Катехоламин-продуцирующие опухоли

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ наверх

Для катехоламин-продуцирующих опухолей применяется общий термин: феохромоцитома и параганглиомы (pheochromocytoma и paraganglioma — PPGL). В этом разделе описан алгоритм действий у пациентов с гормонально-активными PPGL.

Феохромоцитома — это опухоль, развивающаяся из хромаффинных клеток, расположенная в надпочечниках, симптомы которой связаны с избыточным синтезом и секрецией катехоламинов. Составляет 80–85 % всех PPGL. Встречается спорадически или семейно (при этом начало заболевания в молодом возрасте, чаще множественные опухоли) — входит в состав связанных с мутациями определенных генов синдромов множественных опухолей эндокринной системы, таких как: синдром множественных эндокринных неоплазий тип 2А и 2В (МЭН2A и МЭН2B — мутация протоонкогена RET), синдром Гиппеля-Линдау (мутация гена VHL), нейрофиброматоз 1 типа (мутация гена NF1), синдром феохромоцитомы/параганглиомы (мутация генов комплекса сукцинат-дегидрогеназы) и т. д. Может иметь злокачественный характер.

Гломусные опухоли, иначе говоря параганглиомы — это опухоли из хромаффинных клеток, расположенные за пределами надпочечников (15–20 % всех PPGL), развивающиеся из параганглиев, размещающихся вдоль парасимпатических нервов головы, шеи и средостения, вдоль парасимпатического ствола анте- и паравертебрально, кроме обычной локализации симпатических и парасимпатических ганглиев также вдоль симпатических нервных волокон, иннервирующих органы малого таза и забрюшинное пространство. Параганглиомы могут выделять катехоламины, могут также быть гормонально нефункционирующими.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Зависит от взаимных пропорций количества выделяемых норадреналина и адреналина; кроме того, на клиническую картину заболевания могут влиять другие пептиды, дополнительно выделяемые опухолью (в частности вазопрессин, соматостатин, КРГ, АКТГ, ВИП, гастрин). Характерным является приступообразное течение, вызванное периодическим высвобождением из PPGL избыточного количества адреналина и норадреналина, а также иногда дофамина. Факторы, провоцирующие симптомы: физическая нагрузка, давление на брюшную полость, обильный прием пищи, некоторые ЛС (эфедрин, фенилэфрин, АКТГ, фенотиазин, амфетамин, метоклопрамид, трициклические антидепрессанты, некоторые ЛС, используемые для анестезии), стрессовые ситуации, алкоголь и даже назначение ГКС. PPGL может протекать с повышенным уровнем глюкозы в сыворотке — необходимо подозревать, если гипергликемия сочетается с ниже перечисленными типичными симптомами, особенно у худого пациента без диагностированного ранее сахарного диабета. Типичные симптомы: пароксизмы артериальной гипертензии (характерны значительные колебания артериального давления), которые могут длиться от нескольких минут до нескольких часов, длительное повышение артериального давления, головная боль, чрезмерная потливость (бледная и влажная кожа), сердцебиение, тремор, чувство тревоги, иногда — симптомы ортостатической гипотензии, чрезмерное расширение зрачков, бледная и влажная кожа. Нетипичные симптомы: боль в грудной клетке, значительное повышение артериального давления во время нагрузочной пробы, острый коронарный синдром, нарушения ритма и проводимости сердца, кардиомиопатия (в т. ч. кардиомиопатия такоцубо или обратная форма такоцубо) с симптомами острой или хронической сердечной недостаточности; тошнота, рвота, боль в животе, запоры, острый мегаколон; в случае расположения в мочевом пузыре — повышение артериального давления во время микции, артериальная гипертензия с сопутствующей эритроцитурией; манифестация PPGL во время беременности — выкидыш, преждевременная отслойка плаценты, внезапное повышение артериального давления во время анестезии для кесарева сечения; симптомы, характерные для синдромов множественных эндокринных неоплазий →разд. 12.2.2.1 и разд. 12.2.2.2. Может иметь бессимптомное течение (с нормальным артериальным давлением).наверх

Состояния, угрожающие жизни:

1) геморрагический некроз опухоли и ее разрыв — боль в животе, тахикардия, тошнота, рвота, артериальная гипертензия, гипотензия, симптомы острого живота и шок;

2) манифестация феохромоцитомы во время общей анестезии или хирургического вмешательства — критическое повышение артериального давления.

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования наверх

1. Лабораторные исследования: наибольшее диагностическое значение имеет определение концентрации свободных метоксикатехоламинов в плазме крови (норметанефрина, метанефрина, метокситирамина), а затем — экскреции фракционированных (определяемых по отдельности) метоксикатехоламинов в суточной моче; доступно также определение общей экскреции метанефрина и норметанефрина в совокупности. Определение экскреции катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) в суточной моче характеризуется более низкой чувствительностью и специфичностью, а наименьшую диагностическую ценность имеет определение экскреции ванилилминдальной кислоты и дофамина с мочой и концентрации катехоламинов в крови. Возможна гипергликемия.наверх

Следует придерживаться правил проведения исследований — могут отличаться, в зависимости от применяемых методик — свяжитесь с местной лабораторией перед проведением исследований; предварительно (обычно за 2 нед.) необходимо отменить следующие ЛС, в частности: парацетамол, метилдопу, леводопу, лабеталол, соталол; седативные препараты, некоторые антидепрессанты и антипсихотические препараты (в частности, ингибиторы МАО, хлорпромазин, имипрамин) и антигистаминные препараты; в течение нескольких дней перед исследованием необходимо избегать приема некоторых антибиотиков (напр. тетрациклина или эритромицина) и выполнения визуализирующих обследований с использованием йодсодержащих контрастных средств. Необходимо проинформировать пациента о технике сбора суточной мочи и об исключении из диеты на этот период орехов, бананов, цитрусовых, сладостей, содержащих ванилин, а также крепкого кофе и чая.

В отдельных случаях следует рассмотреть возможность выполнения функционального исследования: тест торможения секреции катехоламинов клонидином (0,3 мг п/о) — через 3 ч повышенная концентрация катехоламинов в крови вследствие нейрогенного возбуждения снижается на 30–90 %, в то время как при гормонально-активном PPGL — не изменяется. Во время исследования необходим тщательный мониторинг артериального давления.

Интерпретируя результаты гормональных исследований, принимайте во внимание методику определения, условия забора и хранения материала (с целью определения свободных метоксикатехоламинов в плазме, забор крови осуществляют в горизонтальном положении, натощак, после 30 мин отдыха), а также референсные значения, принятые в данной лаборатории.

2. Визуализирующие исследования: УЗИ может облегчить диагностику, но отрицательный результат исследования не исключает феохромоцитомы. КТ — ей отдается предпочтение, как исследованию первого выбора, способному выявить изменения ≥5 мм. МРТ — метод выбора в диагностике опухолей, расположенных в области основания черепа или шеи, у пациентов с противопоказаниями к применению йодсодержащего контраста или ионизирующего излучения. Сцинтиграфия с MIBG, меченым радиоактивным йодом (123I), а иногда — рецепторная сцинтиграфия с использованием меченых аналогов соматостатина (позволяет обнаружить малые опухоли, особенно вненадпочечниковой локализации, проявляющих экспрессию соматостатиновых рецепторов) и ПЭТ-сцинтиграфия с применением 18F-фтордезоксиглюкозы (предлагается вместо сцинтиграфии с 123I-MIBG у пациентов со злокачественными PPGL). 

3. Исследование ДНК: с целью выявления мутаций, предрасполагающих к развитию PPGL, определяемых у ≤40 % пациентов.

4. Гистологическое исследование: позволяет подтвердить диагноз PPGL, но не позволяет дифференцировать между злокачественной и доброкачественной опухолью (на текущий момент, единственным общепринятым критерием злокачественности опухоли является появление метастазов); не следует выполнять биопсию при подозрении на наличие феохромоцитомы.

Диагностические критерии

Базовым критерием клинической диагностики является определение повышенной концентрации метаболитов катехоламинов в плазме крови, или повышенного их выделения с мочой, а также обнаружение опухоли при визуализирующих исследованиях. При невыделяющих катехоламины PPGL, клиническая диагностика производится на основании результатов визуализирующих и функциональных исследований. Окончательный диагноз устанавливают на основании гистологического исследования опухоли.

Дифференциальная диагностика

Первичная артериальная гипертензия с симптомами повышенной активности симпатической нервной системы, приступы беспокойства, псевдофеохромоцитома, гипертиреоз, менопауза, сахарный диабет (эпизоды гипо- или гипергликемии), изменения в ЦНС, прием некоторых ЛС или наркотиков (кокаин) — которым может сопутствовать повышение концентрации катехоламинов и их метаболитов, однако уровни в целом меньше, нежели определяемые при PPGL (ложноположительные результаты чаще связаны с определением концентрации в плазме крови или выделения с мочой норметанефрина, но не метанефрина).

ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение наверх

Является методом выбора при катехоламин-продуцирующих PPGL. Требует соответствующей подготовки пациента →см. ниже.наверх

1. PPGL, расположенные в брюшной полости: обычно выполняют хирургическое удаление опухоли лапароскопическим путем. Противопоказания к этой методике и показания к удалению опухоли классическим методом: повторное хирургическое вмешательство в связи с рецидивом заболевания, подозрение или выявление опухоли с инвазивным ростом; диаметр опухоли >6–8 см; геморрагический диатез, расположение вне брюшной полости; расположение опухоли внутри другого органа или неустановленная локализация.

2. PPGL, расположенные в грудной клетке или в области головы и шеи: выбор метода хирургического лечения зависит от их расположения, возраста пациента и стадии заболевания.

Фармакологическое лечение

1. Пароксизмальное повышение артериального давления: введите фентоламин 2–5 мг в/в, при необходимости, следует повторить введение.

2. Подготовка пациента к операции: назначаются препараты, блокирующие α-адренорецепторы в течение 10–14 дней: чаще всего неселективный α-блокатор — феноксибензамин (сначала п/о 10 мг 2 × в день, постепенно увеличивая до макс. 1 мг/кг/сут. вплоть до достижения АД <140/90 мм рт. ст.), или доксазозин (сначала 2 мг п/о в 1 прием либо разделенных на 2 приема; постепенно повышайте до макс. 32 мг/сут; препараты →табл. 2.20-8). Важной является адекватная гидратация. У пациентов со значительной тахикардией дополнительно назначается кардиоселективный β-блокатор, только после блокирования α-рецепторов. Не применяются β-блокаторы, действующие одновременно на α- и β-адренергические рецепторы (лабеталол и карведилол). Считается, что α-рецепторы заблокированы надлежащим образом, если:

1) в течение 24 ч, предшествующих операции не обнаружено: АД >160/90 мм рт. ст. и эпизодов ортостатической гипотензии <80/45 мм рт. ст.;

2) в течение 7 дней перед операцией на ЭКГ не обнаружено: элевации сегмента ST и инверсии зубца Т, а также экстрасистол (>1 в течение 5 мин).

Согласно The Endocrine Society (2014) в предоперационной подготовке можно также дополнительно использовать блокаторы кальциевых каналов (напр., амлодипин 5–10 мг/сут).

Лечение нерезектабельных злокачественных опухолей

Методом выбора является лечение 131I-MIBG. Наилучше описанной схемой химиотерапии является комбинация циклофосфамида, винкристина и дакарбазина.

МОНИТОРИНГ

Об эффективности фармакологического лечения (в предоперационный период) свидетельствует снижение артериального давления, ЧСС, контроль над внезапным повышением артериального давления и другими симптомами, зависящими от избытка циркулирующих катехоламинов. После оперативного лечения необходимо бессрочное наблюдение пациента, включающее контроль артериального давления и концентраций метоксикатехоламинов в сыворотке. Первое определение после операции, с целью раннего выявления возможного рецидива опухоли или образования гормонально активных метастазов, необходимо провести через 6–12 мес., в зависимости от клинической картины, позже — ежегодно. наверх

ПРОГНОЗ

У большинства пациентов хирургическое лечение приводит к исчезновению симптомов и нормализации артериального давления. Неблагоприятные прогностические факторы, ассоциированные с большим риском развития злокачественной PPGL, это: размер опухоли (>5 см), расположение вне надпочечников, мутация гена SDHB и повышенная концентрация метокситирамина в сыворотке. Анализ ДНК у больных с феохромоцитомой, генетические исследования у членов семьи и скрининговые исследования (гормональные, визуализирующие и функциональные исследования) помогают в раннем обнаружении заболевания и улучшают прогноз. наверх