Синдром Кушинга (СК) — это комплекс клинических симптомов, возникающих вследствие избытка ГКС. Субклиническая гиперкортизолемия, которую чаще всего диагностируют при исследованиях по поводу инциденталомы надпочечника — это состояние незначительного избытка ГКС, вызванное чрезмерной секрецией кортизола опухолью надпочечника, приводящее к торможению синтеза ГКС противоположным надпочечником, без характерных симптомов, но чаще всего возможны сахарный диабет, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые события и остеопороз.
Классификация СК в зависимости от этиологии:
1. Эндогенный СК: вследствие чрезмерного синтеза ГКС надпочечниками:
а) автономные опухоли надпочечников — обычно одиночные, реже множественные аденомы; рак надпочечника →разд. 11.6. Опухоли, происходящие из пучковой зоны, секретируют в избытке исключительно кортизол, остальные типы опухолей (из сетчатой зоны или смешанные) — также и андрогены. Избыток кортизола ингибирует секрецию КРГ и АКТГ → происходит атрофия ткани коры пораженного надпочечника (расположенной за пределами капсулы опухоли), а также ткани коры второго надпочечника; нередко возникают множественные узлы коры надпочечника (описываемые как нодулярная гиперплазия), являющиеся поликлональными образованиями, в отличие от аденом, развивающихся из моноклонального источника.
б) макронодулярная гиперплазия надпочечников — причиной являются эктопические рецепторы в коре надпочечников, реагирующие на нетипичные стимулирующие раздражители, чаще всего на желудочный ингибиторный пептид (GIP), в настоящее время называемый глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом, секретируется после еды в пищеварительном тракте; другие стимулирующие факторы — это катехоламины, вазопрессин, ТТГ, ЛГ, хорионический гонадотропин (ХГЧ), ФСГ, эстрогены в высокой концентрации, пролактин и интерлейкин 1;
в) микронодулярная гиперплазия надпочечников (первичная пигментированная микронодулярная гиперплазия [дисплазия] коры надпочечников) — генетически детерминированная семейная форма (синдром Карнея, с наличием других нарушений: миксом кожи, сердца и молочных желез, светло-коричневых пятен на коже, опухолей яичек, иногда других эндокринологических нарушений, напр. акромегалии) и спорадическая форма, при которой могут играть роль иммуноглобулины, провоцирующие гиперплазию коры надпочечников. Подобно другим АКТГ-независимым формам, ткань надпочечника между узелками может иметь атрофический характер.
2) АКТГ-зависимый СК (вторичный гиперкортицизм) — гипофизарная форма (избыточный синтез АКТГ гипофизом, иначе говоря, болезнь Иценко-Кушинга →разд. 8.4.3; самая частая причина СК), синдром эктопической секреции АКТГ опухолью, локализированной вне гипофиза (значительно реже) или синдром эктопической секреции КРГ (реже всего).
2. Экзогенный СК: вызванный приёмом глюкокортикостероидных препаратов, в дозах, превышающих необходимые для заместительной терапии (наиболее частая причина СК), независимо от формы ЛС (таблетки, ингаляционные препараты, мази, растворы для инъекций, в т. ч. для внутрисуставных). наверх
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверхнаверх
1. Субъективные симптомы:
изменение черт лица или фигуры тела, мышечная слабость и плохая переносимость физической нагрузки, склонность кожи к травматизации — тяжело заживающие язвы, склонность к возникновению гематом; полидипсия и полиурия (→ необходимо проконтролировать гликемию; в тяжёлых случаях может развиться гиперосмолярный гипергликемический синдром); повышенный аппетит; головная боль и головокружения (→ следует проконтролировать артериальное давление); эмоциональная лабильность, склонность к депрессии, ухудшение памяти, редко психотические состояния; боли в костях (в случае остеопороза → следует искать патологические переломы тел позвонков, ребер, лобковых и седалищных костей); склонность к инфекциям, особенно оппортунистическим (напр. грибковым), часто с тяжёлым течением, а также к туберкулезу; симптомы ишемической болезни сердца (→ выполнить контроль липидограммы), сердечной недостаточности или венозных тромбозов и тромбоэмболий (протромботическое действие ГКС), симптомы язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (особенно у пациентов, принимающих НПВП); симптомы мочекаменной болезни (из-за гиперкальциурии и гиперфосфатурии); снижение потенции у мужчин, скудные менструации или вторичная аменорея у женщин.наверх2. Объективные симптомы: ожирение центрального типа, с отложением жира на туловище и шее («бычья шея»), с наличием жировых подушек в надключичных ямках и с тонкими конечностями; лицо округлое («лунообразное лицо»), часто покрасневшее (вследствие гиперемии и истончения кожи), с расширенными сосудами; короткая толстая шея; атрофия мышц конечностей и туловища; широкие, красные или красно-синие растяжки на коже живота, бёдер, молочных желез, а у молодых лиц — также вокруг подмышечных, локтевых и подколенных ямок (→ следует дифференцировать с узкими, розовыми, множественными растяжками кожи, которые возникают у молодых лиц в период быстрого увеличения массы тела и со временем бледнеют); истончение кожи, легко возникающие кровоизлияния в кожу, иногда спонтанные петехии; симптомы гиперандрогенизации разной степени тяжести — угревые высыпания и гирсутизм (→ следует выполнить дифференциальную диагностику с синдромом поликистозных яичников); артериальная гипертензия (у большинства больных, в основном лёгкая или умеренная), гиперпигментация кожи (у пациентов с длительно существующей высокой концентрацией АКТГ); отеки на нижних конечностях.
3. Естественное течение: при субклиническом СК, даже длительном, развитие характерного комплекса симптомов может не произойти; риск прогрессирования в выраженную форму СК невысокий, поэтому субклинический СК не следует изначально рассматривать как раннюю фазу СК. Развернутый СК диагностируется только на поздней стадии длительно протекающей болезни. Значительно чаще присутствуют только некоторые симптомы, напр. нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия и быстрое увеличение массы тела (ожирение), составляющие картину метаболического синдрома; также повышается риск остеопороза.
ДИАГНОСТИКАнаверх
СК следует подозревать и диагностировать в следующих ситуациях:
1) у пациентов с множественными и прогрессирующими симптомами гиперкортизолемии, в особенности с наиболее характерными (типичные растяжки, атрофия проксимальных групп мышц нижних конечностей и плечевых областей, гиперемия лица, легкое возникновение кровоподтёков);
2) у пациентов с атипичным течением артериальной гипертензии, сахарного диабета или остеопороза, что вызывает подозрение о их вторичном происхождении (особенно при резистентности к лечению или возникновение у лиц молодого возраста);
3) при случайном выявлении опухоли надпочечника (инциденталома).
При существенном клиническом подозрении на наличие СК единичного нормального результата любого скринингового анализа недостаточно для исключения заболевания. Всегда следует исключать предварительный приём ГКС пациентом (экзогенный СК).
Дополнительные методы исследования 1. Основные биохимические исследования:
2. Общий анализ крови:
3.
1) подтверждение гиперкортизолемии
а) отсутствие суточного ритма секреции кортизола — повышенная поздневечерняя (в 23:00–24:00) концентрация кортизола в сыворотке крови >149 нмоль/л (5,4 мкг/дл) или в слюне (>4,0 нмоль/л [145 нг/дл]); утренняя концентрация кортизола часто находится в пределах референтных значений;
б) повышенная экскреция свободного кортизола с мочой (с целью исключения необходимы 3 суточные порции мочи) — в 3–4 раза, превышающий верхнюю границу нормы результат (330 нмоль/24 ч [120 мкг/24 ч]);
в) недостаточное снижение концентрации кортизола в сыворотке крови при исполнении супрессивного теста с 1 мг дексаметазона (ночной супрессивный тест с дексаметазоном, короткий супрессивный тест с дексаметазоном): следует назначить пациенту приём 1 мг дексаметазона п/о перед сном (в 22:00–23:00) и определить концентрацию кортизола в сыворотке крови на следующий день утром между 8:00 и 9:00 натощак; или при 2-дневном супрессивном тесте с 2 мг дексаметазона следует назначить пациенту приём 0,5 мг дексаметазона п/о каждые 6 ч на протяжении 2-х суток и определить кортизолемию через 48 ч после приема первой дозы — концентрация <50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) с высокой вероятностью исключает СК. Необходимо помнить, что отдельно взятое отклонение от нормы по результатам теста с использованием дексаметазона не может быть основанием для принятия решения об оперативном лечении.
Рисунок 11.2-1. Алгоритм диагностики в случае подозрения синдрома Иценко-Кушинга
2) поиск причины гиперкортизолемии — исследования, подтверждающие диагноз СК и определяющие его этиологию →рис. 11.2-2:
а) уровень АКТГ в сыворотке крови — зависит от этиологии СК: уровень АКТГ <2 пмоль/л (10 нг/л) у пациента с гиперкортизолемией свидетельствует о АКТГ-независимом СК, а >4 пмоль/л (20 нг/л) — о АКТГ-зависимом СК (болезни Иценко-Кушинга — БИК); при значении 2–4 пмоль/л (10–20 нг/л) следует провести тест стимуляции с КРГ;
б) тест стимуляции с КРГ (тест стимуляции синтеза АКТГ и посредственно кортизола с помощью КРГ): при болезни Иценко-Кушинга характерным является многократное повышение концентрации АКТГ после стимуляции КРГ, но в случае значительно повышенных исходных значений существенным принято считать повышение уровня АКТГ на ≥35–50 % и кортизола на ≥14–20 %. При АКТГ-независимом СК ответ на КРГ обычно отсутствует либо незначителен.
в) тест ингибирования 8 мг дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 суток; в настоящее время выполняется реже) — результаты зависят от этиологии СК; его роль состоит в дифференциации между болезнью Иценко-Кушинга и автономными формами гиперкортицизма с избытком кортизола (гормонально активная опухоль надпочечника, синдром эктопического АКТГ и нодулярная гиперплазия надпочечников). При болезни Иценко-Кушинга выделение кортизола и его метаболитов обычно снижается на ≥50 %, при этом в случае автономной секреции кортизола ингибирование отсутствует. Результат теста является недостоверным, напр., в случае наличия рецепторов к глюкокортикоидам в опухоли, эктопически секретирующей АКТГ.
г) реактивность надпочечников на нетипичные стимулы — следует проверить в случае подозрения на макронодулярную гиперплазию надпочечников; необходимо определить уровень кортизола в сыворотке изначально и на 30, 60, 90 и 120 мин после завтрака или после пероральной нагрузки 75 г глюкозы; после принятия вертикального положения; после п/о приёма 10 мг метоклопрамида, после в/в введения 100 мкг ГнРГ или 200 мкг ТРГ; в пользу диагноза свидетельствует повышение уровня кортизола.
Рисунок 11.2-2. Алгоритм диагностики для определения этиологии синдрома Иценко-Кушинга
4. Визуализирующие исследования: МРТ гипофиза →разд. 8.4.3. КТ или, МРТ надпочечников — изменения, зависящие от причины СК →рис. 11.2-1:
2) макронодулярная гиперплазия надпочечников — при КТ надпочечники симметричные, обычно увеличенные, часто с полициклическими контурами, а их плотность соответствует аденомам. МРТ обнаруживает в надпочечниках значительное содержание липидов.
3) микронодулярная гиперплазия надпочечников — при КТ и МРТ надпочечники симметричные, небольших или нормальных размеров; диагноз выставляется интраоперационно (характерная желто-черная окраска, вызванная присутствием липофусцина в узлах). РГ костей — признаки остеопороза, патологические переломы; в детском и юношеском возрасте часто отставание костного возраста. Денситометрия — признаки остеопении или остеопороза, особенно в поясничном отделе позвоночника и проксимальной части бедренной кости. Рецепторная сцинтиграфия с использованием аналогов соматостатина, с целью обнаружения нейроэндокринных опухолей, эктопически секретирующих АКТГ, или сцинтиграфия с йодхолестерином с целью выявления эктопически размещённой опухоли или идентификации автономно-секретирующей опухоли у пациентов с опухолями в обоих надпочечниках.
Диагностические критерии
Диагностический алгоритм
1. Клинически выраженный СК: субъективные и объективные симптомы СК, гиперкортизолемия со сниженным уровнем АКТГ (надпочечниковая форма — АКТГ-независимый СК) или с повышенным уровнем АКТГ (аденома гипофиза или эктопическая секреция АКТГ или КРГ — АКТГ-зависимый СК); ответ в тесте с КРГ зависит от причин гиперкортизолемии; отсутствие ингибирования секреции кортизола (при опухоли надпочечника) или ингибирование только с помощью большой дозы [8 мг] дексаметазона (при аденоме гипофиза); иногда повышенный уровень андрогенов. Опухоль или опухоли надпочечников, обнаруженные при КТ/МРТ, или опухоль гипофиза при МРТ, либо, значительно реже, эктопический источник АКТГ или КРГ, обнаруженный методом рецепторной сцинтиграфии.
2. Субклиническая гиперкортизолемия, вызванная автономной опухолью или опухолями коры надпочечников (ранее — субклинический синдром Кушинга) вызывает много противоречий, поскольку критерии диагностики ещё не установлены. Необходимо оценить клиническую картину (обращая внимание на остеопению/остеопороз, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет) и следующие результаты дополнительных исследований (для постановки диагноза рекомендуется наличие 2-х или 3-х, и даже 4-х критериев):
1) тест с 1 мг дексаметазона — концентрация кортизола в сыворотке крови ≥94 нмоль/л (3,4 мкг/дл);
2) утренняя концентрация АКТГ в сыворотке <1–2 пмоль/л (5–10 пг/мл);
3) суточная экскреция свободного кортизола с мочой > верхней границы нормы;
4) концентрация кортизола в сыворотке крови в 23:00–24:00 ≥149 нмоль/л (5,4 мкг/дл).
Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика АКТГ зависимого и АКТГ независимого СК →рис. 11.2-2
Другие состояния с избытком ГКС:
2) функциональные синдромы (т. н. псевдо-СК), при которых обнаруженная гиперкортизолемия не является результатом органических изменений в пределах гипофизарно-надпочечниковой системы, но возникает вследствие других нарушений (гиперкортизолемия не требует лечения):
а) депрессия — гиперкортизолемия и нарушение ингибирования дексаметазоном, но сохранён суточный ритм секреции кортизола и нормальный уровень АКТГ;
б) беременность — в крови повышается уровень транскортина и, следовательно, кортизола. Синтез КРГ в плаценте возрастает в III триместре, увеличивается экскреция свободного кортизола с мочой; сохранён суточный ритм секреции кортизола.
в) алкоголизм — в немногих случаях наблюдаются соматические признаки СК (изменение метаболизма кортизола в печени и влияние алкоголя на ЦНС); абстиненция вызывает исчезновение симптомов;
г) психическая анорексия — повышенный уровень кортизола, в основном в результате снижения почечного клиренса, но возможен также повышенный синтез АКТГ. Нарушение ингибирования дексаметазоном является признаком приобретённой резистентности ГКС рецептора, что также объясняет отсутствие каких-либо признаков гиперфункции коры надпочечников.
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическое лечение наверх Лечение осложнений СК:
Лечение гиперкортизолемии
1. Аденома гипофиза →разд. 8.4.3.
2. Автономная опухоль/опухоли коры надпочечников:
При субклиническом СК после удаления опухоли надпочечника развивается вторичная недостаточность коры оставшегося надпочечника, являющаяся причиной необходимости заместительной терапии гидрокортизоном, с постепенным снижением дозы (начальная доза гидрокортизона обычно составляет 20 мг/сут).
3. Макронодулярная и микронодулярная гиперплазия надпочечников: методом выбора считается билатеральная адреналэктомия; прикрытие гидрокортизоном — как при аденомэктомии.
1. Удаление аденомы/аденом коры надпочечников приводит к полному исчезновению симптомов СК. Рецидив опухоли происходит из-за повторного роста образования из фрагментов коры надпочечника, оставшихся в жировой ткани, в то же время рецидив радикально удаленной аденомы не возможен. Может быть необходимым периодическое заместительное лечение.
2. Билатеральная адреналэктомия при макронодулярной и микронодулярной гиперплазии надпочечников
3. При раке коры надпочечников