ГФС (синоним гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) является нарушением иммунной регуляции, вызванным провоспалительными цитокинами, при сопутствующей патологии иммунных клеток (NK и цитотоксических лимфоцитов Т), обусловленной генетически (врождённая форма, наблюдается главным образом у детей, в более лёгких формах также у взрослых) или приобретённой (поражение этих клеток, вызванное тяжёлой инфекцией [чаще всего ВЭБ], аутоиммунным заболеванием или злокачественным новообразованием [особенно лимфомой]). Редко субстратом ГФС являются врожденные иммунодефициты. Идиопатические случаи составляют 6–18 %. Выделяемые в механизме замкнутого круга во всё большем и большем количестве провоспалительные цитокины вызывают патологически усиленную общесистемную воспалительную реакцию, что ведёт к повреждению всех органов.
Разновидностью ГФС является синдром активации макрофагов (САМ) →разд. 16.3, который отличается от типичного ГФС высокой концентрацией СРБ в плазме. Наблюдается чаще всего в течении болезни Стилла, системной красной волчанки, а также после пересадки костного мозга.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ
ДИАГНОСТИКА наверх
Дополнительные методы исследования
1. Лабораторные исследования:
1) общий анализ периферической крови с мазком — панцитопения (в т. ч. обычно лимфопения);
2) биохимические исследования →Диагностические критерии;
3) могут появляться нарушения гемостаза, соответствующие синдрому ДВС →разд. 15.21.
2. Морфологические исследования: в костном мозге, селезёнке, лимфоузлах, иногда в других органах или в спинномозговой жидкости (СМЖ; в случае поражения ЦНС) можно обнаружить гемофагоцитоз макрофагов, в цитоплазме которых видны поглощённые эритроциты, иногда также другие клетки (напр. лейкоциты, тромбоциты) или их фрагменты.
3. Другие исследования: с целью проведения дифференциальной диагностики →см. ниже.
Диагностические критерии
1) лихорадка ≥38,5 °C;
2) увеличение селезёнки;
3) цитопения в периферической крови ≥2 из 3 линий гемопоэза (гемоглобин <9 г/дл, тромбоциты <100 000/мкл, нейтрофилы <1000/мкл);
4) гипертриглицеридемия (натощак ≥3 ммоль/л [265 мг/дл]) и/или гипофибриногенемия (<1,5 г/л);
5) гиперферритинемия ≥500 мкг/л; наиболее характерный симптом, достигает значения 70 000 мкг/л и выше; низкие значения ферритина исключают диагноз HLH);
6) гемофагоциты в костном мозге, СМЖ или лимфоузлах;
7) пониженная активность NK-клеток или её отсутствие;
8) содержание sCD25 (альфа-цепь рецептора интерлейкина-2) ≥2400 МЕ/мл. Если концентрация ферритина составляет >2000 нг/мл, для постановки диагноза достаточным является наличие 4 критериев.
Калькулятор, вычисляющий вероятность диагноза, приобретенного HLH на основе клинических данных отдельного пациента (HScore) →http://saintantoine.aphp.fr/score/.
Дифференциальная диагностика
С целью дифференциации причин отдельных отклонений, составляющих диагностические критерии, следует провести:
1) лабораторные исследования — число ретикулоцитов, СОЭ, биохимические исследования (ЛДГ, аминотрансферазы, билирубин, креатинин, мочевина, СРБ), исследования системы свёртывания, электрофорез белков сыворотки, иммуноглобулины, реакция Кумбса;
2) вирусологические исследования, в т. ч. на ВЭБ, в том числе иммуногистохимическое исследование тканевого материала на наличие LMP1;
3) неврологическое обследование, в случае симптомов со стороны ЦНС исследование СМЖ с оценкой мазка;
4) УЗИ и/или КТ селезёнки и печени, возможно КТ или МРТ головы;
5) аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга;
6) другие исследования, исходя из непосредственно определяемых показаний, в т. ч. поиски лимфомы (гистологическое исследование увеличенного лимфоузла).
Самым важным состоянием для дифференциальной диагностики с HLH (также может сопутствовать) является сепсис →разд. 18.8.
Другие причины повышенного уровня ферритина (→разд. 27.1), включая болезнь Стилла, которая часто вызывает HLH.
ЛЕЧЕНИЕ
1. Этиотропное лечение: протокол HLH-2004 (этопозид, дексаметазон, циклоспорин); в течение 8 нед.; в случае поражения ЦНС → метотрексат интратекально. В случае резистентности к этому лечению можно применить протоколы химиотерапии, используемые при лечении лимфом, и алемтузумаб, а также моноклональные антитела анти-IL-6, в последующем алло-ТГСК. В случае больных, у которых ГФС развился на фоне лимфомы или другого новообразования, вместо протокола HLH-2004 примените стандартный протокол лечения данного новообразования. Если ГФС является вторичным к инфекции ВЭБ → рассмотрите применение ритуксимаба. В случае рецидива → повторите вышеуказанную схему, в последующем — алло-ТГСК. Лечение САМ →разд. 16.3.
2. Симптоматическое лечение: плазмаферез, переливание ВВИГ и компонентов крови, изоляция в абактериальных условиях, применение противобактериальных, противогрибковых и противовирусных лекарств, жаропонижающие лекарства.