Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Опухолевое заболевание морфологически зрелых В-лимфоцитов находящихся в крови, костном мозге, лимфатической ткани и в других органах. Этиология неизвестна. Наиболее распространенная форма лейкоза у взрослых в Европе и Северной Америке. Медиана возраста начала заболевания 68–72 года; встречаются семейные случаи заболевания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

У более половины больных на момент постановки диагноза клинические симптомы не наблюдаются (наблюдается лишь лимфоцитоз в рутинном общем анализе периферической крови). наверх

1. Субъективные симптомы: неспецифические симптомы (общие, к 3 первым принадлежат т. н. В-симптомы: у 5–10 % больных) — потеря массы тела на ≥10 % в течение последних 6 мес., лихорадка (>38 °C) продолжительностью ≥2 недель (без проявления инфекции), усиленная потливость, особенно ночью, без проявления инфекции, сохраняющаяся в течение >2 недель, значительная общая слабость (≥2 согласно шкале оценки функционального статуса), чрезмерная утомляемость, чувство «полноты» в брюшной полости и боли в животе (симптомы связанны с увеличением селезенки).

2. Объективные симптомы: увеличение лимфатических узлов (у 50–90 %), селезенки (у 25–55 %), печени (у 15–25 %), других лимфатических органов (кольца Вальдейера, миндалин); поражение нелимфоидных органов (чаще всего кожи, у <5 %).

3. Осложнения: инфекции и аутоиммунные цитопении, особенно аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунологическая тромбоцитопения. 

4. Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) это редкая, не лейкемическая форма ХЛЛ (идентична морфологически и по иммунофенотипу), характеризующаяся увеличенными лимфатическими узлами и/или селезенкой, с лимфоцитозом периферической крови <5000/мкл, без цитопении, вызванной инфильтрацией костного мозга.

5. Естественное течение: очень разнообразно. В большинстве случаев после окончания фазы доброкачественного течения болезнь заканчивается периодом тяжелых осложнений и смертью (через 5–10 лет). У <30 % больных доброкачественное течение с выживаемостью до 10–20 лет, смерть обычно связана с прогрессией ХЛЛ или инфекцией. Болезнь также может с самого начала иметь агрессивное течение и приводить к смерти уже на протяжении 2–3 лет. В 1–10 % случаев происходит трансформация в более агрессивную лимфому (синдром Рихтера).

ДИАГНОСТИКА наверх

Дополнительные методы исследования

1. Общий анализ периферической крови: лимфоцитоз (>5000/мкл, в среднем ≈30000/мкл), с преобладающими малыми, морфологически зрелыми лимфоцитами и характерными ядрами поврежденных лимфоцитов — т. н. тени Гумпрехта, анемия и тромбоцитопения (при запущенных формах вследствие вытеснения правильного гемопоэза лейкемическим клоном; на каждой стадии в аутоиммунном механизме).

2. Иммунофенотипическое исследование крови или костного мозга: характерна коэкспрессия В-клеточных антигенов (CD19, CD22), CD23 и Т-клеточного антигена CD5.

3. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга: цитоз костного мозга повышенный или в норме, повышенный процент лимфоцитов (обычно >30 % лимфоцитов).

4. Цитогенетические и молекулярные исследования: нет единой характерной для ХЛЛ цитогенетической аберрации, перед каждой последующей линией лечения рекомендуют провести FISH исследование циркулирующих лимфоцитов с целью выявления наиболее частых аномалий с прогностическим значением: делеция 13q, трисомия 12, делеция 11q, делеция 17p. Наличие del(17p) и/или мутации гена TP53 свидетельствует о неблагоприятном прогнозе и резистентности к стандартной иммунохимиотерапии.

5. Другие лабораторные исследования: положительная прямая проба Кумбса (у 35 %), гипогаммаглобулинемия (у ≈8 %).

Диагностические критерии

1) лимфоцитоз в периферической крови ≥5000/мкл с преобладающей популяцией морфологически зрелых, малых лимфоцитов;

2) подтверждение клональности циркулирующих В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип в проточной цитометрии периферической крови (→см. выше).

Диагноз ЛМЛ устанавливается на основании гистологического исследования лимфатических узлов.

Дифференциальная диагностика

Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (наличие в периферической крови клона клеток В, количество которых составляет <5000/мкл, без клинических симптомов, возможна прогрессия к ХЛЛ), другие лимфомы из малых клеток В, другие причины лимфоцитоза, например, инфекционный мононуклеоз, некоторые вирусные инфекции.  

Оценка прогноза

Течение болезни можно спрогнозировать на основе стадии прогрессирования согласно классификации Rai → табл. 15.12-1 или классификации Binet →табл. 15.12-2. Другие прогностические факторы: тип инфильтрации костного мозга, лейкоцитоз, время удвоения количества лимфоцитов, маркеры сыворотки (включая ЛДГ), цитогенетические и молекулярные маркеры.

 

Таблица 15.12-1. Клиническая классификация ХЛЛ по Rai

	Стадия
	0	I	II	III	IV
лимфоцитоз	+	+	+	+	+
увеличение лимфатических узлов	–	+	+/–	+/–	+/–
увеличение селезенки или печени	–	–	+	+/–	+/–
анемия (Hb <11 г/дл)	–	–	–	+	+/–
тромбоцитопения (<100 000/мкл)	–	–	–	–	+
медиана выживаемости (годы)	>10	>8	>8	6,5	6,5
на основании: Blood, 1975; 46: 219 и Ann. Oncol., 2005; 16 (supl 1): i50–i51

Таблица 15.12-2. Клиническая классификация ХЛЛ по Binet

Стадия	Процент больныха	Клиническая и гематологическая характеристика	Медиана выживаемости (годы)
A	60	поражение <3 лимфатических регионова	>10
B	30	поражение ≥3 лимфатических регионова	>8
C	10	анемия (Hb <10 г/дл) или тромбоцитопения (<100 000/мкл)	>6,5
а среди 5 регионов: увеличение лимфатических узлов (одно- или двустороннее) шейных, подмышечных, паховых, селезенки, печени на основании: Cancer, 1977; 40: 855 и Ann. Oncol., 2015; 26 (supl.5): v78–v84

 

ЛЕЧЕНИЕнаверх

Противоопухолевое лечение 

1. Показания к началу лечения:

1) общие симптомы (в том числе т. н. В-симптомы);

2) анемия или тромбоцитопения вследствие инфильтрации костного мозга, гемолитическая анемия или тромбоцитопения, вызванные аутоиммунизацией, резистентные к ГКС и другим стандартным схемам терапии (→Поддерживающая терапия);

3) значительное (>10 см) или прогрессирующее, либо симптоматическое увеличение лимфатических узлов или значительное (>6 см ниже реберной дуги) или прогрессирующее, либо симптоматическое увеличение селезенки;

4) очень высокий (обычно >500 000/мкл), вызывающий симптомы лейкостаза, или быстро нарастающий лимфоцитоз (>50 % в течение 2 мес.), время удвоения количества лимфоцитов <6 мес., (в случае исходного лимфоцитоза >30 000/мкл);

5) клиническая стадия III или IV по Rai, стадия А с признаками прогрессии заболевания, В или C по Binet. У больных, не требующих лечения, рекомендуются контрольные визиты (объективное обследование, морфология периферической крови) каждые 3–12 мес.

Решение о выборе метода лечения зависит от возраста пациента и его общего состояния, сопутствующих заболеваний, наличия del (17p) или мутации гена TP53, наличия лекарств и предпочтений самого пациента.

2. Лечение первой линии: аналоги пуринов (флударабин, кладрибин, пентостатин) в монотерапии или в комбинированных схемах; у молодых или пожилых больных без существенных сопутствующих заболеваний, рекомендуется цикл FCR [флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб] или CCR [кладрибин, циклофосфамид, ритуксимаб] каждые 28 дней, хлорамбуцил в комбинации с антителом анти-CD20 (ритуксимаб, обинутузумаб, офатумумаб) или, возможно, в монотерапии рекомендуется пожилым лицам или лицам с сопутствующими заболеваниями, бендамустин в комбинации с ритуксимабом или, возможно, в монотерапии (у пожилых больных без серьезных сопутствующих заболеваний, которые, однако, не получают FCR). У больных с делецией 17p или мутацией TP53 — иммунохимиотерапия как указано выше, а в случае, когда ее применение не эффективно, могут использоваться ингибиторы тирозинкиназ (ибрутиниб или иделалисиб) в сочетании с ритуксимабом.

3. Лечение в случае рецидива или неэффективности лечения первой линии:

1) поздний рецидив или прогрессирование через 12–24 мес. после завершения монотерапии или 24–36 мес. после завершения иммунохимиотерапии → повторите лечение первой линии;   

2) ранний рецидив или прогрессия через более короткое время → выберите другой, отличающийся от предыдущего вариант тактики: пуриновые аналоги в комбинации с циклофосфамидом и ритуксимабом, (также FCR в уменьшенных дозах), бендамустин в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом (BR) или офатумумабом, алемтузумаб в монотерапии или в комбинации с аналогом пуринов или ритуксимабом, большие дозы метилпреднизолона в монотерапии или вместе с ритуксимабом (у пациентов, устойчивых к аналогам пурина), ингибиторы тирозинкиназ, монотерапия анти-CD20 антителом, венетоклакс (у пациентов, резистентных к ингибиторам тирозинкиназ или с непереносимостью этих препаратов.

4. Резистентность к аналогам пуринов или наличие делеции 17р или мутации TP53: рассмотрите алло-ТГСК.

Поддерживающая терапия

1. Профилактика инфекций: прививки против гриппа, пневмококков и Haemophilus influenzae типа B; ацикловир и ко-тримоксазол у больных, леченных аналогами пуринов, иделалисибом или алемтузумабом; у больных с гипогаммаглобулинемией (<500 мг/дл) с рецидивирующими инфекциями дыхательной системы, требующих внутривенной антибиотикотерапии и/или госпитализации, взвесьте ВВИГ или ПКИГ.

2. Лечение аутоиммунных цитопений: ГКС; лечение второй линии — спленэктомия, ВВИГ, иммуносупрессивные препараты, ритуксимаб →разд. 15.1.6, разд. 15.19.2.

3. Профилактика синдрома распада опухоли →разд. 22.2.6.

ПРОГНОЗ наверхнаверх

После лечения хлорамбуцилом в течение 10 лет выживает до 50 % больных. Комбинация аналогов пуринов с циклофосфамидом и ритуксимабом дает самое большое количество полных ремиссий и наиболее длительную выживаемость без прогрессии и необходимости в лечении. Наиболее распространенной причиной смерти являются инфекции. Риск развития другого злокачественного новообразования (солидных опухолей или пролиферативных заболеваний кроветворной системы) является в 2–7 раз больше, чем в общей популяции.  наверх