Множественная миелома (MM)

Опухолевое заболевание с многофазным течением, характеризирующееся пролиферацией и накоплением моноклональных плазмоцитов, продуцирующих моноклональный иммуноглобулин или только моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (т. н. М-градиент). Этиология заболевания неизвестна. Медиана возраста для заболевания составляет 70 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Клинические симптомы: вызваны пролиферацией опухолевых плазмоцитов и секрецией ими моноклональных патологических белков и цитокинов: наверх

1) общие симптомы — общая слабость и потеря веса;

2) оссалгия (наиболее частый симптом) — локализация в поясничном отделе позвоночника, тазовых костях, ребрах, реже черепе и трубчатых костях, вызванная остеолитическими изменениями и патологическими переломами костей (напр., компрессионные переломы позвонков);

3) неврологические симптомы — вследствие компрессии или повреждения спинного мозга, корешков спинномозговых нервов или черепно-мозговых нервов вследствие патологического перелома (напр., позвонков) либо непосредственно неопластической опухолью: чаще всего радикулопатия, иногда парезы, параличи конечностей, недержание мочи или кала; периферическая сенсорная или сенсорно-моторная полинейропатия, симметричная и дистальная, редко на момент диагностирования, чаще у больных с сосуществующим амилоидозом легких цепей иммуноглобулинов и при синдроме POEMS, а также у больных, леченных нейротоксическими ЛС (талидомид, бортезомиб);

4) анемии разд. 15.1;

5) симптомы гиперкальциемии и ее последствий разд. 19.1.6.2;

6) рецидивирующие бактериальные инфекции дыхательной и мочевой системы, а также вирусные инфекции (грипп, опоясывающий лишай);

7) симптомы почечной недостаточности — у ≈30 % больных на момент установления диагноза ММ; чаще всего это т. н. цилиндровая нефропатия (тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный наличием интратубулярных цилиндров, возникших из присутствующих в моче легких цепей);

8) симптомы синдрома повышенной вязкости (у <10 % больных): чаще всего геморрагический диатез (кровотечения из носа и десен, пурпура), ухудшение остроты зрения, симптомы со стороны ЦНС (головные боли, внезапная глухота, головокружение, атаксия, нистагм, прогрессирование сердечной недостаточности;

9) реже: экстрамедуллярные плазмоцитомы, симптомы сосуществующего AL-амилоидоза, увеличение печени, периферических лимфатических узлов и селезенки, синдром Фанкони.

2. Естественное течение: у ≈10–15 % больных течение легкое (бессимптомная миелома). У большинства болезнь прогрессирует или рецидивирует после очередных линий терапии.

ДИАГНОСТИКА наверхнаверх

Дополнительные методы исследования наверх

1. Общий анализ периферической крови: у большинства больных нормоцитарная, нормохромная анемия, реже макроцитоз, у 50 % больных «монетные столбики» из эритроцитов, реже лейкопения, тромбоцитопения.наверх

2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия: увеличенный процент моноклональных плазмоцитов. 

3. Цитогенетическое исследование с целью определения группы риска.

4. Другие лабораторные исследования: повышенная СОЭ (часто трехзначная), гиперпротеинемия, моноклональная гипергаммаглобулинемия, пониженная концентрация нормальных иммуноглобулинов, наличие М-градиента при электрофорезе сыворотки и мочи (при плазмоцитоме легких цепей [≈20 %], обычно пангипогаммаглобулинемия вместо типической картины при электрофорезе сыворотки), увеличенная концентрация моноклональных свободных легких цепей (κ или λ) в крови и/или моче (белок Бенс-Джонса в моче) из неправильным соотношением концентраций κ/λ, гиперкальциемия, увеличенная концентрация мочевой кислоты, креатинина, β2-микроглобулина, СРБ в сыворотке, увеличенная активность ЛДГ в сыворотке, редко криоглобулинемия. 

5. Визуализирующие исследования костей (РГ, КТ и/или МРТ либо ПЭТ-КТ): остеолитические очаги, в основном в плоских и трубчатых костях, остеопения и остеопороз, патологические переломы. Рентгенограммы должны включать череп, плечевые кости, бедренные кости, таз, позвоночник и болезненные области; КТ, МРТ и ПЭТ КТ имеют большую чувствительность в сравнении с РГ, низкодозовая КТ всего тела является альтернативой для РГ; МРТ (возм., КТ) является методом выбора при подозрении на компрессионные переломы или компрессию спинного мозга, либо в случае, когда с помощью РГ не выявлено патологических изменений в местах, связанных с жалобами.

Диагностические критерии

1. MM: клональные плазмоциты в костном мозге >10 % или подтвержденная путем биопсии плазмоцитома костей либо экстрамедуллярная плазмоцитома, а также ≥1 из ниже указанных критериев:

1) критерии органного поражения, ассоциированного с миеломной болезнью (CRAB):

a) гиперкальциемия (>0,25 ммоль/л выше ВГН или >2,75 ммоль/л;

б) почечная недостаточность (клиренс креатинина <40 мл/мин или креатининемия >177 мкмоль/л [2 мг/дл]);

в) анемия (конц. Hb 2 г/дл ниже НГН  или <10 г/дл);

г) костные повреждения (≥1 остеолитический очаг на РГ, КТ или ПЭТ-КТ);

2) ≥1 опухолевый биомаркер (SLiM):

a) плазмоциты в костном мозге >60 %;

б) соотношение свободных легких цепей в сыворотке (κ/λ или λ/κ) >100 при концентрации моноклональных цепей >100 мг/л;

в) >1 очаговое изменение размером ≥5 мм в МРТ.

2. Бессимптомная («тлеющая») миелома: M-градиент в сыворотке ≥30 г/л или в моче >500 мг/24 ч и/или клональные плазмоциты в костном мозге 10–60 %, отсутствуют критерии CRAB и SLiM, без AL-амилоидоза.

3. Солитарная плазмоцитарная опухоль: одиночное образование в кости или у 1–2 % больных вне костей, нормальная картина костного мозга при аспирационной биопсии и трепанобиопсии, за исключением первичного очага результат исследования костей в пределах нормы (в том числе МРТ или КТ позвоночника и таза), без CRAB.

4. Плазмоцитарная лейкемия: количество опухолевых плазмоцитов в крови >2000/мкл или >20 % циркулирующих лейкоцитов. Агрессивная форма с плохим прогнозом и низкой выживаемостью.

5. Остеосклеротическая миелома (синдром POEMS): очень редкий диагноз; полинейропатия, увеличение печени, селезенки или лимфатических узлов, эндокринопатия (чаще всего гипогонадизм), наличие М-протеина и кожные изменения.

Дифференциальная диагностика

1. Другие моноклональные гаммапатии (заболевания, характеризующиеся пролиферацией одиночного клона плазмоцитов, продуцирующих моноклональный М-протеин):

1) моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS: М-градиент в сыворотке <30 г/л или в моче <500 мг/24 ч, плазмоциты в костном мозге <10 %; лечения не требует, после многих лет бессимптомного течения может перейти в ММ или иную моноклональную гаммапатию), болезни депозитов моноклональных иммуноглобулинов (AL-амилоидоз и болезни депозитов легких и тяжелых цепей), лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема (моноклональный белок IgM), болезни тяжелых цепей;

2) сопутствующие другим заболеваниям (новообразованиям, системным заболеваниям соединительной ткани [РА, СКВ, полимиозит], заболеваниям нервной системы [рассеянный склероз, миастения, болезнь Гоше], после трансплантации органа или гемопоэтических клеток, бактериальным [напр., бактериальному эндокардиту] и вирусным [CMV, HCV, HBV] инфекциям).

2. Реактивный поликлональный плазмоцитоз (плазмоцитарная реакция): в течение инфекций, напр. краснухи, инфекционного мононуклеоза, хронических воспалительных заболеваний, заболеваний печени (процент плазмоцитов в костном мозге обычно <10 %, нет М-протеина). 

3. Поликлональная гипергаммаглобулинемия.

4. Опухоли, метастазирующие в кости (напр. рак почки, рак груди, немелкоклеточный рак легкого, рак простаты)

ЛЕЧЕНИЕ наверх

Противоопухолевое лечение 

1. Больные с бессимптомной миеломой («тлеющей»): только наблюдение.

2. Больные в возрасте <70 лет и больные в возрасте ≥70 лет, неотягощенные другими заболеваниями: лечение начинают с 3–4 циклов протокола тройной терапии, включающей бортезомиб (VTD [бортезомиб + талидомид + дексаметазон], VCD [бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон], PAD [бортезомиб + доксорубицин + дексаметазон]), возм. CTD (циклофосфамид + талидомид + дексаметазон) или со схемы с леналидомидом, в последующем после мобилизации гемопоэтических клеток (Г-КСФ с циклофосфамидом или без) проводят высокодозную химиотерапию (дозы мелфалана, вызывающие абляцию костного мозга), с дополнительной трансплантацией аутологических гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (ауто-ТПСКК).В последующем следует рассмотреть применение дополнительно 2–3 циклов протокола, который применялся перед ауто-ТПСКК, или проведение второго ауто-ТПСКК через 3–4 мес. после первого.

3. Больные, которые не квалифицируются к ауто-ТПГСК: химиотерапия, обычно VMP (бортезомиб + мелфалан + преднизон), МРТ (мелфалан + преднизон + талидомид); или VCD, VD (бортезомиб + дексаметазон) или схемы, которые базируются на леналидомиде. 

4. Больные, у которых после индукционной терапии и ауто-ТПГСК достигнуто как минимум ЧР, но без ПР (полного ответа): следует рассмотреть поддерживающую терапию, сохраняющую ремиссию (леналидомид, талидомид, бортезомиб).

5. Резистентность или рецидив заболевания: схемы двойной и тройной терапии, состоящие из таких ЛС, как талидомид, леналидомид, бортезомиб — чаще всего с ГКС и возм. традиционными цитотоксическими ЛС (доксорубицин, мелфалан, бендамустин). Выбор терапии зависит от ранее применяемого лечения, продолжительности ответа, возраста, состояние здоровья пациента, наличия сопутствующих заболеваний, доступности ЛС, а также динамики заболевания. Новые ЛС: помалидомид, карфилзомиб, даратумумаб, элотузумаб, панобиностат и иксазомиб. У избранных пациентов ауто- или алло-ТПСКК.

6. Солитарная плазмоцитарная опухоль: операция или облучение. Наблюдение за возможной прогрессией ММ.

Вспомогательное лечение

1. Лечение заболевания почек:

1) плазмаферез или гемодиализ high cut‑off с целью уменьшения концентрации свободных легких цепей;

2) соответствующая гидратация больного (≥3 л сут [≥2 l/м2/сут]) в начале терапии;

3) немедленное начало противоопухолевого лечения, рассматривая в первом цикле применение бортезомиба и дексаметазона в высоких дозах (40 мг/сут на протяжении 4 дней);

4) избегать нефротоксических препаратов (напр. НПВП, аминогликозидов, фуросемида) и рентгеноконтрастных веществ;

5) лечение гиперурикемии — аллопуринол →разд. 16.14;

6) коррекция доз некоторых ЛС (леналидомида, мелфалана, золедроната, гепарина) по клиренсу креатинина;

7) почечно-заместительная терапия.

2. Торможение остеолиза: бисфосфонаты в течение ≥2-х лет в случае активного заболевания (повторно в случае прогрессирования заболевания или рецидива); противопоказано у больных со СКФ <30 мл/мин, за исключением больных, длительно находящихся на диализе без возможности восстановления почечной функции; ранее необходимо провести санацию полости рта

1) золедроновая кислота в/в 2–8 мг на 500 мл 0,9 % NaCl в ≥15 минутном введении, каждые 3–4 нед.;

2) памидронат в/в 90 мг в 500 мл 0,9 % NaCl в 2–4-часовой инфузии, каждые 3–4 нед. или в/в 30 мг в 500 мл 0,9 % NaCl в 2-часовой инфузии, 1 ×/нед.;

3) клодронат п/o 1600–2400 мг/сут (800 мг 2–3 × в день), длительно.

Предпочитают золедроновую кислоту. Одновременно применяйте п/о восполнение кальция и витамина D, контролируйте функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке, избегайте более обширных стоматологических вмешательств.

3. Лечение гиперкальциемии и гиперкальциемического криза разд. 19.1.6.2.

4. Лечение синдрома повышенной вязкости: плазмаферез с замещением альбумина или плазмы.

5. Лечение анемии →разд. 15.1.3 и/или разд. 14.2

6. Лечение оссалгии→разд. 22.1.

7. Профилактика инфекций: прививки против гриппа, пневмококковой инфекции и H. influenzae, ацикловир (или валацикловир) у больных леченных бортезомибом или ТГСК, у больных с рецидивирующими тяжелыми инфекциями рассмотрите ВВИГ или ПКИГ, рассмотрите применение левофлоксацина 500 мг 1 × в сут. или котримоксазола 480 мг 1 × в сут. в течение первых 3–4 мес. лечения, Г-КСФ в избранных случаях.

8. Антитромботическая профилактика: у больных, леченных согласно протоколам, которые базируются на иммуномодуляторах (талидомид, леналидомид) — АСК 75–100 мг/сут. или низкомолекулярный гепарин (в профилактической дозе →табл. 2.33-13), или варфарин (у больных с >1 дополнительным фактором риска ВТЭБ).

9. Лечение медикаментозной полинейропатии: коррекция дозы, способа дозировки или отмена нейротоксического ЛС (талидомид, бортезомиб); лечение нейропатической боли →разд. 22.1.

ПРОГНОЗ

Лечение дает возможность достичь ремиссию и продлить выживаемость. Результаты терапии каждого очередного рецидива являются худшими. Наиболее частая причина смерти — инфекции. Процент 5-летней общей выживаемости в зависимости от группы риска составляет 40–80 %. наверх

 

 

 

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.