Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх

Группа онкологических заболеваний, характеризующаяся клональной гиперплазией лимфоидных клеток, соответствующих разным стадиям дифференциации В-лимфоцитов, реже Т-лимфоцитов или естественных цитотоксических клеток (NK-клеток). Среди новообразований занимают шестое место по частоте встречаемости у взрослых лиц. Этиология большинства НХЛ неизвестна. Причинная связь с заболеванием подтверждена для следующих факторов: окружающая среда (экспозиция к химическим веществам, гербицидам и пестицидам, бензолу, ионизирующему излучению), вирусные инфекции (вирус Т-клеточного лейкоза человека [HTLV-1], вирус Эпштейна-Барр [EBV], ВИЧ-инфекция, вирус герпеса человека 8-го типа [HHV-8], вирус гепатита С [HCV]), бактериальные инфекции (H. pylori), аутоиммунные заболевания, иммунодефициты (в том числе иммуносупрессивная терапия после трансплантации органа или гемопоэтических клеток), предшествующая химиотерапия (особенно в сочетании с лучевой терапией).

Гистопатологическая классификация по ВОЗ включает >60 подтипов:

1) В-клеточные лимфомы: В- или Т-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома (В-/Т-ОЛЛ/ЛБЛ);

2) новообразования из зрелых B-клеток:

a) лимфомы из малых B-клеток: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ →разд. 15.12), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ), лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема (ЛПЛ/МВ), лимфома из клеток мантии (ЛКМ);

б) лимфомы из больших и средних B-клеток: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) и ее варианты, лимфома Беркитта (ЛБ);

3) лимфомы из зрелых Т-клеток и NK-клеток: периферическая Т-клеточная неуточнённая лимфома (ПТКЛн), лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (ЛБГЛ), грибовидная гранулема (MF) и др.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

1. Общие симптомы: лихорадка без явной причины, ночная потливость или потеря веса.

2. Увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия): узлы обычно безболезненные, кожа над ними не изменена, в диаметре обычно >2 см, с тенденцией к образованию пакетов, обычно увеличиваются медленно, периодически могут уменьшаться; большая масса увеличенных лимфатических узлов может являться причиной синдрома верхней полой вены и накопления жидкости в плевральной полости, асцита и отёка нижних конечностей. Быстрое увеличение лимфатических узлов указывает на НХЛ с агрессивным течением (например, лимфома Беркитта).

3. Симптомы экстранодальной локализации опухоли: напр., боль в животе вследствие сплено- или гепатомегалии; желтуха вследствие инфильтрации печени; в процессе роста лимфом желудочно-кишечного тракта — кровотечения, симптомы непроходимости, синдромы мальабсорбции; симптомы, связанные с наличием инфильтратов в других органах (в т. ч., кожа, ЦНС).

4. Симптомы инфильтрации костного мозга: лейкоцитоз, реже лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Анемия может быть анемией хронических заболеваний, аутоиммунного характера или вызванной кровотечением из ЖКТ; цитопении могут быть вызваны гиперспленизмом.

5. Клинические стадии →табл. 15.13-1.

Таблица 15.13-1. Оценка степени прогрессирования изначально узловых лимфом Лугано (2014) — модифицированная классификация Ann Arbor

Стадия	Характеристика
I	один лимфатический узел или одна группа смежных лимфатических узлов, или одно изменение за пределами узлов без поражения лимфатических узлов
IIа	≥2 групп лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы или I или II степень для узловых изменений с локализованным поражением близлежащего экстралимфатического органа
III	лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы или наддиафрагмальные узлы с сопутствующим поражением селезенки
IV	поражение экстралимфатического органа, не соприкасающегося с пораженными лимфатическими узлами
Миндалины, кольцо Пирогова–Вальдейера и селезенка рассматриваются как лимфатические узлы. Дополнительно, при лимфоме Ходжкина: А — общие симптомы отсутствуют; B — присутствуют общие симптомы: лихорадка (>38 °C) без явной причины, ночные поты или потеря >10 % массы тела в течение последних 6 мес.; a II степень значительная — II степень как выше и значительные изменения лимфатических узлов (bulky), т. е. узловое изменение размером ≥10 см или занимающее >1/3 ширины грудной клетки, измеренное при КТ на любом уровне грудного отдела позвоночника

6. Естественное течение: в клинических целях и для выбора лечения различают следующие лимфомы:

1) вялотекущие (индолентные) — большинство лимфом из малых В-клеток (ФЛ, ХЛЛ/ЛМЛ, ЛПЛ/МВ, ЛМЗ) и только некоторые лимфомы Т-линии (MF, ЛБГЛ). Встречаются преимущественно у лиц пожилого возраста, обычно с самого начала протекают с генерализованной лимфаденопатией, инфильтрацией костного мозга, а также часто с поражением печени и селезёнки; редко наблюдаются общие симптомы. Индолентные лимфомы могут трансформироваться в агрессивные лимфомы. Больные могут прожить без лечения от нескольких до десяти и более лет.

2) агрессивные — В-клеточные лимфомы (ДВКЛ и ЛКМ), большинство Т-клеточных лимфом. Больные могут прожить без лечения от нескольких до десяти и более месяцев.

3) высокоагрессивные — Т-ОЛЛ/ЛБЛ, ЛБ. Больные могут прожить без лечения от нескольких до десяти и более недель.

ДИАГНОСТИКАнаверх

Дополнительные методы исследования

1. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования лимфатического узла или поражённого органа (пан-B маркеры: CD19, CD20, CD22, CD79a, пан T маркеры: CD2, CD3, CD7).

2. Поиск очагов болезни в лимфатических узлах и экстранодальных очагах: ПЭТ-КТ (в случае фтордезоксиглюкоза-авидных НХЛ), КТ с контрастированием грудной клетки, брюшной полости и таза (дополнительно в случае ФДГ-авидных НХЛ, а также является единственным визуализационным исследованием при ФДГ-авидных [первично экстранодальных лимфомах, ХЛЛ/ЛМЛ, ЛПЛ/МВ, ЛМЗ]), аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга (во всех случаях, кроме ДВККЛ с поражением костного мозга в ПЭТ-ТК); могут быть необходимы эндоскопические исследования, исследование спинномозговой жидкости, МРТ головы и другие, в зависимости от симптомов. 

3. Лабораторные исследования: общий анализ периферической крови, биохимические исследования (в т. ч. показатели функции почек и печени, активность ЛДГ, концентрация β2-микроглобулина), электрофорез белков сыворотки и концентрации иммуноглобулинов (в случае индолентных НХЛ), прямой антиглобулиновый тест, исследования с целью диагностики ВИЧ-, HBV-, HCV-, EBV- и CMV-инфекций.

4. ЭКГ, эхокардиография: каждому больному, которому планируют назначение антрациклинов.

5. Цитофлюорометрические, цитогенетические и молекулярные исследования: проводятся в избранных диагностически трудных случаях или с целью мониторинга резидуальной болезни.

Диагностические критерии

На основании гистологического и иммуногистохимического исследования целого лимфатического узла или фрагмента поражённого органа.

Дифференциальная диагностика

Другие причины общих симптомов, лимфаденопатии →разд. 1.23, увеличения селезёнки →разд. 1.35.

ЛЕЧЕНИЕ

Выбор метода лечения зависит от гистопатологического типа, клинической стадии лимфомы, от присутствия определённых прогностических факторов в начале болезни (→табл. 15.13-2), а также от функционального состояния больного (→табл. 15.13-3) и наличия сопутствующих заболеваний.наверх

Таблица 15.13-2. Международный прогностический индекс для неходжкинских лимфом

Международный прогностический индекс (IPI) для агрессивных неходжкинских лимфом
Прогностический фактор	Дифференцирующий параметр
возраст больного	≤60 лет по сравнению с >60 лет
общее состояние больного по критериям ECOG	<2 в сравнении с ≥2
клиническая стадия (табл. 15.13-1)	I/II в сравнении с III/IV
число экстранодальных локализаций лимфомы (табл. 15.13-1)	≤1 в сравнении с >1
активность ЛДГ в сыворотке крови	≤нормы в сравнении с >нормы
Группы риска	Число отягощающих факторов
низкого	≤1
промежуточно-низкого	2
промежуточно-высокого	3
высокого	≥4
Международный прогностический индекс (FLIPI) для индолентных (медленно-прогрессирующих) неходжкинских лимфом
Прогностический фактор	Дифференцирующий параметр
возраст больного	≤60 лет по сравнению с >60 лет
число экстранодальных локализаций лимфомы	≤4 по сравнению с >4
клиническая стадия (табл. 15.13-1)	I/II по сравнению с III/IV
содержание гемоглобина	<12 г/дл по сравнению с ≥12 г/дл
активность ЛДГ в сыворотке крови	≤ нормы по сравнению с > нормы
Группы риска	Число отягощающих факторов
низкого	≤1
промежуточного	2–3
высокого	4–5

Таблица 15.13-3. Шкала оценки состояния больного по критериям Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Степень активности	Определение
0	повседневная активность, способность осуществлять нормальную деятельность без ограничений
1	наличие симптомов болезни, незначительное ограничение активности, возможность ходить и способность выполнять легкую работу
2	способность к самообслуживанию, нетрудоспособность, необходимость проводить в постели меньше 50 % дневного времени
3	способность к ограниченному самообслуживанию, необходимость проводить в постели больше 50 % дневного времени
4	потребность проводить в постели целый день, нуждаемость из-за болезни в постоянном уходе
5	смерть

Лечение индолентных лимфом

1. В подавляющем большинстве индолентных лимфом опухолевый процесс распространен с самого начала заболевания (III/IV степень) и нет терапии, дающей возможность излечения. Исключением является ограниченная локализация опухолевого процесса (I/II степень), при которой иногда наблюдается спонтанная регрессия заболевания или оказывается возможным излечение с помощью эрадикационной антибиотикотерапии, направленной против этиологического фактора (напр. H. pylori в течении MALT-лимфомы желудка), и/или хирургического удаления первичного очага лимфомы (напр., селезёнки при ЛМЗ селезенки), возможно с адъювантной лучевой терапией.

Показанием к началу терапии является появление общих симптомов заболевания, значительное увеличение лимфатических узлов или внутренних органов (печени или селезенки), существенная инфильтрация костного мозга, а также «недоброкачественная» с клинической точки зрения локализация лимфомы (напр., в области ЦНС, кольца Пирогова–Вальдейера, ЖКТ); в таких случаях применяют иммунохимиотерапию (напр., R-CVP [ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизон]). В остальных случаях за больным наблюдают до момента наступления прогрессии лимфомы.

2. Первичные лимфомы кожи: местное ультрафиолетовое облучение, ПУВА-терапия, химиотерапия в сочетании с фотоферезом, бексаротен.

Лечение агрессивных лимфом

1. Лечение первого выбора: следует как можно раньше начинать полихимиотерапию (напр., CHOP) в сочетании с ритуксимабом (при B клеточных НХЛ) и/или адъювантным облучением места первичной локализации лимфомы; в группе высокого риска следует рассмотреть возможность ауто-ТГСК. 

2. Лечение в случае резистентности или рецидива: следует применить альтернативную схему химиотерапии, при необходимости облучение областей, пораженных оставшимися активными лимфомными тканями и ауто-ТГСК.

Лечение высокоагрессивных лимфом

1. ЛБ: интенсивная иммунохимиотерапия (напр., протокол R-CODOX-М и R-IVAC). Этому лечению должна предшествовать профилактика синдрома лизиса опухоли →разд. 22.2.6; следует также провести профилактику нейролейкемии (изменений в ЦНС).

2. ОЛЛ/ЛБЛ →разд. 15.3.

ПРОГНОЗ наверх

Зависит от подтипа лимфомы. Индолентные лимфомы: ремиссии часты (>50 %), но непродолжительны (до нескольких лет), излечения единичны. Агрессивные лимфомы: полные ремиссии у >60 % получавших лечение, излечение у 40–50 % больных.