Первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Синдром клинических симптомов, вызванных длительным дефицитом гормонов коры надпочечников (КН), преимущественно кортизола, вследствие непосредственного поражения надпочечников. Причины: наверх

1) аутоиммунная (наиболее распространена) — аутоантигенами являются энзимы, принимающие участие в стероидогенезе: преимущественно 21-гидроксилаза, реже 17-гидроксилаза и 20–22-десмолаза; могут сопровождать другие аутоиммунные заболевания, обычно щитовидной железы → аутоиммунные полиэндокринные синдромы →разд. 12.2; на ранних стадиях заболевания надпочечники могут быть увеличены (лимфоцитарные инфильтраты), на поздних стадиях — уменьшены (атрофия);

2) туберкулез и другие инфекционные заболевания (гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз; оппортунистические инфекции при СПИДе, наиболее распространен ЦМВ) — симптомы болезни Аддисона при поражении ≈90 % тканей КН (предшествует субклиническая форма болезни Аддисона); туберкулезные и грибковые грануляции могут подвергаться кальцификации (изменения видны при РГ исследовании и КТ);

3) новообразования (лимфомы, очень редко двусторонний рак, метастазы, напр. рака почки и рака легкого) — симптомы болезни Аддисона только при массивном поражении обоих надпочечников;

4) метаболические нарушения — амилоидоз, адренолейкодистрофия, гемохроматоз;

5) врожденные нарушения — врожденная гиперплазия надпочечников, резистентность рецептора АКТГ, синдром Олгроува «синдром трёх А» — алакримия (отсутствие слез), ахалазия пищевода и аддисонизм — гипоплазия надпочечников;

6) медикаментозная недостаточность КН — митотан (хлодитан), аминоглутетимид, кетоконазол, метирапон, этомидат, гепарин; имеет временный характер и проходит после отмены ЛС; длительнее всего сохраняется после лечения митотаном.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Субъективные симптомы: постоянная слабость, обмороки (вследствие ортостатической гипотензии или гипогликемии), снижение толерантности к физическим нагрузкам, потеря веса, отсутствие аппетита, иногда тошнота (реже рвота), тяга к соленой пище, жидкий стул, мышечные и суставные боли. Симптомы часто возникают в стрессовых ситуациях: инфекция, тяжелая травма и др. При субклинической болезни Аддисона эпизоды слабости, потери аппетита и мышечные боли появляются лишь временно, в стрессовых ситуациях, в особенности после длительной физической нагрузки. Особое внимание следует уделить беременным с упорными рвотами, слабостью и с низким артериальным давлением.

2. Объективные симптомы: кожа темнеет, в особенности в местах, подверженных воздействию солнечного света или давления на нее, с бурой пигментацией на локтях, кожных складках ладоней и тыльной поверхности кистей, ореолах сосков и шрамах, а в части случаев также коричневые пятна на слизистой оболочке в ротовой полости, вызванные избытком АКТГ и меланостимулирующего гормона (МСГ), секреция которых недостаточно подавляется кортизолом в механизме обратной связи; низкое артериальное давление и ортостатическая гипотензия.

3. Сопутствующие аутоиммунные нарушения в других органах могут изменить клиническую картину и течение заболевания. Присоединение вторичной недостаточности КН приводит к исчезновению гиперпигментации кожных покровов. До полного обесцвечивания кожи может доходить при генерализированном витилиго. наверх

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования наверх

Приведенные значения лабораторных параметров применимы к исследованиям, выполненным при помощи аппарата Immulite 2000. наверх

1. Основные исследования крови:

1) общий анализ крови — нейтропения, лимфоцитоз, моноцитоз и эозинофилия;

2) биохимические исследования — гиперкалиемия, гипонатриемия, иногда гипогликемия (в особенности при длительных перерывах между приемами пищи и после значительной физической нагрузки), редко гиперкальциемия, иногда повышенный уровень мочевины и креатинина (вследствие снижения клубочковой фильтрации).

2. Гормональные исследования: если проводятся с целью верификации диагноза → необходимо прервать прием гидрокортизона на 24 часа перед исследованием

1) золотым диагностическим стандартом при первичном гипокортицизме считается короткий стимуляционный тест с использованием синтетического кортикотропина (АКТГ; тетракозактид) 0,25 мг в/в (или в/м); уровень кортизолемии ≥500 нмоль/л (18,1 мкг/дл) на любом этапе этого теста (0, 30, 60 мин) исключает болезнь Аддисона;

2) если невозможно выполнить указанный выше тест → следует определить концентрации кортизола (скрининговое исследование) и затем АКТГ в образце крови, набранном с утра; сниженный уровень кортизола (<138 нмоль/л [5 мкг/дл]) и высокий уровень АКТГ в крови (чаще всего превышающий в ≥2 раз верхнюю границу нормы) при одновременном заборе крови на оба исследования утром — это типичные гормональные нарушения; повышение уровня АКТГ является первым симптомом (если кортизолемия в пределах нормы, устанавливают диагноз субклинической формы заболевания). На дальнейших этапах диагностики следует взвесить возможность подтверждения диагноза с помощью короткого теста с синтетическим кортикотропином. 

3) сниженная концентрация ДГЭА-С, андростендиона (за исключением врожденной гипертрофии коры надпочечников) и альдостерона; повышение АРП или концентрации ренина (ранний симптом).

3. Иммунологические исследования: чаще всего присутствуют специфические антитела к антигенам надпочечников (к 21-гидроксилазе, реже — к десмолазе или 17-гидроксилазе); со временем титр антител снижается вследствие убывания аутоантигена; в случае аутоиммунного полиэндокринного синдрома (разд. 12.2) — антитела к антигенам щитовидной железы или к тканям других органов.

4. ЭКГ: признаки гиперкалиемии →разд. 25.1.1.

5. Визуализирующие методы исследования: РГ, КТ и УЗИ брюшной полости могут выявить двусторонние образования надпочечников (напр., метастазы, кровоизлияния в надпочечники) или кальцификаты в проекции надпочечников после перенесенного туберкулеза или грибковой инфекции надпочечников; при КТ или МРТ на поздних стадиях аутоиммунной болезни Аддисона выявляется атрофия надпочечников. Двусторонние опухоли чаще всего являются метастазами в надпочечники или лимфомой.

Диагностические критерии

1. Субклиническая недостаточность надпочечников: повышенная концентрация АКТГ, нормальный исходный уровень кортизола в сыворотке и аномальный результат стимуляционного теста с использованием синтетического кортикотропина.

2. Явная надпочечниковая недостаточность: повышенный уровень АКТГ, сниженный исходный уровень кортизола в сыворотке крови и аномальный результат стимуляционного теста с использованием синтетического кортикотропина; клинические симптомы →см. выше.

ЛЕЧЕНИЕ

Заместительная терапия наверх

Лечение первичного гипокортицизма заключается в беспрерывной, пожизненной заместительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС), минералокортикостероидами (МКС) и, иногда, андрогенами. При субклиническом гипокортицизме заместительная терапия показана только в периоды повышенной потребности в ГКС. Необходимо проинформировать больного о принципах дозировки гидрокортизона в условиях повышенного стресса (при инфекциях, травмах, малых хирургических вмешательствах, напр. при экстракции зуба и др.) →см. ниже; пациент должен получить и всегда при себе иметь письменную информацию о дозировке препарата. Необходимо запланировать контрольные исследования. При явном (манифестном) гипокортицизме необходимо восполнить недостаток ГКС, МКС и андрогенов. наверх

1. Заместительная терапия ГКС: необходимо стремиться к воспроизведению суточного ритма выделения кортизола (максимальная доза утром), следует принять во внимание длительность действия однократной дозы (4-8 ч), массу тела и рост, а также повышенную потребность в стрессовых ситуациях. Адекватная дозировка при заместительной терапии оценивается на основании самочувствия и физической формы, а также уровней натрия и калия в сыворотке. Гидрокортизон применяется в дозах, соответствующих его суточной продукции (5–10 мг/м2 п. т.), к примеру 20–30 мг/сут. в 2 приема, напр., утром и около 15:00 (15–20 мг + 5–10 мг), или в 3 приема, т. е. утром, около 13:00 и около 18:00 (10–15 мг + 5–10 мг + 5 мг). При подборе дозы следует учитывать массу тела и рост.

Препарат гидрокортизона в форме таблеток 5 и 20 мг с модифицированным высвобождением может обеспечивать более стабильную концентрацию кортизола в крови во время использования 1 раз/день натощак. Не стоит рутинно назначать преднизон, дексаметазон, или другие синтетические аналоги кортизола из-за их низкой, по сравнению с гидрокортизоном, ценности при заместительной терапии.

Принципы дозировки гидрокортизона:

1) в случае умеренной стрессовой ситуации (напр., лечение у стоматолога, инфекция, требующая антибиотикотерапии) больной должен удвоить дозу, или увеличить ее на 10–30 мг/сут;

2) в случае лечения на дому заболевания, протекающего с лихорадкой >38 °C → больной должен увеличить дозу гидрокортизона в 2 раза (или в 3 раза, если лихорадка >39 °C) и пить жидкости, содержащие электролиты; лечение повышенной дозой гидрокортизона п/о пациент может применять до 3-х дней при условии, что у него не возникло обострения заболевания, требующего обращения к врачу;

3) в случае рвоты или диареи больной должен обратиться к врачу → следует вводить в/м 50 мг гидрокортизона каждые 12 часов. В особых случаях (напр., при артериальной гипертензии, отеках) гидрокортизон можно заменить преднизолоном в эквивалентной дозе (20 мг гидрокортизона = 5 мг преднизолона);

4) заболевание с тяжелым течением, к примеру, тяжелая травма либо оперативное лечение, требует в/в или в/м введения гидрокортизона;

5) перед повышенной физической нагрузкой больной должен дополнительно принять 5–10 мг гидрокортизона;

6) при гипертиреозе может оказаться необходимым повышение дозы гидрокортизона;

7) у больных сахарным диабетом дополнительная доза 5 мг вечером может предупреждать развитие ночной гипогликемии.

2. Заместительная терапия МКС: флудрокортизон 0,025–0,2 мг/сут, утром (в жаркую погоду — верхняя граница подобранной ранее дозы) и не ограничивать потребления натрия. Требуется индивидуальный подбор дозы. Пациенты, находящиеся в горячем климате, должны увеличить прием поваренной соли (учитывая повышенную потерю натрия с потом), а в некоторых случаях также и дозу флудрокортизона. Необходимо снизить дозу или рассмотреть отмену препарата в случае артериальной гипертензии и отеков, в особенности у пожилых людей. Необходимо помнить, что гидрокортизон также обладает менее выраженной минералокортикоидной активностью. При приеме правильно подобранной дозы МКС не должно возникать ортостатической гипотензии. При эссенциальной артериальной гипертензии необходимо назначить соответственно подобранный гипотензивный препарат, без введения изменений в заместительную терапию (напр., ингибитор АПФ или антагонист рецепторов к ангиотензину [АРА], а при необходимости, как препарат следующего ряда — дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов; назначение антагонистов альдостерона не показано). Не стоит назначать мочегонные препараты, поскольку они могут приводить к внезапному снижению давления в связи с гиповолемией. Доза 40 мг гидрокортизона оказывает минералокортикоидное действие, соответствующее 100 мкг флудрокортизона.

3. Заместительная терапия андрогенами: дегидроэпиандростерон (ДГЭА) 5–25 мг после завтрака, обычно 10 мг/сут, — у женщин при склонности к депрессии, снижении либидо либо при общей слабости, сохраняющейся, несмотря на полную нормализацию дефицита кортизола и МКС. Необходимость в дозе 25 мг/сут можно взвесить особенно у женщин со склонностью к депрессии, при этом следует соблюдать осторожность, дабы не вызвать симптомы андрогенизации; если же на протяжении 6 мес. эта попытка андроген-заместительной терапии не дает улучшения, можно отказаться от ее продолжения. Полезно определение ДГЭА-С в сыворотке.

МОНИТОРИНГ

Основное значение имеет исчезновение симптомов, нормализация артериального давления и электролитных нарушений, а также улучшение самочувствия. Необходимо применять минимальные эффективные дозы гидрокортизона и флудрокортизона. наверх

Эффективность заместительной терапии ГКС оценивается на основании самочувствия и физической формы. Увеличение массы тела и бессонница могут указывать на слишком высокую суточную дозу гидрокортизона. Слабость, тошнота, потеря аппетита, снижение массы тела и усиление пигментации кожи свидетельствуют о недостаточной заместительной терапии. Определение АКТГ малопригодно, поскольку может превышать норму. Если утром АКТГ находится на нижней границе нормы или ниже нормы, тодга это свидетельствует об избытке гидрокортизона → необходимо снизить его дозу.

Для мониторирования терапии МКС, кроме клинической оценки (контроль артериального давления, обследование на предмет ортостатической гипотензии, поиск периферических отёков) используют определение концентраций натрия, калия и ренина, или активности ренина плазмы.

ОСОБЫЕ СИТУАЦИИ

Беременность наверх

Как правило, нет необходимости изменять дозу гидрокортизона; в случае появления чувства слабости в III триместре беременности может возникнуть необходимость повышения дозы гидрокортизона на 20–40 %, напр. с 25 мг/сут. до 30 мг/сут. В случае возникновения артериальной гипертензии необходимо снизить дозу флудрокортизона. Не следует назначать дексаметазон с заместительной целью беременным, так как этот препарат проникает через плаценту в неизмененном состоянии. При сомнениях в адекватности обеспечения минералокортикоидами стоить определить концентрации натрия и калия в сыворотке крови. Определение ренина неприменимо, так как в период беременности его концентрация в крови физиологически возрастает.

Профилактика с применением гидрокортизона во время родов и послеродового периода у женщин с недостаточностью коры надпочечников: с момента начала родов — 100 мг в/в + 50 мг в/в или в/м каждые 6 ч; в случае снижения артериального давления дополнительно 100 мг  в/в капельно в 500 мл 0,9 % NaCl; 1 и 2 сутки после родов — 50 мг в/м каждые 6–8 ч; между 3-ми и 6-ми сутками — 40–60 мг/сут. п/о, в 3 приема, начиная от 7-х суток — дозировка как перед родами. Необходимо помнить о в/в инфузиях 0,9 % NaCl.наверх

Операционные вмешательства

Гормональная профилактика гидрокортизоном при больших хирургических вмешательствах под общей анестезией у больных с гипокортицизмом: день перед операцией — 40 мг/сут п/о; в день операции — 100 мг в/в кап., затем 200 мг/24 ч путём непрерывной в/в инфузии (либо 50 мг в/в каждые 6 ч); 1-е и 2-е сутки после операции — 50 мг в/м каждые 6 ч, а в случае снижения артериального давления дополнительно 100 мг путем в/в инфузии. Соблюдайте такой алгоритм действий до момента, когда пациент сможет есть и пить; затем начните терапию гидрокортизоном п/о — на протяжении двух суток, в 2 раза большей дозе, нежели перед вмешательством; далее постепенно снижайте дозу таким образом, чтобы к концу 1-й нед. достичь исходной дозы, которую пациент принимал перед вмешательством.

Гормональная профилактика гидрокортизоном при малых хирургических вмешательствах у больных с гипокортицизмом: как правило, следует повысить дозу п/о заместительной терапии гидрокортизоном в 2–3 раза на протяжении 1–2 дней. Перед экстракцией зуба следует рекомендовать прием п/о 20 мг гидрокортизона за 1 ч перед вмешательством, и увеличить в 2 раза текущую дозу, принимаемую в этот же день.

Гормональная профилактика гидрокортизоном у больных с гипокортицизмом, которым проводится колоноскопия: необходимо госпитализировать пациента в стационар; вечером ввести 50 мг гидрокортизона в/в либо в/м, а также инфузионные растворы в/в, с целью восполнения водного баланса; перед началом исследования повторно ввести в/в либо в/м 50–100 мг гидрокортизона.

ПРОГНОЗ

У пациентов, получающих адекватную заместительную терапию, болезнь Аддисона не имеет влияния на продолжительность жизни, однако развитие адреналового криза повышает летальность среди пациентов с гипокортицизмом; нелеченная болезнь Аддисона неизбежно ведет к смерти. В случаях туберкулезной этиологии прогноз зависит от распространения заражения, в то время как в случае двусторонних опухолевых метастазов в надпочечники или в случае лимфомы — прогноз неблагоприятный. наверх

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.