Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна)

Первичный гиперальдостеронизм это заболевание, характеризующееся чрезмерным выделением альдостерона, которое является относительно независимым от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается после натриевой нагрузки. Альдостерон, действуя в дистальных канальцах, увеличивает реабсорбцию Na+ и воды, а также увеличивает экскрецию K+ и H+, и его избыток приводит к развитию артериальной гипертензии.

Причины/формы:

1) самые частые

а) альдостерон-продуцирующие аденомы (30–50 %) — развиваются в результате моноклональной гиперплазии; выделение альдостерона не зависит от ангиотензина II и связано с суточными колебаниями уровня АКТГ в плазме;

б) двусторонний идиопатический гиперальдостеронизм (двусторонняя гиперплазия коры надпочечников);

2) реже

а) односторонняя гиперплазия коры надпочечников (мелко- либо крупноузловая);

б) семейный гиперальдостеронизм: I типа — вызванный мутацией, поражающей ген CYP11β2, кодирующий альдостерон-синтетазу, и CYP11β1, кодирующий 11β-гидроксилазу, в результате которой возникает химерический ген, обуславливающий АКТГ-зависимый синтез альдостерона в пучковой зоне коры надпочечников. Прием дексаметазона (влияющего на уменьшение концентрации АКТГ) подавляет избыточное выделение альдостерона, и поэтому данный тип описывают как т. н. глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм (glucocorticoid remediable aldosteronism — GRA); II типа — возникающая семейно альдостерон-продуцирующая аденома и/либо двусторонняя идиопатическая гиперплазия; гиперальдостеронизм не зависит от АКТГ, генетический дефект не установлен, но вероятно связан с геном CYP11β2; III типа — вызванный герминальной мутацией гена KCNJ5 калиевого канала, протекает со значительной гиперплазией коры надпочечников и выраженными симптомами гиперальдостеронизма.

в) рак коры надпочечников, выделяющий альдостерон;

г) опухоли, эктопически продуцирующие альдостерон (напр., новообразования яичника либо почки).

У ≈50 % пациентов с альдостерон-продуцирующими аденомами коры надпочечников были выявлены соматические мутации гена KCNJ5, в результате которых калиевые каналы становятся менее селективными, увеличивая поступление ионов натрия, а следом и ионов кальция в клетки клубочковой зоны коры надпочечников, что увеличивает синтез альдостерона. У пациентов с аденомами надпочечников, у которых выявлена мутация гена KCNJ5, симптомы гиперальдостеронизма обычно более выражены.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Симптомы: резистентная к лечению артериальная гипертензия, часто с тяжелым течением, которая может сопровождаться другими симптомами: мышечная слабость, полиурия, полидипсия, парестезии и мышечные судороги, тетания (симптомы тяжелого дефицита калия и алкалоза); нормоволемия (в начальной стадии гиперволемия обусловлена задержкой натрия и воды в организме; спонтанный диурез и нормализация объема внеклеточной жидкости — феномен «ускользания» — вероятно связана с увеличенным выделением предсердного натрийуретического пептида [ANP]). Выделяемый в избытке альдостерон, действуя синергически с ангиотензином II, приводит к некрозу, фиброзу и пролиферации миоцитов, гипертрофии сердечной мышцы, перестройке и фиброзу сосудов и нарушает функцию эндотелия сосудов; в почках, особенно при увеличенном потреблении натрия в диете, приводит к повреждению средних и малых артериол и развитию нефропатии.

ДИАГНОСТИКА наверх

Диагностика первичного гиперальдостеронизма проводится у больных с артериальной гипертензией:

1) умеренной (>160–179/100–109 мм рт. ст.) или тяжелой (>180/110 мм рт. ст.);

2) резистентной к терапии (>140/90 мм рт. ст. несмотря на использование 3 антигипертензивных ЛС);

3) со спонтанной или индуцированной диуретиками гипокалиемией;

4) со случайно обнаруженной опухолью надпочечника (инциденталома);

5) если у родственников первой степени родства диагностирован первичный гиперальдостеронизм или отягощенный семейный анамнез в отношении раннего развития артериальной гипертензии или острых цереброваскулярных нарушений в молодом возрасте (<40 лет);

6) с сопутствующим обструктивным апноэ сна.

Дополнительные методы исследования

1. Основные биохимические исследования:

1) гипокалиемия (может отсутствовать при двусторонней гиперплазии надпочечников или — реже — при аденомах); концентрация калия в сыворотке крови определяется после отмены препаратов, влияющих на натриево-калиевый обмен, а также на активность РААС →см. ниже, подтверждается у <30 % пациентов; при правильном употреблении натрия и калия в диете — чем больше употребление натрия, тем большая вероятность возникновения гипокалиемии; у некоторых больных гипокалиемия проявляется во время лечения артериальной гипертензии диуретиками;

2) увеличение экскреции калия с мочой у пациентов с гипокалиемией (>30 ммоль/сут);

3) нормальный уровень натрия в плазме достигающий верхней границы нормы или гипернатриемия;

4) метаболический алкалоз.

2. Гормональные исследования: забор крови для определения активности ренина плазмы (АРП) и концентрации альдостерона осуществляют с утра, оптимально после 2-х часов пребывания пациента в вертикальном положении; у госпитализированных больных забор крови осуществляется 2-кратно: утром в лежачем положении и после 2 часов пребывания в вертикальном положении; перед проведением гормональных исследований РАА-системы необходимо восполнить дефицит калия и отменить ЛС, влияющее на калиево-натриевый обмен и РАА-систему: за 4 нед. до исследования — спиронолактон, эплеренон, амилорид и другие диуретики (ложноотрицательный результат); за 2 нед. до исследования — β-блокаторы, клонидин, метилдопу (ложноположительный результат), а также дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и ингибиторы ренина (ложноотрицательный результат). Единственными ЛС, которые по мнению многих авторов можно использовать во время гормональной диагностики первичного гиперальдостеронизма, являются верапамил (ЛС пролонгированного действия) и α‑блокаторы. Если высокое артериальное давление требует использования других гипотензивных ЛС, это необходимо учесть при интерпретации результатов исследований.

АРП и уровень альдостерона в плазме в динамических условиях:

а) угнетение секреции ренина и альдостерона: отсутствие снижения уровня альдостерона после воздействия факторов, угнетающих активность РАА-системы — 3-дневная богатая натрием диета с увеличением потребления натрия (подтвержденная экскрецией натрия с мочой >200 ммоль/24 ч) — альдостерон в моче >39 нмоль/24 ч (14 мкг/24 ч); тест с каптоприлом (25 мг п/о после пребывания в вертикальном положении ≥1 ч) — отсутствие снижения уровня альдостерона в плазме (>30 %) после 2 ч в положении сидя; супрессивный тест с 0,9 % NaCl — 4-часовая в/в инфузия 0,9 % NaCl 500 мл/ч (мониторинг АД и уровня калия в сыворотке — необходимо помнить что нагрузка большой дозой натрия может быть опасна: у лиц с артериальной гипертензией может развиться гипертонический криз, а при первичном гиперальдостеронизме тяжелая гипокалиемия) — альдостерон в плазме >277 пмоль/л (10 нг/дл): тест с флудрокортизоном (0,1 мг 4 × день п/о на протяжении 4 дней; необходимо обеспечить в диете достаточное поступление натрия и соответствующее восполнение калия во время теста, необходимо поддерживать постоянную концентрацию калия в плазме ≈4 ммоль/л (определение 4 × в день) – концентрация альдостерона в сыворотке крови на 4-й день теста >166 пмоль/л (6 нг/дл) свидетельствует о первичном гиперальдостеронизме, если АРП снижена <0,77 нмоль/л/ч (1 нг/мл/ч), концентрация калия в сыворотке в норме, а концентрация кортизола в 10:00 часов ниже, чем в 7:00 часов. Использование факторов, вызывающих супрессию РААС, требует особой осторожности у лиц с артериальной гипертензией и гипокалиемией.

б) стимуляция секреции ренина и альдостерона: отсутствие роста АРП и концентрации альдостерона после воздействия факторов, стимулирующих активность РАА-системы — 3-дневная бедная натрием диета (до 20–30 ммоль/сут — напр. рисово-фруктовая диета), затем вертикалтная позиция пациента продолжительностью 3–4 часа, или 2-часовая вертикальная позиция с предварительным введением 20-40 мг фуросемида. В норме после пребывания в вертикальном положении АРП и концентрация альдостерона повышаются в 2–3 раза, а при бедной натрием диете или после введения фуросемида — в несколько раз.

3. Визуализирующие методы исследования: КТ — выявление опухоли надпочечника с диаметром >8–10 мм; патологией считается сегментарное утолщение ножки надпочечника >6–7 мм или целой железы >10 мм. Методика оценки скорости выведения введенного внутривенно контраста позволяет дифференцировать аденому (быстрое выведение) с раком, метастазами и феохромоцитомой. МРТ — характеризуется похожей чувствительностью и специфичностью как КТ, позволяет дифференцировать аденомы, выделяющее альдостерон, од гормонально неактивных опухолей. Сцинтиграфия надпочечников с использованием аналога холестерина, меченного 131I позволяет выявлять опухоли, выделяющие альдостерон, с диаметром >1,5 см.

4. Катетеризация надпочечниковых вен с измерением уровня альдостерона: позволяет достоверно дифференцировать гиперплазию надпочечников от аденомы — уровень альдостерона на стороне опухоли в 4–5 раз выше; исследование выполняется только в специализированных центрах.

Диагностические критерии

1. Скрининговые исследования — альдостерон-рениновое соотношение (АРС, ARR), определяемое утром после 2 часов нахождения в вертикальном положении, и после предварительной заместительной терапии калием (для обеспечения его сывороточной концентрации >4 ммоль/л): снижение АРП <0,77 нмоль/л/ч (1 нг/мл/ч), уровень альдостерона >416 пмоль/л (15 нг/дл) и повышение АРС >30 является показанием для проведения функциональных тестов (стимуляция выделения ренина или супрессия выделения альдостерона), за исключением пациентов с гипокалиемией без другой явной причины, неопределяемой концентрацией ренина в плазме и концентрацией альдостерона >20 нг/дл, которым можно выполнить визуализирующие исследования, и в дальнейшем направить их на оперативное лечение — без необходимости проведения подтверждающих диагноз исследований по угнетению секреции альдостерона.

2. Подтверждение первичного гиперальдостеронизма: отсутствие супрессии или недостаточная супрессия выделения альдостерона физиологическими стимулами (диета с повышенным употреблением натрия, инфузия 0,9 % NaCl [тест с нагрузкой физиологическим раствором]) или ЛС (флудрокортизон, каптоприл), а также отсутствие повышения АРП после перехода в вертикальное положение (→см. выше). Внутривенный тест с нагрузкой физиологическим раствором, выполняемый в сидячем положении, может заменить супрессивный тест с флудрокортизоном. Не стоит забывать, что нагрузка большой дозой натрия может оказаться опасной для пациента с тяжёлой артериальной гипертензией (даже может спровоцировать гипертонический криз), а также вызвать тяжёлую гипокалиемию.

3. Определение причины автономной секреции альдостерона после подтверждения диагноза первичного гиперальдостеронизма: необходимо применение визуализирующей диагностики — КТ или МРТ надпочечников, при необходимости решающее значение приобретает катетеризация надпочечниковых вен (золотой стандарт дифференциальной диагностики типа первичного гиперальдостеронизма). У лиц <35 лет с гипокалиемией без другой явной причины, с избыточной секрецией альдостерона и с односторонней аденомой надпочечника, подтверждённой при КТ, отсутствует необходимость в катетеризации надпочечниковых вен перед направлением на оперативное лечение. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, диагноз которых был выставлен в детстве или в очень молодом возрасте, следует выполнить генетические исследования на предмет семейного гиперальдостеронизма (возможны мутации генов CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

1) Аденома коры надпочечников — концентрация альдостерона выше, чем при гиперплазии надпочечников, в тесте с переходом в вертикальное положение уровень альдостерона не увеличивается, а даже может снизиться. 

2) Двусторонняя гиперплазия надпочечников — концентрация альдостерона в состоянии покоя ниже, чем при аденоме, а после перехода в вертикальное положение возрастает на >30 %; повышены также концентрации 18-OH-кортикостерона (непосредственного предшественника альдостерона) и кортизола.

3) Семейный гиперальдостеронизм — первичный семейный гиперальдостеронизм необходимо подозревать у лиц, у которых артериальная гипертензия при гиперальдостеронизме проявилась в раннем детстве или гиперальдостеронизм наблюдается у членов семьи, у которых в молодом возрасте имели место цереброваскулярные инциденты. При I типе прием дексаметазона подавляет выделение альдостерона.

Дифференциальная диагностика

1) другие причины артериальной гипертензии, зависимой от МКС →табл. 11.3-1;

Таблица 11.3-1. Причины артериальной гипертензии, связанной с избытком минералокортикоидов

Причина артериальной гипертензии

Минералокортикоид

Ведущие клинические (кроме артериальной гипертензии) и гормональные симптомы

первичный гиперальдостеронизм

альдостерон

гипокалиемия

↓↓ АРП

↑↑ альдостерон

врожденная гиперплазия надпочечников: дефицит 17α-гидроксилазы

дезоксикортикостерон

гипогонадизм

↓↓ АРП

↓ альдостерон

↓ кортизол

врожденная гиперплазия надпочечников: дефицит 11β-гидроксилазы

дезоксикортикостерон

вирилизация

↓ АРП

↓ альдостерон

опухоли надпочечника, выделяющие дезоксикортикостерон

дезоксикортикостерон

опухоль надпочечника

↓↓ АРП

↓ альдостерон

синдром кажущегося избытка минералокортикоидов дефицит 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа (11β-HSD2)

кортизол

полидипсия

полиурия

↓↓ АРП

↓↓ альдостерон

↑ метаболиты кортизола или кортизона (THF/THE)

↓ снижение, ↑ увеличение, N — в пределах нормы, THF/THE — отношение тетрагидрокортизола к тетрагидрокортизону (метаболитов кортизола и кортизона)

2) другие причины гипокалиемии →разд. 19.1.4.1

3) вторичный гиперальдостеронизм — длительная избыточная стимуляция РААС (повышенная АРП и повышенный уровень ангиотензина II) побуждает клубочковую зону надпочечников к избыточной продукции альдостерона. Наиболее частые причины: потеря натрия, гиповолемия, прием больших доз слабительных или мочегонных препаратов, цирроз печени с асцитом, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нефротический синдром, стеноз почечной артерии, ренин-продуцирующая опухоль, злокачественная артериальная гипертензия (независимо от причины гипертензии), эстрогены (прием при менопаузальной гормональной терапии или оральной контрацепции — увеличивают синтез ангиотензиногена).

4) активирующая мутация минералокортикостероидного рецептора, проявляющаяся у беременных женщин (прогестерон стимулирует этот рецептор).

ЛЕЧЕНИЕ наверх

1. Цели лечения: нормализация артериального давления, уровня калия в сыворотке и выделения альдостерона.

2. Рекомендуется поддержка нормальной массы тела, умеренные физические нагрузки и диета с ограничением потребления соли (<100 ммоль/сут; также перед операцией аденомы).

Оперативное лечение

Односторонняя лапароскопическая адреналэктомия является методом лечения первого выбора в случае альдостерон выделяющей аденомы.

Фармакологическое лечение

1. Блокаторы минералокортикоидных рецепторов: показания — перед оперативным лечением альдостерон-продуцирующей аденомы (по завершении гормональной диагностики); в случае противопоказаний к оперативному лечению; при двусторонней гиперплазии надпочечников (идиопатической или семейной)

1) спиронолактон во время приема пищи, первоначально 12,5–50 мг 2 × в день, в случае необходимости доза увеличивается до 100 мг 2 × в день (используется доза, обеспечивающая нормальный уровень калия без необходимости дополнительного приема препаратов калия; через несколько месяцев возможно снижение дозы, даже до 25 мг 2 × в день); побочные действия — гинекомастия (у 50 % мужчин при дозе >150 мг/сут), импотенция либо нарушение менструального цикла вследствие блокирования действия соответственно андрогенов либо прогестагенов, тошнота, рвота, диарея;

2) эплеренон 25 мг 2 × в день (можно повышать до 100 мг/сутки) — меньше побочных действий, чем у спиронолактона; через несколько месяцев терапии можно выполнить попытку снижения дозы при условии сохранения надежного контроля артериального давления.

2. Другие калийсберегающие диуретики: в случае непереносимости спиронолактона и недоступности эплеренона применяется амилорид 5 мг 2 × в день, макс. 20 мг/сут, обычно в комбинации с гидрохлоротиазидом (комбинированный препарат содержит соответственно 5 мг и 50 мг этих лекарственных средств) 1 таблетка 1–2 × в день.

3. ИАПФ: при двусторонней гиперплазии надпочечников, если блокаторы минералокортикоидного рецептора не приводят к нормализации артериального давления.

4. ГКС при семейном гиперальдостеронизме I типа: чаще всего дексаметазон 0,5–0,75 мг/сут.

ПРОГНОЗ наверх

Оперативное лечение альдостерон выделяющей аденомы приводит к полной ремиссии симптомов в 35–70 % случаев. В случае недиагностированной болезни или несоответствующего лечения, выделяемый в избытке альдостерон, в особенности при одновременном увеличенном потреблении соли, не только приводит к гипокалиемии и артериальной гипертензии, но и непосредственно оказывает отрицательное влияние на сердце и сосуды, а также может приводить к нефропатии.

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.