Гемолитическая анемия

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх

Гемолитическая анемия (ГА) — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся аномальным преждевременным распадом эритроцитов. Гемолиз может происходить внутрисосудисто или внесосудисто — в селезенке или печени.

1. Наследственная ГА — в результате генетического внутриклеточного дефекта:

1) дефекты клеточной мембраны эритроцитов — врожденный сфероцитоз, овалоцитоз (эллиптоцитоз);

2) энзимопатии — недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД [G-6-PD]), дефицит пируваткиназы (ПК);

3) гемоглобинопатии — серповидно-клеточная анемия (патологический Hb — HbS); метгемоглобинемия;

4) талассемии — количественные нарушения синтеза цепей глобина (чаще β).

2. Приобретенные ГА — эритроциты нормальные, причиной распада являются внешние факторы, за исключением пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ):

1) иммунные (присутствующие антиэритроцитарные антитела)

 – аутоиммунная ГА с тепловыми антителами (идиопатическая, в течение других заболеваний [в том числе СКВ, хронического лимфолейкоза, неходжкинской лимфомы, иммунодефицит], лекарственно-индуцированная [метилдопа, цефалоспорины, пуриновые аналоги], после трансплантации органа или алло-ТГСК [при несоответствии групп крови между донором и реципиентом], после переливания эритромассы [во время или вскоре после аллоиммунизации]);

 – аутоиммунная ГА с холодовыми антителами: болезнь холодовых агглютининов (идиопатическая; при инфекции [микоплазмы, вирус Эпштейн-Бара], при лимфомах), а также пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (идиопатическая; при инфекционном или аутоиммунном заболевании, при лимфопролиферативных опухолях), посттрансфузионная гемолитическая реакция; гемолитическая болезнь новорожденных;

2) неиммунные — микроангиопатические ГА, обусловленные эндоваскулярным повреждением эритроцитов нитями фибрина, в т. ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура [ТТП] и гемолитико-уремический синдром [ГУС], причины →разд. 15.19.3), диссеминированное внутрисосудистое свертывание, инфекции (малярия, бабезиоз, токсоплазмоз, лейшманиоз, Clostridium perfringens), химические и физические факторы (метгемоглобинемия, лекарственные препараты [митомицин С, циклоспорин, такролимус, тиклопидин, сульфаниламиды, сульфасалазин, дапсон, производные платины], наркотики [кокаин], металлы [свинец, медь], яды животных [пауки Loxosceles, пчелы, осы, кобры, змеи], тяжелые ожоги), ПНГ, гиперспленизм.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Наследственные формы, как правило, проявляются в более раннем возрасте, аутоиммунные ГА чаще встречаются у людей среднего и старшего возраста. У пациентов с невыраженным гемолизом, особенно при длительном течении, клинические симптомы ГА обычно отсутствуют. Общие симптомы анемии, как правило, появляются лишь при уровне Hb <8 г/дл или при очень быстром развитии анемии. Желтуха появляется в периоды повышенного распада эритроцитов и часто отсутствует у пациентов с хроническим гемолизом. Увеличение селезенки (иногда также печени) встречается обычно при некоторых формах ГА, возникающих при наличии системного заболевания (лимфопролиферативного или аутоиммунного). Клинические особенности некоторых форм ГА →см. ниже.

Осложнения ГА: кризы (гемолитический, апластический [чаще всего вызванный инфицированием парвовирусом B19 при наследственной ГА]), венозные тромбозы с риском эмболий, холелитиаз (вследствие гипербилирубинемии, с образованием билирубиновых конкрементов), дефицит фолиевой кислоты (вследствие увеличенной потребности), изъязвления кожи (в случае тромботических процессов в микроциркуляторном русле), вторичный гемосидероз →разд. 7.9.2.

1. Наследственный микросфероцитоз: наиболее частая форма среди наследственных ГА. Характерны нарушения развития костей (при тяжелой форме), спленомегалия, периодически возникающие гемолитические и апластические кризы, холелитиаз.

2. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД): обычно болеют мужчины. Проявляется острым гемолитическим кризом (внезапная желтуха, потемнение мочи, боли в животе), после приема некоторых лекарственных препаратов (хлорохин, сульфаниламиды, дапсон, нитрофурантоин, большие дозы витамина С, доксорубицин →также: www.g6pd.org и www.g6pddeficiency.org) или употребления пищевых продуктов (семена зернобобовых культур), при инфекциях и стрессе.

3. Дефицит пируваткиназы (ПК): вторая наиболее распространенная наследственная ГА, может проявиться у взрослых, у которых на фоне стабильного клинического й состояния и нормальной картины периферической крови возникают кризы вследствие острой инфекции, стресса или беременности.

4. Метгемоглобинемия: характеризуется наличием в геме трехвалентного железа, которое не присоединяется к кислороду; может быть врожденной (гемоглобин М) или приобретенной (гораздо чаще), вызванной соединениями, которые окисляют железо (нитропруссид натрия, фенацетин, сульфаниламиды, лидокаин, бензокаин, дапсон, расбуриказа, нитраты, нитроглицерин, оксид азота, нитриты, анилин, хлориты); цианоз возникает, при концентрации метгемоглобина (metHb) >1,5 г/дл; у большинства больных с врожденной формой единственным симптомом является цианоз, при приобретенной форме симптомы анемии возникают при уровне metHb >40 % всего Hb. 

5. Талассемия: обычно спленомегалия, тяжелая ГА только в гомозиготной форме, проявляется в возрасте до 1 года.

6. Серповидно-клеточная анемия: желтуха, холелитиаз, задержка роста и развития, кардиомегалия; тромбозы кровеносных сосудов, приводящие к ишемии тканей с развитием рецидивирующих сильных болей в кистях и стопах (наиболее частый и наиболее ранний симптом), эмболицазия внутренних органов, острый грудной синдром, спленомегалия, кожные изъязвления в области лодыжек, приапизм.

7. Аутоиммунная ГА с тепловыми антителами: наиболее частая приобретенная ГА, с наличием дополнительных симптомов основного заболевания (лихорадка, лимфаденопатия, суставной синдром и др.).

8. Болезнь холодовых агглютининов: симптомы фонового заболевания (лимфомы или инфекции), акроцианоз (фиолетовый цвет дистальных частей тела после холодового воздействия), сетчатое ливедо, боль при глотании холодной пищи и напитков. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (симптомы возникают через нескольких минут или часов после холодового воздействия): боль в спине, нижних конечностях, животе, лихорадка с ознобом, красный или красно-коричневый цвет первой порции мочи.

9. ПНГ: пароксизм болезни может быть вызван инфекцией, стрессом, физической нагрузкой; кроме симптомов, связанных с гемолизом (напр., темная моча ночью или утром) тромбозы (у ≈50 % больных, особенно венозный в нетипичных местах) и часто симптомы, вызванные сопутствующей апластической анемией или МДС (кровотечения, инфекции).

ДИАГНОСТИКА наверх

Дополнительные методы исследования

1. Общий анализ периферической крови: нормоцитарная и нормохромная анемия, а в некоторых случаях макроцитоз или микроцитарная гипохромная анемия (при талассемии); ретикулоцитоз, сфероциты в мазке крови и увеличенное МСН и MCHC при сфероцитозе и аутоиммунной ГА, тельца Гейнца при дефиците Г-6-ФД и метгемоглобинемии, серповидные эритроциты и тельца Хауэлла-Жолли в эритроцитах при серповидноклеточной анемии, эхиноциты при дефиците ПK, щитовидные эритроциты при талассемии; фрагменты эритроцитов (шизоциты) при микроангиопатических ГА (гемолитико-уремическом синдроме и тромботической тромбоцитопенической пурпуре); эритробласты при тяжелой анемии

2. Другие анализы крови: повышенная активность ЛДГ, сниженный (или не определяется) уровень гаптоглобина, повышенный уровень несвязанного билирубина (обычно <4 мг/дл), снижение осмотической резистентности эритроцитов (при наследственном микросфероцитозе и других ГА, которые сопровождаются сфероцитозом [приобретенным]).

3. Общий анализ мочи: повышенная экскреция уробилиногена, и темная окраска мочи и положительная бензидиновая проба с мочой при внутрисосудистом гемолизе. 

4. Другие исследования, характерные для отдельных форм ГА:

1) наследственный микросфероцитоз — положительный тест с подкисленным раствором глицерина (AGLT), криогемолиза или на связывание эозин-5 малеимида (EMA);

2) дефицит Г-6-ФД — снижение активности Г-6-ФД эритроцитов (не определять при остром гемолизе); 

3) дефицит ПК — недостаточность ПК эритроцитов, мутации гена ПК;

4) метгемоглобинемия — повышение уровня metHb, темная окраска мочи, повышенная экскреция уробилиногена, гемоглобинурия (положительная бензидиновая проба) при внутрисосудистом гемолизе; 

5) талассемии — при электрофорезе отсутствие HbA и повышенный уровень HbF;

6) серповидноклеточная анемия — при электрофорезе отсутствие HbA и повышение уровня HbS и HbF;

7) аутоиммунная ГА с тепловыми антителами — положительный прямой антиглобулиновый тест (с антителами анти-IgG или анти-C3d, максимальная активность которых проявляется при температуре 37 °C);

8) болезнь холодовых агглютининов — положительный прямой антиглобулиновый тест (с антителами IgM анти-C3d), видимая агглютинация кровяных клеток в мазке, повышение MCV (псевдо макроцитоз, из-за наличия агрегатов эритроцитов), сниженная концентрация компонентов системы комплемента C3 и C4 в плазме исследования на наличие моноклонального протеина; пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: позитивный результат антиглобулинового теста с C3d на эритроцитах, позитивный тест Donath & Landsteiner;

9) ПНГ отсутствие экспрессии белков, связанных с гликозилфосфатидилинозитолом (CD55 и CD59) в гранулоцитах и эритроцитах (по данным проточной цитометрии), что приводит к повышенной чувствительности клеток к действию комплемента.

5. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга: усиление эритропоэза, часто мегалобластический тип кроветворения.

6. Визуализирующие методы исследования: увеличение селезенки, холелитиаз (по данным УЗИ).

Диагностические критерии

Анемия различной степени, как правило, нормоцитарная и нормохромная (исключения →см. выше), с повышенной активностью ЛДГ в сыворотке, сниженным уровнем гаптоглобина в плазме, повышенным уровнем несвязанного билирубина в сыворотке и увеличенным количеством ретикулоцитов.

Дифференциальная диагностика

Анемия при хронических заболеваниях, хронический гепатит, доброкачественная гипербилирубинемия (синдром Жильбера), острые кровопотери (при остром внутрисосудистом гемолизе.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

Указания, общие для ГА

1. Вторичная (симптоматическая) ГА: следует лечить основное заболевание, отменить медикаменты, которые могут вызвать гемолиз.

2. Трансфузии эритроцитов — только при необходимости.

3. Хроническая ГА: следует постоянно применять фолиевую кислоту 1 мг/сут. Препараты железа только после  верификации абсолютного дефицита железа →разд. 15.1.2 (в большинстве случаев противопоказано) либо использование препаратов, элиминирующих избыток  железа →разд. 7.9.2; спленэктомия — при некоторых тяжелых наследственных ГА (микросфероцитоз, дефицит Г-6-ФД, дефицит ПК, талассемия) и резистентной к глюкокортикоидам ГА с тепловыми антителами.

Специфическое лечение отдельных форм ГА

1. Аутоиммунная анемия с тепловыми антителами: применение ГКС (напр. преднизон 1 мг/кг/сут. п/о) в течение нескольких недель, затем дозу постепенно снижают до минимальной, которая обеспечивает ремиссию и отрицательную реакцию Кумбса. Уровень Hb повышается, как правило, после 1–3 нед. лечения. При более тяжелом гемолизе рекомендуется начинать с введения метилпреднизолона в/в в 1-е сутки 1500 мг, на 2-е — 1000 мг, на 3-и — 500 мг, а с 4-ых суток используйте преднизон 1–2 мг/кг/сут. В случае резистентности к ГКС, их непереносимости или необходимости применения ГКС в дозе >15 мг/сут через несколько месяцев начала терапии показана спленэктомия (эффективная у 60–70 %). При противопоказаниях к спленэктомии или отсутствии эффекта от операции → следует применить ритуксимаб 4 дозы по 375 мг/м2 или 100 мг/м2 с недельными интервалами. У пациентов без улучшения при вышеописанном лечении рассмотрите возможность другой иммуносупрессивной терапии (азатиоприн 1–3 мг/кг/сут., циклофосфамид 100 мг/сут. п/o или 500–700 мг/сут. каждые 3–4 нед. в/в, циклоспорин — дозу подбирают в соответствии с концентрацией препарата в сыворотке крови, микофенолата мофетил 0,5–</SPAN>1,0 г/сут. п/о). У пациентов, резистентных к ГКС, особенно при гемолитическом кризе, можно провести плазмаферез или ввести в/в иммуноглобулин (1 г/кг в течение 2 дней или 2 г/кг один день).

2. Болезнь холодовых агглютининов: в большинстве случаев достаточно рекомендаций избегать переохлаждения и носить теплую одежду. Трансфузии эритроцитов и инфузии растворов следует проводить после согревания. Необходимо избегать трансфузии препаратов крови с высоким содержанием компонентов комплемента (СЗП и ТМ). В тяжелых случаях назначают ритуксимаб 375 мг/м2 в/в 1 × в нед. в течение 4 нед. (наиболее эффективен в монотерапии или в сочетании с флударабином). Возможно назначение циклофосфамида 100 мг/сут. п/о или хлорамбуцила. ГКС и спленэктомия, как правило, неэффективны. При необходимости немедленного снижения титра антител следует использовать плазмаферез. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: следует избегать низких температур, проводить трансфузии подогретых эритроцитов; рассмотреть вопрос о гормонотерапии.

3. Метгемоглобинемия: необходимо отменить препараты, вызывающие метгемоглобинемию. В тяжелых случаях (metHb >20%) рекомендуется назначить метиленовый синий 1–2 мг/кг (1 % раствор в 0,9 % NaCl) в/в в течение 5 мин и рассмотреть возможность применения гипербарической оксигенации. При угрожающей для жизни метгемоглобинемии (metHb >50 %) выполните обменное переливание крови. При хронической метгемоглобинемии → аскорбиновая кислота 0,3–1,0 г/сут. п/о в несколько приемов и рибофлавин 20–30 мг/сут. п/о; при обострениях метиленовый синий 100–300 мг/сут. п/о.

4. Талассемия β: кроме вышеуказанных совместных рекомендаций назначьте витамин С и цинк. В тяжелых случаях рассматривается возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

5. Серповидноклеточная анемия: в большинстве случаев симптоматическое лечение (гидратация, анальгетики и антикоагулянты, физиотерапия). Транфузии эритроцитов снижают концентрацию HbS ≤30 % посредством гемодилюции. Следует рассмотреть возможность лечения гидроксикарбамидом 15–20 мг/кг/сут (тормозит полимеризацию HbS и увеличивает синтез HbF). В отдельных случаях рассмотрите необходимость алло-ТГСК.

6. ПНГ: при классической форме (>50 % популяции гранулоцитов без GPI-AP; возникает явный внутрисосудистый гемолиз) лечение требуют пациенты с клинически выраженными симптомами и осложнениями. Препаратом выбора является экулизумаб. Единственным методом, позволяющим на излечение (эрадикация клона PNH) является алло-ТГСК. В случае тромботических осложнений → стандартная терапия, вторичная профилактика антагонистами витамина К, первичная профилактика гепарином. П тяжелом гемолизе рассмотрите назначение преднизона 40–60 мг/сут. п/о. У пациентов с умеренной или тяжелой анемией можно рассмотреть вопрос о применении даназола 200–600 мг/сут. разделенных на 3 приема. При неклассических формах тактика зависит от сопутствующего синдрома костномозговой недостаточности (апластическая анемия →разд. 15.1.7, МДС →разд. 15.4).

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.