Синдром Кушинга

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверхнаверх

1. Субъективные симптомы: изменение черт лица или фигуры тела, мышечная слабость и плохая переносимость физической нагрузки, склонность кожи к травматизации — тяжело заживающие язвы, склонность к возникновению гематом; полидипсия и полиурия (→ необходимо проконтролировать гликемию; в тяжёлых случаях может развиться гиперосмолярный гипергликемический синдром); повышенный аппетит; головная боль и головокружения (→ следует проконтролировать артериальное давление); эмоциональная лабильность, склонность к депрессии, ухудшение памяти, редко психотические состояния; боли в костях (в случае остеопороза → следует искать патологические переломы тел позвонков, ребер, лобковых и седалищных костей); склонность к инфекциям, особенно оппортунистическим (напр. грибковым), часто с тяжёлым течением, а также к туберкулезу; симптомы ишемической болезни сердца (→ выполнить контроль липидограммы), сердечной недостаточности или венозных тромбозов и тромбоэмболий (протромботическое действие ГКС), симптомы язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (особенно у пациентов, принимающих НПВП); симптомы мочекаменной болезни (из-за гиперкальциурии и гиперфосфатурии); снижение потенции у мужчин, скудные менструации или вторичная аменорея у женщин.наверх

2. Объективные симптомы: ожирение центрального типа, с отложением жира на туловище и шее («бычья шея»), с наличием жировых подушек в надключичных ямках и с тонкими конечностями; лицо округлое («лунообразное лицо»), часто покрасневшее (вследствие гиперемии и истончения кожи), с расширенными сосудами; короткая толстая шея; атрофия мышц конечностей и туловища; широкие, красные или красно-синие растяжки на коже живота, бёдер, молочных желез, а у молодых лиц — также вокруг подмышечных, локтевых и подколенных ямок (→ следует дифференцировать с узкими, розовыми, множественными растяжками кожи, которые возникают у молодых лиц в период быстрого увеличения массы тела и со временем бледнеют); истончение кожи, легко возникающие кровоизлияния в кожу, иногда спонтанные петехии; симптомы гиперандрогенизации разной степени тяжести — угревые высыпания и гирсутизм (→ следует выполнить дифференциальную диагностику с синдромом поликистозных яичников); артериальная гипертензия (у большинства больных, в основном лёгкая или умеренная), гиперпигментация кожи (у пациентов с длительно существующей высокой концентрацией АКТГ); отеки на нижних конечностях.

3. Естественное течение: при субклиническом СК, даже длительном, развитие характерного комплекса симптомов может не произойти; риск прогрессирования в выраженную форму СК невысокий, поэтому субклинический СК не следует изначально рассматривать как раннюю фазу СК. Развернутый СК диагностируется только на поздней стадии длительно протекающей болезни. Значительно чаще присутствуют только некоторые симптомы, напр. нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия и быстрое увеличение массы тела (ожирение), составляющие картину метаболического синдрома; также повышается риск остеопороза.

ДИАГНОСТИКАнаверх

СК следует подозревать и диагностировать в следующих ситуациях:

1) у пациентов с множественными и прогрессирующими симптомами гиперкортизолемии, в особенности с наиболее характерными (типичные растяжки, атрофия проксимальных групп мышц нижних конечностей и плечевых областей, гиперемия лица, легкое возникновение кровоподтёков);

2) у пациентов с атипичным течением артериальной гипертензии, сахарного диабета или остеопороза, что вызывает подозрение о их вторичном происхождении (особенно при резистентности к лечению или возникновение у лиц молодого возраста);

3) при случайном выявлении опухоли надпочечника (инциденталома).

При существенном клиническом подозрении на наличие СК единичного нормального результата любого скринингового анализа недостаточно для исключения заболевания. Всегда следует исключать предварительный приём ГКС пациентом (экзогенный СК).

Дополнительные методы исследования

1. Основные биохимические исследования: гипокалиемия и гиперкалиурия, гипергликемия (нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет), повышенное содержание общего холестерина, ХС-ЛПНП и триглицеридов, снижение концентрации ХС-ЛПВП.

2. Общий анализ крови: эритроцитоз, лейкоцитоз и тромбоцитоз, повышенная концентрация гемоглобина, лимфоцитопения, эозинопения, моноцитопения.

3. Гормональные исследования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (границы норм могут отличаться — необходимо удостовериться, какие нормы приняты в лаборатории, проводящей анализ):

1) подтверждение гиперкортизолемии — исследования в случае подозрения на наличие СК →рис. 11.2-1:

а) отсутствие суточного ритма секреции кортизола — повышенная поздневечерняя (в 23:00–24:00) концентрация кортизола в сыворотке крови >149 нмоль/л (5,4 мкг/дл) или в слюне (>4,0 нмоль/л [145 нг/дл]); утренняя концентрация кортизола часто находится в пределах референтных значений;

б) повышенная экскреция свободного кортизола с мочой (с целью исключения необходимы 3 суточные порции мочи) — в 3–4 раза, превышающий верхнюю границу нормы результат (330 нмоль/24 ч [120 мкг/24 ч]);

в) недостаточное снижение концентрации кортизола в сыворотке крови при исполнении супрессивного теста с 1 мг дексаметазона (ночной супрессивный тест с дексаметазоном, короткий супрессивный тест с дексаметазоном): следует назначить пациенту приём 1 мг дексаметазона п/о перед сном (в 22:00–23:00) и определить концентрацию кортизола в сыворотке крови на следующий день утром между 8:00 и 9:00 натощак; или при 2-дневном супрессивном тесте с 2 мг дексаметазона следует назначить пациенту приём 0,5 мг дексаметазона п/о каждые 6 ч на протяжении 2-х суток и определить кортизолемию через 48 ч после приема первой дозы — концентрация <50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) с высокой вероятностью исключает СК. Необходимо помнить, что отдельно взятое отклонение от нормы по результатам теста с использованием дексаметазона не может быть основанием для принятия решения об оперативном лечении.

Рисунок 11.2-1. Алгоритм диагностики в случае подозрения синдрома Иценко-Кушинга

2) поиск причины гиперкортизолемии — исследования, подтверждающие диагноз СК и определяющие его этиологию →рис. 11.2-2:

а) уровень АКТГ в сыворотке крови — зависит от этиологии СК: уровень АКТГ <2 пмоль/л (10 нг/л) у пациента с гиперкортизолемией свидетельствует о АКТГ-независимом СК, а >4 пмоль/л (20 нг/л) — о АКТГ-зависимом СК (болезни Иценко-Кушинга — БИК); при значении 2–4 пмоль/л (10–20 нг/л) следует провести тест стимуляции с КРГ;

б) тест стимуляции с КРГ (тест стимуляции синтеза АКТГ и посредственно кортизола с помощью КРГ): при болезни Иценко-Кушинга характерным является многократное повышение концентрации АКТГ после стимуляции КРГ, но в случае значительно повышенных исходных значений существенным принято считать повышение уровня АКТГ на ≥35–50 % и кортизола на ≥14–20 %. При АКТГ-независимом СК ответ на КРГ обычно отсутствует либо незначителен.

в) тест ингибирования 8 мг дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 суток; в настоящее время выполняется реже) — результаты зависят от этиологии СК; его роль состоит в дифференциации между болезнью Иценко-Кушинга и автономными формами гиперкортицизма с избытком кортизола (гормонально активная опухоль надпочечника, синдром эктопического АКТГ и нодулярная гиперплазия надпочечников). При болезни Иценко-Кушинга выделение кортизола и его метаболитов обычно снижается на ≥50 %, при этом в случае автономной секреции кортизола ингибирование отсутствует. Результат теста является недостоверным, напр., в случае наличия рецепторов к глюкокортикоидам в опухоли, эктопически секретирующей АКТГ.

г) реактивность надпочечников на нетипичные стимулы — следует проверить в случае подозрения на макронодулярную гиперплазию надпочечников; необходимо определить уровень кортизола в сыворотке изначально и на 30, 60, 90 и 120 мин после завтрака или после пероральной нагрузки 75 г глюкозы; после принятия вертикального положения; после п/о приёма 10 мг метоклопрамида, после в/в введения 100 мкг ГнРГ или 200 мкг ТРГ; в пользу диагноза свидетельствует повышение уровня кортизола.

Рисунок 11.2-2. Алгоритм диагностики для определения этиологии синдрома Иценко-Кушинга

4. Визуализирующие исследования: МРТ гипофиза →разд. 8.4.3. КТ или, МРТ надпочечников — изменения, зависящие от причины СК →рис. 11.2-1:

1) автономная опухоль/опухоли коры надпочечников — при КТ односторонняя опухоль надпочечника, со свойствами аденомы →разд. 11.5; признаки атрофии другого надпочечника; реже множественные билатеральные аденомы коры надпочечников. При МРТ значительное содержание липидов, быстрое вымывание контрастного вещества. Гормонально активный рак надпочечника →разд. 11.6.

2) макронодулярная гиперплазия надпочечников — при КТ надпочечники симметричные, обычно увеличенные, часто с полициклическими контурами, а их плотность соответствует аденомам. МРТ обнаруживает в надпочечниках значительное содержание липидов.

3) микронодулярная гиперплазия надпочечников — при КТ и МРТ надпочечники симметричные, небольших или нормальных размеров; диагноз выставляется интраоперационно (характерная желто-черная окраска, вызванная присутствием липофусцина в узлах). РГ костей — признаки остеопороза, патологические переломы; в детском и юношеском возрасте часто отставание костного возраста. Денситометрия — признаки остеопении или остеопороза, особенно в поясничном отделе позвоночника и проксимальной части бедренной кости. Рецепторная сцинтиграфия с использованием аналогов соматостатина, с целью обнаружения нейроэндокринных опухолей, эктопически секретирующих АКТГ, или сцинтиграфия с йодхолестерином с целью выявления эктопически размещённой опухоли или идентификации автономно-секретирующей опухоли у пациентов с опухолями в обоих надпочечниках.

Диагностические критерии

Диагностический алгоритм →рис. 11.2-1 и рис. 11.2-2. Как подтверждение, так и исключение гиперкортизолемии требует проведения ≥2 разных исследований.

1. Клинически выраженный СК: субъективные и объективные симптомы СК, гиперкортизолемия со сниженным уровнем АКТГ (надпочечниковая форма — АКТГ-независимый СК) или с повышенным уровнем АКТГ (аденома гипофиза или эктопическая секреция АКТГ или КРГ — АКТГ-зависимый СК); ответ в тесте с КРГ зависит от причин гиперкортизолемии; отсутствие ингибирования секреции кортизола (при опухоли надпочечника) или ингибирование только с помощью большой дозы [8 мг] дексаметазона (при аденоме гипофиза); иногда повышенный уровень андрогенов. Опухоль или опухоли надпочечников, обнаруженные при КТ/МРТ, или опухоль гипофиза при МРТ, либо, значительно реже, эктопический источник АКТГ или КРГ, обнаруженный методом рецепторной сцинтиграфии.

2. Субклиническая гиперкортизолемия, вызванная автономной опухолью или опухолями коры надпочечников (ранее — субклинический синдром Кушинга) вызывает много противоречий, поскольку критерии диагностики ещё не установлены. Необходимо оценить клиническую картину (обращая внимание на остеопению/остеопороз, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет) и следующие результаты дополнительных исследований (для постановки диагноза рекомендуется наличие 2-х или 3-х, и даже 4-х критериев):

1) тест с 1 мг дексаметазона — концентрация кортизола в сыворотке крови ≥94 нмоль/л (3,4 мкг/дл);

2) утренняя концентрация АКТГ в сыворотке <1–2 пмоль/л (5–10 пг/мл);

3) суточная экскреция свободного кортизола с мочой > верхней границы нормы;

4) концентрация кортизола в сыворотке крови в 23:00–24:00 ≥149 нмоль/л (5,4 мкг/дл).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика АКТГ зависимого и АКТГ независимого СК →рис. 11.2-2.

Другие состояния с избытком ГКС:

1) синдром резистентности к ГКС — синдром частично нарушенной чувствительности ГКС рецептора (генетически обусловленный, редкий); повышенные концентрации АКТГ, кортизола, андрогенов и альдостерона в сыворотке крови, без симптомов избытка кортизола, с признаками андрогенизации у женщин и гиперальдостеронизма; сохранён суточный ритм секреции кортизола, а также ответ гипофиза и надпочечников на КРГ. Лечение: дексаметазон 1,0–1,5 мг/сут. с целью ингибирования секреции АКТГ.

2) функциональные синдромы (т. н. псевдо-СК), при которых обнаруженная гиперкортизолемия не является результатом органических изменений в пределах гипофизарно-надпочечниковой системы, но возникает вследствие других нарушений (гиперкортизолемия не требует лечения):

а) депрессия — гиперкортизолемия и нарушение ингибирования дексаметазоном, но сохранён суточный ритм секреции кортизола и нормальный уровень АКТГ;

б) беременность — в крови повышается уровень транскортина и, следовательно, кортизола. Синтез КРГ в плаценте возрастает в III триместре, увеличивается экскреция свободного кортизола с мочой; сохранён суточный ритм секреции кортизола.

в) алкоголизм — в немногих случаях наблюдаются соматические признаки СК (изменение метаболизма кортизола в печени и влияние алкоголя на ЦНС); абстиненция вызывает исчезновение симптомов;

г) психическая анорексия — повышенный уровень кортизола, в основном в результате снижения почечного клиренса, но возможен также повышенный синтез АКТГ. Нарушение ингибирования дексаметазоном является признаком приобретённой резистентности ГКС рецептора, что также объясняет отсутствие каких-либо признаков гиперфункции коры надпочечников.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение наверх

Лечение осложнений СК: артериальной гипертензии, нарушений углеводного и липидного обмена, остеопороза, психических нарушений. Некоторые осложнения исчезают после успешного этиологического лечения СК. наверх

Лечение гиперкортизолемии

Зависит от этиологии СК; является крайне необходимым при манифестирующем СК и при наличии осложнений гиперкортизолемии. Вариантом выбора является оперативное лечение, вид которого зависит от причины СК (удаление аденомы гипофиза при болезни Иценко-Кушинга, опухоли надпочечника или — значительно реже — опухолевой ткани, эктопически секретирующей АКТГ), в то же время следует удержаться от терапевтических назначений, если диагноз СК сомнителен. Рекомендации The Endocrine Society (2015) советуют не начинать лечения в случае получения пограничных результатов гормональных исследований, если типичные клинические проявления СК отсутствуют.

1. Аденома гипофиза →разд. 8.4.3.

2. Автономная опухоль/опухоли коры надпочечников: методом выбора является хирургическое удаление опухоли надпочечника, после предоперационной подготовки ингибитором стероидогенеза → используется кетоконазол 400–800 мг/сут в 3 приёма (редко до 1200 мг/сут); сначала достигается биохимическая ремиссия, а по истечении ≈3 нед. — клиническое улучшение; следует проявлять осторожность, чтобы не спровоцировать дефицита ГКС и симптомов тяжелого криза острой надпочечниковой недостаточности (некоторые опухоли проявляют крайне высокую чувствительность к ингибиторам синтеза кортизола). Альтернативное лечение: метирапон — дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от выраженности гиперкортизолемии и переносимости препарата, начально 250–750 мг/сут, у пациентов с тяжёлым СК — даже 1500 мг/сут (в специализированных центрах); реже применяют аминоглутетимид 500-750 мг/сут. Митотан (обычно ≈3 г/сут) используется при раке надпочечника, а этомидат — является единственным препаратом для в/в применения. Профилактика кортикостероидами при вмешательствах — как и в случае операции у больных с гипокортицизмом →см. выше. Первым критерием ремиссии первичного гиперкортицизма после оперативного лечения является утренняя концентрация кортизола <138 нмоль/л (5 мкг/дл), или экскреция свободного кортизола с мочой <28–56 нмоль/сут (10–12 мкг/сут) до 7 дней после селективного удаления опухоли надпочечника (в этот период секреция АКТГ снижена из-за существовавшей ранее гиперкортизолемии). В послеоперационном периоде могут возникнуть симптомы гипокортицизма, требующие временной заместительной терапии гидрокортизоном (изначально, как правило, 30 мг/сут), поскольку обычно функция оставшегося надпочечника угнетена; в течение нескольких последующих недель постепенно уменьшайте суточную дозу гидрокортизона, стремясь к отмене препарата. Клиническое улучшение — по истечении ≈3 нед., при условии применения хорошо подобранной дозы. В течение 2 последующих лет может быть необходимо назначение гидрокортизона при тяжёлых стрессовых ситуациях (напр., хирургические вмешательства). В редких случаях не удаётся отменить гидрокортизон.

При субклиническом СК после удаления опухоли надпочечника развивается вторичная недостаточность коры оставшегося надпочечника, являющаяся причиной необходимости заместительной терапии гидрокортизоном, с постепенным снижением дозы (начальная доза гидрокортизона обычно составляет 20 мг/сут).

3. Макронодулярная и микронодулярная гиперплазия надпочечников: методом выбора считается билатеральная адреналэктомия; прикрытие гидрокортизоном — как при аденомэктомии.

ПРОГНОЗ наверхнаверх

В случаях длительного течения СК (независимо от этиологии) могут возникать сосудистые осложнения вследствие артериальной гипертензии. При наличии нелеченого СК даже лёгкой степени тяжести — смертность повышается в 4 раза (преимущественно по причине сердечно-сосудистых заболеваний и инфекций) по сравнению с общей популяцией. После эффективного оперативного лечения многие из проявлений СК, в т. ч. артериальная гипертензия и сахарный диабет, исчезают или ослабевают на протяжении 12 мес. Повышенный риск летального исхода по причине сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется в течение ≈5 лет. наверх

1. Удаление аденомы/аденом коры надпочечников приводит к полному исчезновению симптомов СК. Рецидив опухоли происходит из-за повторного роста образования из фрагментов коры надпочечника, оставшихся в жировой ткани, в то же время рецидив радикально удаленной аденомы не возможен. Может быть необходимым периодическое заместительное лечение.

2. Билатеральная адреналэктомия при макронодулярной и микронодулярной гиперплазии надпочечников вызывает исчезновение симптомов СК, однако необходима постоянная заместительная терапия. При синдроме Карнея прогноз зависит от вида сопутствующих изменений.

3. При раке коры надпочечников (→см. ниже) прогноз зависит от степени распространенности опухоли и объёма хирургического лечения. У пациентов после билатеральной адреналэктомии обязательна постоянная заместительная терапия.