Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ)

Злокачественные новообразования системы крови, возникающие вследствие пролиферации клона трансформированных клеток, которые берут свое начало на ранних стадиях миелопоэза. Эти клетки преобладают в костном мозге и крови, а также могут инфильтрировать различные органы, чем нарушают их функцию. Этиология неизвестна. Доказанные факторы риска: ионизирующая радиация и бензол, предшествующая химиотерапия (алкилирующие препараты, ингибиторы топоизомеразы), некоторые врожденные заболевания (напр. синдром Дауна), другие клональные гемопоэтические заболевания (напр., МДС), наличие предрасположенных мутаций. У взрослых ОМЛ составляют ≈80 % острых лейкозов. Медиана возраста на момент установления диагноза составляет ≈65 лет.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Общие признаки: лихорадка, потливость, слабость, боли в костях и суставах.

2. Симптомы, связанные с анемией →разд. 15.1.

3. Симптомы, связанные с иммунодефицитом: поражение слизистой оболочки рта (болезненные язвы или стоматит, герпетические высыпания, тяжелая ангина, периодонтальные изменения), повышенная восприимчивость к инфекциям, включая грибковые. наверх

4. Проявления геморрагического синдрома: в основном кровотечения из десен и носа, петехии и экхимозы на коже и слизистых оболочках; кровотечения из мочеполовых путей и желудочно-кишечного тракта.

5. Симптомы «лейкоцитарных стазов»: (у ≈5 % больных нарушения микроциркуляции, связанные с лейкоцитозом >100 000/мкл): нарушения функции ЦНС (головная боль и головокружение, шум в ушах, нарушения зрения, очаговые симптомы, нарушения сознания), одышка, дыхательная недостаточность, ДВС; редко: приапизм, ишемия миокарда или конечности.

6. Симптомы инфильтрации органов лейкемическими клетками (более частые при лейкозах из моноцитарного ростка): плоские элементы сыпи или узелки в коже, инфильтраты, напоминающие гиперплазию десен, увеличение селезенки или печени (у ≈30 % больных), увеличение лимфоузлов, снижение остроты зрения, симптомы воспаления наружного и внутреннего уха, различные симптомы поражения дыхательных путей (вплоть до тяжелой дыхательной недостаточности), сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, гематурия, боли в костях и суставах, остеонекроз, симптомы поражения центральной и периферической нервной системы.

7. Боли в животе и симптомы раздражения брюшины: вследствие инфекционных осложнений, геморрагий в стенке кишечника, кишечной непроходимости, вызванной инфильтратами.

8. Клиническое течение: тяжелое; в случае отсутствия специфического лечения больной умирает в течение нескольких недель от осложнений, в основном инфекционных и геморрагических.

ДИАГНОЗ наверхнаверх

Дополнительные методы исследования наверх

1. Общий анализ периферической крови: лейкоцитоз (в основном умеренный, >100000/мкл у ≈5–20 % больных) или (реже) лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, наличие в мазке крови бластных клеток (характерен  «лейкемический провал» — кроме подавляющего количества бластных клеток, количество которых в крови и костном мозге составляет 20 % и более, есть немного зрелых форм гранулоцитов; отсутствуют переходные формы дифференциации гранулоцитарной линии, которые наблюдаются при лейкемоидных реакциях и миелопролиферативных заболеваниях).наверх

2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга: аспирационная биопсия — морфологические, цитогенетические, некоторые молекулярные исследования, иммунофенотипирование; трепанобиопсия (когда невозможно взять материал путем аспирационной биопсии для оценки).

3. Другие лабораторные исследования: нарушения свертываемости крови (ДВС при остром промиелоцитарном лейкозе [ОПЛ] — подтипе ОМЛ), повышение активности ЛДГ сыворотки, гиперурикемия и гиперкалиемия вследствие распада бластных клеток, псевдогипоксемия, псевдогипогликемия и псевдогипергликемия (артефакты в пробе крови, взятой для исследования при высоком лейкоцитозе), также может наблюдаться гиперфосфатемия и гипокальциемия.

4.Визуализирующие исследования: РГ органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, эхокардиография у больных с подозрением или факторами риска болезни сердца.

5.Люмбальная пункция: только в случае подозрения на повреждение ЦНС.

Диагностические критерии

ОМЛ диагностируется в случае, когда процент бластов (миелобластов и их эквивалентов: монобластов, промоноцитов и мегакариоцитов) при цитологическом и иммунофенотипическом исследовании костного мозга или периферической крови составляет ≥20 % (при наличии 6–19 % бластов диагностируется миелодиспластический синдром [МДС]). Наличие цитогенетических изменений t(15; 17), inv(16) и t(8; 21) или наличие миелоидной саркомы позволяют установить диагноз ОМЛ, не учитывая процент бластов. Детальный диагноз, необходимый для выбора терапии, основывается на результатах цитогенетических и молекулярных исследований.

Исходная оценка группы риска и прогноза необходима для выбора оптимальной тактики, дающей максимальный шанс на излечение при минимальном риске. При оценке риска смерти, зависимого от токсичности химиотерапии, главное значение имеет оценка функционального состояния больного (ECOG →табл. 15.13-3) и наличия сопутствующих заболеваний, частота и выраженность которых связанны с возрастом.

При оценке риска резистентности к терапии и риска рецидива, главное значение имеет определение цитогенетической и молекулярной характеристики:

1) благоприятный прогноз — t(15; 17) при ОПЛ, t(8; 21), inv(16) и t(16;16) (мутация KIT ухудшает прогноз в этой группе), правильный кариотип с двухаллельной мутацией CEBPA, кариотип правильный с мутацией NPM1 без FLT3-ITD или соотношением FLT3-ITD к FLT3 нормальному <0,5 (FLT3-ITDнизкий);

2) промежуточный прогноз — правильный кариотип с мутацией NPM1, а также FLT3-ITDвысокий (выше описанное соотношение >0,5), правильный кариотип с нормальным NPM1 без FLT3-ITDнизкий — t(9;11), другие цитогенетические изменения, не указанные среди маркеров благоприятного и неблагоприятного прогноза;

3) неблагоприятный прогноз t(3,3), inv(3), t(6; 9), t(v, 11), –7, –5/del(5q), изменения (17p), комплексные изменения кариотипа (≥3), моносомальный кариотип, t(9;22), мутации RUNX1, ASXL1, TP53, нормальный NPM1 и наличие FLT3-ITDвысокий, FLT3‑ITD (согласно некоторым классификациям).   

К группе неблагоприятного риска относятся также: ОМЛ, связанный с предыдущим лечением (химио- или радиотерапией), ОМЛ с предшествующим МДС, а также первичные формы, резистентные к стандартной терапии, индуцирующей ремиссию. 

Дифференциальная диагностика

Острый лимфобластный лейкоз, миелодиспластические и миелопролиферативные опухоли с высоким процентом бластов, неходжкинские лимфомы, регенерация гематопоэза, особенно после химиотерапии, после лечения Г-КСФ, а также у лиц с мегалобластными анемиями.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

После постановки точного диагноза, определения факторов риска и сопутствующих заболеваний, разработайте план терапии, дающий максимальный шанс на излечение при минимальном риске, принимая во внимание целевое проведение алло-ТГСК. Лечение следует продолжать в отделениях, имеющих доступ к цитогенетической и молекулярной диагностике, а также приспособленных для интенсивного лечения. Лечение, индуцирующее ремиссию, является идентичным в случае разных подтипов ОМЛ, за исключением ОПЛ; в то же время может быть модифицировано в зависимости от сопутствующих заболеваний и возраста больных. Лечение после достижения ремиссии в свою очередь адаптируют к группе риска. Показана терапия, основанная на сотрудничестве большого количества медицинских центров (в России в соответствии с рекомендациями ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 2018 года, под редакцией академика РАН, профессора В. Г. Савченко, сайт www.blood.ru).

1. Индукция ремиссии: полихимиотерапия, направленная на редукцию массы лейкемического клона к количеству, которое не обнаруживается с помощью стандартных гематологических методов, и восстановление нормального гемопоэза. Стандартно: антрациклины (даунорубицин или идарубицин), цитарабин (Ara C) и, возможно, кладрибин (DAC). Регенерация костного мозга и ремиссия наступают обычно через 4 недели после начала индукционной терапии. Критерии полной ремиссии (ПР): <5 % бластов в костном мозге, отсутствие бластов и клеток с палочками Ауэра в крови, без экстрамедуллярных изменений, нейтрофилы ≥1000/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл.

2. Консолидация ремиссии: фаза лечения после достижения полной ремиссии с целью устранения минимальной резидуальной болезни (МРБ), то есть наличие лейкемических клеток, которые сохранились в количестве, которое нельзя обнаружить с помощью базисных исследований, и которое можно выявить, используя проточную цитометрию или молекулярные методы; высокие дозы цитарабина с возможными их изменениями; на основании группы риска используется оптимальный метод консолидации:

1) в группе благоприятного риска рекомендуют 2–4 цикла;

2) в группе промежуточного и неблагоприятного риска консолидация должна быть ограничена до такой степени, чтобы обеспечить самую лучшую ПР и в то же время не задерживать проведение алло-ТГСК.

3. Лечение после консолидации при ПР 1: направленное на закрепление ремиссии и профилактику рецидивов заболевания:

1) у больных в хорошем функциональном состоянии с неблагоприятным и промежуточным прогнозом: 

а) алло-ТГСК от совместимого по HLA-системе родственного или неродственного донора, а в случае слишком длительных поисков — от гаплоидентичного донора (летальность, зависимая от ТГСК, 20 %); у пациентов в возрасте >50 лет или с сопутствующими заболеваниями рекомендуется режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (RIC);

б) ауто-ТГСК (летальность, зависимая от ТГСК <5 %) рекомендуется в группе промежуточного риска, в случае, когда нет донора или, когда имеются противопоказания к алло-ТГСК;

2) у больных с благоприятным прогнозом после достижения ПР и после консолидации (→см. выше) необходимо провести мониторинг ремиссии на уровне минимальной резидуальной болезни (МРБ). Альтернативой является ауто-ТГСК после проведения 1–2 циклов консолидации. Если присутствуют дополнительные факторы, отягощающие прогноз (мутация KIT в >25 % бластов, высокий лейкоцитоз на момент постановки диагноза, положительная МРБ после консолидации), следует индивидуально рассмотреть возможность алло-ТГСК.

3) поддерживающая терапия считается стандартом при ОПЛ. При других подтипах ОМЛ поддерживающая терапия может стать вариантом лечения для пациентов с противопоказаниями к ТКМ, но ее эффективность является спорной.

4. Тактика при частичной ремиссии (PR), резистентности к терапии первой линии или при рецидиве: при PR и поздних рецидивах (>6 мес.) повторите аналогичный индуцирующий цикл, в остальных случаях — терапия второй линии, подбор которой зависит от признаков заболевания и состояния больного (лечение в рамках клинических исследований [в т. ч. аналоги нуклеозидов, моноклональные антитела, эпигенетические ЛС, ингибиторы киназ] либо схемы с применением высоких доз Ara C); во всех случаях стремитесь к достижению CR и алло-ТГСК. У больных, не отобранных к интенсивному лечению, или которые не дали на нее согласия, примените самую лучшую поддерживающую терапию (→см. ниже).

5. ОПЛ: лечение с применением химиотерапии, полностью трансретиноевой кислоты (ATRA) в сочетании с антрациклинами или без, и, возможно, триоксида мышьяка.

6.Пациенты в пожилом возрасте (>60 лет): лечение индивидуализировано:

1) больные в хорошем функциональном состоянии, без серьезных сопутствующих заболеваний → можно рассмотреть интенсивную терапию как в возрасте <60 лет (→см. выше), с возможными модификациями доз и временем введения ЛС;

2) у больных, не отобранных к стандартной интенсивной терапии, возможны следующие варианты: гипометилирующие препараты, лечение в рамках клинических исследований, низкие дозы цитарабина, наилучшая сопроводительная терапия (→см. ниже) в комбинации с применением пероральных антилейкозных ЛС.

7. Сопроводительная терапия имеет основное значение для эффективного лечения и для выживаемости пациентов и является единственным методом терапии (за исключением клинических исследований) у пациентов без ремиссии, не отобранных к применению химиотерапии или гипометилирующих ЛС:  

1) предотвращение инфекции путем изоляции в специальном боксе и химиопрофилактика — фторхинолоны, противогрибковые препараты (напр., позаконазол), ацикловир у HSV-серопозитивных пациентов); терапия инфекций — с опережением, ранняя, эмпирическая, по мере возможности целевая, с учетом оппортунистической микрофлоры (нейтропеническая лихорадка →разд. 22.2.5);

2) профилактика синдрома лизиса опухоли (→разд. 22.2.6) — начните перед применением индукционной химиотерапии;

3) гиперлейкоцитоз (>100 000/мкл) и лейкостаз — быстро начните индукционную химиотерапию, а в случае необходимости можно отсрочить лечение, либо при наличии противопоказаний к терапии примените — гидроксимочевину 50–60 мг/кг/сут. до момента снижения числа лейкоцитов к 10 000–20 000/мкл; рассмотрите возможность проведения лейкафереза у больных с симптомами лейкостаза; избегайте трансфузий эритроцитарной массы, а в случае необходимости переливайте медленно до момента снижения лейкоцитоза; лечите ДВС (→разд. 15.21.2);

4) анемия и тромбоцитопения — в случае наличия показаний (→разд. 24.22) переливайте ЭМ со сниженным содержанием лейкоцитов и, возможно, облученную, а также тромбоконцентрат;

5) Г-КСФ — рассмотрите в индивидуальном порядке;

6) рациональное питание, при необходимости энтеральное или парентеральное;

7) психологическая поддержка;

8) профилактика, а также лечение тошноты и рвоты→разд. 22.2.2.

МОНИТОРИНГ

Контрольное объективное и субъективное обследование, а также общий анализ периферической крови с лейкоцитарной формулой проводите каждые 1–3 мес. в течение первых 2 лет (наибольший риск рецидива), в дальнейшем — каждые 3–6 мес. в течение следующих 3 лет. Возможен также мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ). При выявлении нарушений морфологии крови необходимо выполнить аспирационную биопсию костного мозга. наверх

ПРОГНОЗ наверх

Прогноз зависит от группы цитогенетического и молекулярного риска, возраста, сопутствующих заболеваний и лечения, которое применялось. Наибольшие шансы на излечение имеют пациенты в возрасте <60 лет, с благоприятными цитогенетическими изменениями →см. выше, без отягчающих молекулярных изменений, у которых индукционное лечение быстро привело к CR, и у которых отсутствуют экстрамедуллярные очаги. Исключительно полихимиотерапия обеспечивает выздоровление при ОПЛ (до 90 %) и формах с благоприятным прогнозом (50 %); в других случаях удается вылечить 10–15 % пациентов. Применение ауто-ТГСК увеличивает процент 5-летней выживаемости в группе среднего риска до >40 %, а выполнение алло-ТГСК позволяет вылечить >60 % больных. Результаты лечения в целой группе ОМЛ неблагоприятного риска по-прежнему остаются плохими. Процент 5-летней выживаемости у больных в возрасте >60 лет составляет <10 %.

 

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.