Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)

Острые лимфобластные лейкозы/лимфомы — это опухоли, которые происходят из предшественников (лимфобластов) В- или Т-лимфоцитарной линии, находящихся преимущественно в костном мозге и крови (острый лимфобластный лейкоз В или Т типа [В/Т-ОЛЛ]) или (реже), преимущественно, в лимфоузлах и других тканях (лимфобластные лимфомы В- или Т-линии [В/Т-ЛБЛ]). Они составляют ≈75 % всех острых лейкемий у детей; у взрослых — ≈20 %.

Классификация ВОЗ с 2016 г.: среди В-ОЛЛ/ЛЛБ выделяет формы, идентифицированные генетически и молекулярно; рабочее название остальных определяется как «ОЛЛ/ЛЛБ, неопределенного происхождения». 

Иммунофенотипическая классификация имеет первостепенное практическое значение:

1) В-ОЛЛ (CD19+, CD22+, CD79a+) — про-В (пре-пре-В), тип common (CD10+, самая частая), пре-В;

2) Т-ОЛЛ (cyCD3+, CD7+) — прo-Т и пре-Т (CD4–, CD8–), клеточный (тимический; CD1а+, CD4+, CD8+, относительно лучший прогноз), из созревших T клеток (sCD3+, CD4+ или CD8+).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Субъективные и объективные симптомы: похожие как при ОМЛ →разд. 15.2, но увеличение лимфоузлов или селезенки наблюдаются в 50 % случаев, а признаки нарушений эритропоэза и мегакариопоэза менее выражены. У 25 % больных возникает костно-суставная боль. Более вероятно, чем при ОМЛ, раннее поражение ЦНС у 3 % больных при B-ОЛЛ и у 8 % при Т-ОЛЛ. При Т-ОЛЛ/ЛЛБ часто встречается увеличение лимфатических узлов средостения и высокий лейкоцитоз.наверх

2. Естественное течение: в начальной стадии могут проявляться только изменения в анализах крови; в развернутой стадии болезни появляются геморрагические осложнения, септические проявления, иногда симптомы, обусловленные локализацией инфильтрации в ЦНС, средостения и в других органах, которые без лечения ведут к смерти в течение нескольких недель.

ДИАГНОСТИКА наверхнаверх

Дополнительные методы исследования наверх

1. Общий анализ периферической крови: лейкоцитоз (при Т-ОЛЛ часто очень высокий и быстро нарастающий), в подтипе про-В у ≈25 % больных лейкоцитоз >100 000/мкл, а в некоторых формах (особенно на ранней стадии) — лейкопения, обычно анемия, нейтропения, тромбоцитопения, наличие лимфобластов в мазке крови, эозинофилия (при Т-линии ОЛЛ).  наверх

2. Аспирационная биопсия костного мозга: доминирует одна разновидность бластных клеток при сопутствующей регрессии других линий.

3. Определение иммунофенотипа методом проточной цитометрии (кровь или костный мозг): имеет решающее значение и является основой для определения иммунофенотипического подтипа (→см. выше), который является полезным для прогнозирования, установления аберрации для мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) во время лечения. 

4. Цитогенетические и молекулярные исследования: у большинства больных выявляются нарушения кариотипа лимфобластов в форме изменений числа хромосом и их структуры (транслокации, инверсии, делеции). ОЛЛ с t(9;22)/BCR-ABL1 (ОЛЛ с Ph хромосомой [Ph+ ОЛЛ], составляет <30 % случаев, чаще встречается в старшем возрасте (<50 %). Количественное молекулярное исследование (количественная ПЦР в режиме реального времени) также используется для мониторинга МОБ (напр., определение слитого гена BCR-ABL1 в Ph+ ОЛЛ).

5. Визуализирующие исследования: при Т-ОЛЛ/ЛЛБ, в ≈50 % случаев наблюдается расширение верхнего средостения вследствие увеличения тимуса и лимфатических узлов. УЗИ помогает определить размеры лимфатических узлов и селезенки. 

6. Люмбальная пункция: в случае поражения ЦНС наблюдается увеличение цитоза в спинномозговой жидкости с наличием бластных клеток в цитологии.

Диагностические критерии

Морфологические исследования и иммунофенотипирование костного мозга имеют основополагающее значение: демонстрация присутствия лейкозных лимфобластов, для установления диагноза необходимо выявление ≥2 линейно-специфических антигенов. В ≈20 % случаев доминируют свойства лимфобластной лимфомы: инфильтраты в основном включают лимфатические узлы, а лейкозные клетки в костном мозге составляют <20–25 %; в таких вариантах может быть необходимым исследование лимфатического узла. Для определения подтипа B ОЛЛ/ЛЛБ необходимо провести цитогенетические и молекулярные исследования.

Дифференциальная диагностика

Слабо дифференцированные формы ОМЛ, инфекционный мононуклеоз и другие вирусные инфекции, особенно сопровождающиеся лимфоцитозом, тромбоцитопенией и гемолитической анемией; болезни, сопровождающиеся панцитопенией (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), неходжкинская лимфома.

Оценка прогноза

Факторы неблагоприятного прогноза: возраст, оценка общего состояния >1 согласно ECOG (→табл. 15.13-3), лейкоцитоз при диагностике: >30 000/мкл при В-ОЛЛ и >100000/мкл при Т-ОЛЛ, некоторые варианты иммунофенотипа (про-В, при Т-ОЛЛ — все, за исключением кортикального, цитогенетические изменения — Ph+, t(4;11), t(1;19), гиподиплоидия, −7, del(17p), сложные изменения кариотипа (>5), молекулярные изменения в B‑ОЛЛ — BCR‑ABL1, перестройка KMT2A, TCF3‑PBX1, ОЛЛ «похожа на ОЛЛ Ph+», молекулярные изменения при Т-ОЛЛ — немутировавший NOTCH1, изменения RAS/PTEN, низкая чувствительность к ГКС (лейкоцитоз >1000/мкл после предлеченности), бластоз в костном мозге после 8–15 дней лечения >5 %.

Статус МОБ, мониторинг которой проводят с помощью иммунофенотипического или молекулярного исследований, на каждом отдельном этапе лечения наряду с цитогенетическими изменениями, является наиболее существенным фактором, отягощающим прогноз, имеющим решающее значение относительно стратификации больных на группы стандартного и высокого риска.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

Варианты терапии зависят от наличия Ph-хромосомы, группы  риска (→Прогноз), возраста, функционального состояния и сопутствующих заболеваний. Нет детальной программы лечения ОЛЛ/ЛЛБ, согласованной на международном уровне. В Польше чаще всего применяют программу PALG ALL6, в России при лечении Ph-негативных ОЛЛ в зависимости от возраста базовым является протокол «ОЛЛ-2009» в модификации 2017 г, при  Ph-позитивном — «Ph+ALL-2012m», разработанные ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ.

1. Предварительное лечение: (т. н. предфаза): цель снижение массы новообразования с целью уменьшения риска развития синдрома лизиса опухоли (принципы профилактики →разд. 22.2.6); используют преднизон или дексаметазон.

2. Индукция ремиссии: цель — достижение ПР; полихимиотерапия (чаще всего винкристин, антрациклин, ГКС [преднизон или дексаметазон] и аспарагиназа [или пегаспаргаза], как правило, в течение 4 нед.). После индукции оцените состояние ремиссии на основании миелограммы (→разд. 15.2), оцените МОБ с помощью проточной цитометрии (удовлетворительный уровень <10−3) или количественного ПЦР в режиме реального времени (обязательно при Ph+ ОЛЛ).  

3. Консолидация ремиссии: цель — консолидация ПР; последовательное введение больших или средних доз противоопухолевых препаратов. 

4. Послеконсолидационное лечение цель — снижение риска рецидива:

1) у больных из группы стандартного риска и у пациентов, которые не отобраны для ТГСК из-за плохого функционального состояния, сопутствующего заболевания или преклонного возраста → поддерживающая терапия (меркаптопурин и метотрексат) в течение двух лет, при условии поддержания МОБ(–); алло-ТГСК следует рассмотреть индивидуально;

2) в группе высокого риска, в том числе МОБ(+) (>80 % взрослых больных) → алло ТГСК от HLA-совместимого сибса или неродственного донора; в случае отсутствия совместимого донора → рассмотрите трансплантацию от гаплоидентического донора.

5. Лечение Ph+ ОЛЛ:

1) индукция и консолидация ремиссии — ингибиторы тирозинкиназы (ИТК — иматиниб, дазатиниб) в комбинации с химиотерапией (с ограничением количества и доз цитостатиков в сравнении с Ph– ОЛЛ) или только с ГК (у больных, которые не прошли отбор к химиотерапии);

2) постконсолидационная терапия — алло-ТГСК у больных, которые прошли отбор к данной процедуре, у остальных → поддерживающая терапия ИТК до появления рецидива или непереносимости.

6. Профилактика и лечение поражений ЦНС: липосомальный цитарабин интратекально (для профилактики у пациентов >55 лет стандартные дозы цитарабина с метотрексатом и дексаметазоном). При резистентности или наличии паренхиматозных изменений → облучения ЦНС (в основание черепа и спинной мозг).

7. Больные в преклонном возрасте: индивидуальный подход к лечению в зависимости от общего функционального состояния и сопутствующих заболеваний — лечение, как в группе детей младшего возраста, программы со сниженной токсичностью (с ограничением доз цитостатиков), симптоматическая и поддерживающая терапия; возможно применение алло-ТГСК с редуцированным кондиционированием или ауто-ТГСК.

8. Тактика при неэффективности препаратов первого ряда или рецидива: схемы с применением ЛС, не имеющих перекрестной резистентности с лекарственными средствами первой линии, или лечение в рамках клинических исследований (напр., аналоги пуринов, моноклональные антитела, лечение клетками), при поздних рецидивах (через 2 года) может быть эффективным повторное применение индукции первой линии. При резистентной и рецидивирующей Ph+ ОЛЛ примените ИТК более новых генераций в соответствии с результатом анализа мутации гена BCR-ABL1. Во всех случаях после достижения ПР стремитесь к проведению алло-ТГСК.

9. Поддерживающая терапия: также как при ОМЛ →разд. 15.2; дополнительно: наблюдается более частый синдром распада опухоли, осложнения кортикостероидной терапии, токсичность аспарагиназы (особенно нарушения гемостаза), необходимость применения Г-КСФ.

ПРОГНОЗ наверх

Большинство форм Ph– ОЛЛ чувствительны к полихимиотерапии, а ответ зависит от доз ЛС. В связи с этим прогноз в большой степени зависит от изначальной массы опухоли и возможности соответственной эскалации доз ЛС, что, в свою очередь, ограничено в связи с функциональным состоянием и возрастом.

У взрослых ПР достигается при ОЛЛ в >70 % случаев, а при использовании интенсивного лечения в >90 %. Процент 5-летней выживаемости: у взрослых в возрасте <30 лет — 54 %, 30–44 лет — 35 %, 45–60 лет — 24 %, >60 лет — 13 %. Введение ИТК в лечение ОЛЛ Ph+ значительно увеличило процент ПР (>90 %), продолжительность ПР и процент многолетней выживаемости (≈50 %).