелудочной железе, кальцификаты в мышцах или других мягких тканях.

5. Денситометрия костей: признаки остеопении или остеопороза.

6. Офтальмологическое обследование: возможны кальциевые отложения в роговице (лентовидная «линейная» кератопатия). 

Диагностические критерии

Явный ПГП — клинические симптомы гиперкальциемического синдрома и костной деструкции, а также аномальные результаты биохимических исследований: гиперкальциемия с повышенной концентрацией ПТГ и гиперкальциурия, повышение активности костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Необходимо выполнить рентгенографические исследования костей, а также визуализирующие и функциональные исследования почек.

Бессимптомный ПГП — аномальные результаты биохимических исследований (как и при явном [манифестном] первичном гиперпаратиреозе, но без клинических симптомов, типичных для ПГП), которые, как правило, выявляют случайно. Бессимптомный ПГП может также протекать как нормокальциемия с повышением концентрации ПТГ (после исключения дефицита витамина D), или как гиперкальциемия с нормальной (не угнетённой) концентрацией ПТГ. Результат исследования минеральной плотности костной ткани [МПКТ] методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [DXA] может не соответствовать норме (чаще всего Т-критерий <–2,5). По истечении многих лет заболевания, бессимптомная форма первичного гиперпаратиреоза превращается в симптомную.

Диагностические трудности:

1) повышенная концентрация ПТГ в сыворотке и нормальная кальциемия – нормокальциемическая форма гиперпаратиреоза, проявляющаяся только повышением ПТГ → необходимо исключить дефицит витамина D, который может быть причиной повышения уровня ПТГ в сыворотке (заместительная терапия витамином D под контролем кальциемии может привести к нормализации ПТГ); со временем в части случаев развивается гиперкальциемия и классический бессимптомный ПГП;

2) нормальный или незначительно повышенный уровень ПТГ и гиперкальциемия — повышенная концентрация кальция в сыворотке может у части больных с ПГП в некоторой степени угнетать выделение ПТГ, которое в таких случаях остается еще ниже верхней границы нормы или незначительно ее превышает;

3) «неопределяемый» ПТГ и гипофосфатемическая гиперкальциемия — гиперпаратиреоз обусловленный выделением измененной в результате мутации частицы ПТГ, которая является биологически активной, но её невозможно выявить при помощи антител, используемых для определения ПТГ.

Дифференциальная диагностика

В случаях бессимптомного ПГП следует не упустить из виду причины вторичного повышения концентрации ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоз), прежде всего дефицит 25-OH-D (снова определите уровень ПТГ уже после достижения концентрации 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]), снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, терапия диуретиками, бисфосфонатами, деносумабом или литием.

Заболевания, протекающие с гиперкальциемией →разд. 19.1.6.2, остеопения, остеопороз →разд. 16.16 или остеомаляция →разд. 16.17, первичные опухоли костей и метастазы в кости, плазмоцитома, болезнь Педжета. Могут представлять трудности при дифференциальной диагностике: семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (кальциурия <5 ммоль/сут); аденома паращитовидных желез у больного с опухолевой гиперкальциемией (повышенная концентрация ПТГ и ПТГ-подобного пептида [PTHrP]); опухолевая параэндокринопатия (секреция ПТГ и других факторов, приводящих к остеолизу, опухолями, несвязанными с паращитовидными железами).

ЛЕЧЕНИЕ

Оперативное лечение наверх

Срочность показаний определяется тяжестью симптомов и уровнем кальция в сыворотке. Удаление аденомы или рака, а в случае гиперплазии паращитовидных желез — оставляют половину одной железы, а оставшиеся удаляются (субтотальная паратиреоидэктомия) или удаляют все паращитовидные железы (тотальная паратиреоидэктомия) с трансплантацией небольшого фрагмента одной из них в мышцы верхней конечности (оставшиеся железы замораживают и хранят, чтобы иметь возможность их имплантации в случае появления послеоперационного гипопаратиреоза). Эффективность паратиреоидэктомии оценивается на основе интраоперационного определения концентрации ПТГ в крови через 10–20 минут после удаления патологических изменений (если операция прошла успешно — концентрация оказывается на >50 % ниже исходной). Все чаще операции по поводу одиночной опухоли с известным расположением проводятся при помощи минимально инвазивных методик паратиреоидэктомии в сочетании с интраоперационным определением концентрации ПТГ. Стандартная операция заключается в билатеральном поиске и оценке всех паращитовидных желез.

Показания: наверх

1) явный ПГП — всегда необходимо стремиться к оперативному лечению (если не имеется противопоказаний);

2) в случае бессимптомного ПГП — гиперкальциемия (концентрация общего кальция в сыворотке, превышающая верхнюю границу нормы на ≥0,25 ммоль/л [1 мг/дл], или концентрация ионизированного кальция, превышающая верхнюю границу нормы на ≥0,125 ммоль/л [0,5 мг/дл]); СКФ <60 мл/мин/1,73 м2; Т-критерий при двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [DXA] <–2,5 (в любой из оцениваемых частей скелета) у женщин после менопаузы и у мужчин в возрасте >50 лет; возраст <50 лет.

В специализированных центрах эффективность хирургического лечения составляет >90 %. После операции может возникнуть значительная гипокальциемия и гипофосфатемия (т. н. синдром голодных костей).

Оперативное лечение семейной гипокальциурической гиперкальциемии вызывает споры. Большинство специалистов считает, что паратиреоидэктомию выполнять не следует. У больных с ПГП при синдромах МЭН1 и МЭН2, а также при синдроме гиперпаратиреоза с опухолью верхней или нижней челюсти (HPT-JT), при выборе соответствующего лечения важное диагностическое значение имеют генетические исследования; лечебные действия должны быть умеренными и направленными на достижение длительной нормокальциемии, на избежание длительной гипокальциемии, а также повторной операции, и на ограничение послеоперационных осложнений.

Фармакологическое лечение

1. Лечение гиперкальциемии, в т. ч. гиперкальциемического кризаразд. 19.1.6.2.

2. Восполнение дефицита витамина D (целевая концентрация 25-OH-D ≥75 нмоль/л [30 нг/мл]). Заместительная терапия витамином D (у лиц с его дефицитом) ведет к снижению концентрации ПТГ в сыворотке крови без повышения кальциемии и кальциурии.

3. Кальцимиметики (повышающие чувствительность кальциевых рецепторов к внеклеточному кальцию), применяемые в случае противопоказаний к операции (подавляют выделение ПТГ, но отмена препарата приводит к рецидиву гиперкальциемии) – цинакальцет 30 мг 2 × в день, можно постепенно увеличивать каждые 2–4 нед. до 90 мг 2 × в день, максимальная доза 90 мг 4 × в день. Целью лечения является достижение нормокальциемии.

4. Бисфосфонаты — с целью торможения костной резорбции остеокластами; применяется также с целью снижения тяжести синдрома голодных костей после паратиреоидэктомии.

5. Нормализация гипокальциемии →разд. 19.1.6.1 и гипофосфатемии →разд. 19.1.7.1 после паратиреоидэктомии.

МОНИТОРИНГ

У больных с бессимптомным ПГП без показаний к оперативному лечению необходимо контролировать уровень кальция и креатинина в сыворотке каждые 12 месяцев и проводить денситометрическое исследование костей в 3 локализациях каждые 1−2 года. Параметры кальциево-фосфорного обмена и концентрацию ПТГ необходимо определять после подтверждения нормального уровня 25(OH)D (50–125 нмоль/л [20–50 нг/мл]). наверх

ПРОГНОЗ

У больных после успешного хирургического лечения прогноз благоприятный, если степень тяжести костных и почечных изменений не более чем умеренная. В случае рака паращитовидных желез полное выздоровление возможно в ≈1/3 случаев, у ≈1/3 больных развивается рецидив заболевания, а у оставшейся ≈1/3 болезнь протекает быстро и агрессивно. наверх

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.