ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх
Группа онкологических заболеваний, характеризующаяся клональной гиперплазией лимфоидных клеток, соответствующих разным стадиям дифференциации В-лимфоцитов, реже Т-лимфоцитов или естественных цитотоксических клеток (NK-клеток). Среди новообразований занимают шестое место по частоте встречаемости у взрослых лиц. Этиология большинства НХЛ неизвестна. Причинная связь с заболеванием подтверждена для следующих факторов: окружающая среда (экспозиция к химическим веществам, гербицидам и пестицидам, бензолу, ионизирующему излучению), вирусные инфекции (вирус Т-клеточного лейкоза человека [HTLV-1], вирус Эпштейна-Барр [EBV], ВИЧ-инфекция, вирус герпеса человека 8-го типа [HHV-8], вирус гепатита С [HCV]), бактериальные инфекции (H. pylori), аутоиммунные заболевания, иммунодефициты (в том числе иммуносупрессивная терапия после трансплантации органа или гемопоэтических клеток), предшествующая химиотерапия (особенно в сочетании с лучевой терапией).
Гистопатологическая классификация по ВОЗ включает >60 подтипов:
1) В-клеточные лимфомы: В- или Т-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома (В-/Т-ОЛЛ/ЛБЛ);
2) новообразования из зрелых B-клеток:
a) лимфомы из малых B-клеток: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ →разд. 15.12), волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ), лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема (ЛПЛ/МВ), лимфома из клеток мантии (ЛКМ);
б) лимфомы из больших и средних B-клеток: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) и ее варианты, лимфома Беркитта (ЛБ);
3) лимфомы из зрелых Т-клеток и NK-клеток: периферическая Т-клеточная неуточнённая лимфома (ПТКЛн), лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (ЛБГЛ), грибовидная гранулема (MF) и др.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх
1. Общие симптомы: лихорадка без явной причины, ночная потливость или потеря веса.
2. Увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия):
3. Симптомы экстранодальной локализации опухоли: напр., боль в животе вследствие сплено- или гепатомегалии; желтуха вследствие инфильтрации печени; в процессе роста лимфом желудочно-кишечного тракта — кровотечения, симптомы непроходимости, синдромы мальабсорбции; симптомы, связанные с наличием инфильтратов в других органах (в т. ч., кожа, ЦНС).
4. Симптомы инфильтрации костного мозга: лейкоцитоз, реже лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Анемия может быть анемией хронических заболеваний, аутоиммунного характера или вызванной кровотечением из ЖКТ; цитопении могут быть вызваны гиперспленизмом.
5. Клинические стадии →табл. 15.13-1.
Стадия |
Характеристика |
I |
один лимфатический узел или одна группа смежных лимфатических узлов, или одно изменение за пределами узлов без поражения лимфатических узлов |
IIа |
≥2 групп лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы или I или II степень для узловых изменений с локализованным поражением близлежащего экстралимфатического органа |
III |
лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы или наддиафрагмальные узлы с сопутствующим поражением селезенки |
IV |
поражение экстралимфатического органа, не соприкасающегося с пораженными лимфатическими узлами |
Миндалины, кольцо Пирогова–Вальдейера и селезенка рассматриваются как лимфатические узлы. Дополнительно, при лимфоме Ходжкина: А — общие симптомы отсутствуют; B — присутствуют общие симптомы: лихорадка (>38 °C) без явной причины, ночные поты или потеря >10 % массы тела в течение последних 6 мес.; a II степень значительная — II степень как выше и значительные изменения лимфатических узлов (bulky), т. е. узловое изменение размером ≥10 см или занимающее >1/3 ширины грудной клетки, измеренное при КТ на любом уровне грудного отдела позвоночника |
6. Естественное течение: в клинических целях и для выбора лечения различают следующие лимфомы:
1) вялотекущие (индолентные) — большинство лимфом из малых В-клеток (ФЛ, ХЛЛ/ЛМЛ, ЛПЛ/МВ, ЛМЗ) и только некоторые лимфомы Т-линии (MF, ЛБГЛ). Встречаются преимущественно у лиц пожилого возраста, обычно с самого начала протекают с генерализованной лимфаденопатией, инфильтрацией костного мозга, а также часто с поражением печени и селезёнки; редко наблюдаются общие симптомы. Индолентные лимфомы могут трансформироваться в агрессивные лимфомы. Больные могут прожить без лечения от нескольких до десяти и более лет.
2) агрессивные — В-клеточные лимфомы (ДВКЛ и ЛКМ), большинство Т-клеточных лимфом. Больные могут прожить без лечения от нескольких до десяти и более месяцев.
3) высокоагрессивные — Т-ОЛЛ/ЛБЛ, ЛБ. Больные могут прожить без лечения от нескольких до десяти и более недель.
ДИАГНОСТИКАнаверх
Дополнительные методы исследования
1. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования лимфатического узла или поражённого органа (пан-B маркеры: CD19, CD20, CD22, CD79a, пан T маркеры: CD2, CD3, CD7).
2. Поиск очагов болезни в лимфатических узлах и экстранодальных очагах: ПЭТ-КТ (в случае фтордезоксиглюкоза-авидных НХЛ), КТ с контрастированием грудной клетки, брюшной полости и таза (дополнительно в случае ФДГ-авидных НХЛ, а также является единственным визуализационным исследованием при ФДГ-авидных [первично экстранодальных лимфомах, ХЛЛ/ЛМЛ, ЛПЛ/МВ, ЛМЗ]), аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга (во всех случаях, кроме ДВККЛ с поражением костного мозга в ПЭТ-ТК); могут быть необходимы эндоскопические исследования, исследование спинномозговой жидкости, МРТ головы и другие, в зависимости от симптомов.
3. Лабораторные исследования: общий анализ периферической крови, биохимические исследования (в т. ч. показатели функции почек и печени, активность ЛДГ, концентрация β2-микроглобулина), электрофорез белков сыворотки и концентрации иммуноглобулинов (в случае индолентных НХЛ), прямой антиглобулиновый тест, исследования с целью диагностики ВИЧ-, HBV-, HCV-, EBV- и CMV-инфекций.
4. ЭКГ, эхокардиография: каждому больному, которому планируют назначение антрациклинов.
5. Цитофлюорометрические, цитогенетические и молекулярные исследования: проводятся в избранных диагностически трудных случаях или с целью мониторинга резидуальной болезни.
Диагностические критерии
Дифференциальная диагностика
ЛЕЧЕНИЕ
Международный прогностический индекс (IPI) для агрессивных неходжкинских лимфом | |
Прогностический фактор |
Дифференцирующий параметр |
возраст больного |
≤60 лет по сравнению с >60 лет |
общее состояние больного по критериям ECOG |
<2 в сравнении с ≥2 |
клиническая стадия (табл. 15.13-1) |
I/II в сравнении с III/IV |
число экстранодальных локализаций лимфомы (табл. 15.13-1) |
≤1 в сравнении с >1 |
активность ЛДГ в сыворотке крови |
≤нормы в сравнении с >нормы |
Группы риска |
Число отягощающих факторов |
низкого |
≤1 |
промежуточно-низкого |
2 |
промежуточно-высокого |
3 |
высокого |
≥4 |
Международный прогностический индекс (FLIPI) для индолентных (медленно-прогрессирующих) неходжкинских лимфом | |
Прогностический фактор |
Дифференцирующий параметр |
возраст больного |
≤60 лет по сравнению с >60 лет |
число экстранодальных локализаций лимфомы |
≤4 по сравнению с >4 |
клиническая стадия (табл. 15.13-1) |
I/II по сравнению с III/IV |
содержание гемоглобина |
<12 г/дл по сравнению с ≥12 г/дл |
активность ЛДГ в сыворотке крови |
≤ нормы по сравнению с > нормы |
Группы риска |
Число отягощающих факторов |
низкого |
≤1 |
промежуточного |
2–3 |
высокого |
4–5 |
Лечение индолентных лимфом
1.
Показанием к началу терапии является появление общих симптомов заболевания, значительное увеличение лимфатических узлов или внутренних органов (печени или селезенки), существенная инфильтрация костного мозга, а также «недоброкачественная» с клинической точки зрения локализация лимфомы (напр., в области ЦНС, кольца Пирогова–Вальдейера, ЖКТ); в таких случаях применяют иммунохимиотерапию (напр., R-CVP [ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизон]). В остальных случаях за больным наблюдают до момента наступления прогрессии лимфомы.
2. Первичные лимфомы кожи: местное ультрафиолетовое облучение, ПУВА-терапия, химиотерапия в сочетании с фотоферезом, бексаротен.
Лечение агрессивных лимфом
1. Лечение первого выбора:
2. Лечение в случае резистентности или рецидива: следует применить альтернативную схему химиотерапии, при необходимости облучение областей, пораженных оставшимися активными лимфомными тканями и ауто-ТГСК.
Лечение высокоагрессивных лимфом
1. ЛБ: интенсивная иммунохимиотерапия (напр., протокол R-CODOX-М и R-IVAC). Этому лечению должна предшествовать профилактика синдрома лизиса опухоли →разд. 22.2.6; следует также провести профилактику нейролейкемии (изменений в ЦНС).
2. ОЛЛ/ЛБЛ →разд. 15.3.
ПРОГНОЗ наверх
Зависит от подтипа лимфомы. Индолентные лимфомы: ремиссии часты (>50 %), но непродолжительны (до нескольких лет), излечения единичны. Агрессивные лимфомы: полные ремиссии у >60 % получавших лечение, излечение у 40–50 % больных.