Хронический миелолейкоз (ХМЛ)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх

Миелопролиферативное новообразование, природой которого является клональная пролиферация злокачественно измененной мультипотентной стволовой клетки костного мозга. Единственный известный этиологический фактор — воздействие ионизирующего излучения. В результате взаимной транслокации между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом образуется филадельфийская хромосома (Ph) → происходит объединение генов BCR и ABL1 и образование химерного гена BCR-ABL1. Его продуктом является белок bcr-abl, обладающий постоянной тирозинкиназной активностью, которая приводит к повышенной пролиферации клона стволовых клеток костного мозга, угнетению апоптоза, а также к нарушению адгезии лейкозных клеток к строме костного мозга. 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Симптомы: связанные с высоким лейкоцитозом (>200 000–300 000/мкл у 10 % больных) — снижение массы тела, потливость, общую слабость, симптомы лейкостаза (нарушения кровотока в микроциркуляторном русле — нарушения сознания, зрения, головная боль, симптомы гипоксемии, приапизм), увеличение селезенки (которое может вызывать боль в левом подреберье, ощущение «тяжести» в животе — поздний симптом) и печени.  наверх

У ≈40 % пациентов диагноз ХМЛ устанавливают случайно во время выполнения общего анализа крови. Прогрессирование с хронической фазы (ХФ) обычно развивается постепенно, через фазу акселерации (ФА, 3-фазное течение) или реже непосредственно в бластный криз (БК, 2-фазное течение). БК напоминает острый лейкоз (в ≈70–80 % — миелобластный, в 20–30 % — лимфобластный); в остальных случаях трансформация может иметь форму миелофиброза). ФА и БК характеризуются накоплением цитогенетических аберраций, резистентностью к лечению и неблагоприятным прогнозом.  

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования наверх

1. Общий анализ периферической крови: лейкоцитоз (в среднем на момент постановки диагноза — 100 000/мкл), в мазке — сдвиг лейкоцитарной формулы (процентного соотношения гранулоцитов) влево (который может доходить вплоть до бластов и включает в себя промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты), базофилия, реже — эритробласты; тромбоцитоз (у 1/3 больных); на момент постановки диагноза содержание гемоглобина обычно в пределах нормы.наверх

2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга: в основном костный мозг многоклеточный, с увеличенной долей клеток гранулоцитарного (картина костного мозга сходна с картиной периферической крови) и мегакариоцитарного ряда, эритропоэз угнетен, возможно увеличенный процент бластов. 

3. Цитогенетическое исследование костного мозга (Ph-хромосома) и молекулярное исследование крови (ген BCR-ABL1: качественное исследование [ПЦР в реальном времени] до постановки диагноза, количественное исследование [количественный ПЦР в режиме реального времени] с целью мониторирования ответа на лечение, исследование мутаций данного гена, ответственных за резистентность к терапии).

Диагностические критерии

Определение наличия Ph-хромосомы с помощью цитогенетического исследования, либо наличия гена BCR-ABL1 с помощью молекулярного исследования. 

1. Критерии ФА согласно ВОЗ (наличие ≥1):

1) стойкий или увеличивающийся лейкоцитоз >10000/мкл, не отвечающий на терапию;

2) стойкая или возрастающая спленомегалия, не реагирующая на лечение;

3) стойкий тромбоцитоз >1 млн/мкл, не отвечающий на лечение;

4) персистирующая тромбоцитопения <100 000/мкл (не связанная с лечением);

5) базофилия ≥20 %;

6) процент бластов в периферической крови или костном мозге 10–19 %;

7) дополнительные цитогенетические изменения в клетках Ph+ при диагностике (трисомия 8, трисомия Ph, изохромосома 17q, трисомия 19, комплексный кариотип, аномалии 3q26,2);

8) дополнительная клональная хромосомная аберрация в клетках Ph+ в процессе лечения. 

2. Критерии БК согласно ВОЗ (наличие ≥1 симптома): бласты в периферической крови или в костном мозге ≥20 %, экстрамедуллярные лейкозные инфильтраты.

Дифференциальная диагностика

1. Состояния, протекающие с увеличением количества нейтрофилов:

1) другие миелопролиферативные и миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования;

2) лейкемоидные реакции — инфекции (лейкоцитоз до 100 000/мкл), особенно при бактериальной пневмонии, менингите, дифтерии, туберкулезе, грибковых инфекциях;

3) другие новообразования, вырабатывающие факторы роста гранулоцитов — мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, меланома, лимфома Ходжкина;

4) другие (лейкоцитоз до 30 000 40 000/мкл) — некроз тканей, инфаркт миокарда, миозит, острое кровотечение, кортикостероидотерапия, применение ГКСФ или ГМ КСФ.

2. Состояния, протекающие с тромбоцитозом разд. 15.7.

ЛЕЧЕНИЕ

1. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) в постоянном режиме: наверх

1) иматиниб 400 мг (600–800 мг при терапии 2 линии) 1 × в день п/о;

2) дазатиниб 100 мг 1 × в день п/о — эффективен во всех случаях резистентности к иматинибу, вызванных мутациями гена BCR-ABL1, за исключением мутации T315I/A, F317L и V299L;

3) нилотиниб 300 мг (400 мг при терапии второй линии) 2 × в день п/о — эффективен при всех случаях резистентности к иматинибу, вызванных мутациями гена BCR-ABL1, за исключением мутации T315I, Y253H/F, E255V/K и F359V; 

4) бозутиниб 500 мг 1 × в день п/о;

5) понатиниб 45 мг 1 × в день п/о — в случае мутации T315I.

При терапии первой линии используется иматиниб, нилотиниб или дазатиниб. В случае резистентности к иматинибу или непереносимости этого препарата можно использовать дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб или понатиниб. Нет никаких существенных данных, свидетельствующих в пользу выбора одного из этих препаратов, кроме как в случаях мутации BCR-ABL1, вызывающих устойчивость к одному из них. Основанием для принятия решения о выборе препарата должны быть доступность, профиль токсичности, группы риска в прогностических масштабах, а также сопутствующие заболевания и возможные взаимодействия с другими принимаемыми лекарствами.  

Для выбора терапии в случае неэффективности лечения необходимым также является исследование мутации гена BCR-ABL1. Критерии оптимального ответа на лечение первой линии (или второй линии в случае непереносимости терапии первой линии):

1) частичный цитогенетический ответ (процент Ph+ клеток при цитогенетическом исследовании ≤35 %; ЧЦО), и/или уровень транскрипции BCR-ABL1 ≤10 % при количественном исследовании ПЦР в режиме реального времени; достигнуто на протяжении 3 мес.;

2) полный цитогенетический ответ (без Ph+ клеток при цитогенетическом исследовании; ПЦО), и/или BCR-ABL1 <1 %; на протяжении 6 мес. от постановки диагноза

3) большой молекулярный ответ (BCR-ABL1 ≤0,1 %; БМО) на протяжении 12 мес. от постановки диагноза и позже в любом сроке.

2. алло-ТГСК: можно рассматривать у пациентов, отобранных к данной процедуре в ХФ с мутацией T315I (при отсутствии доступа к понатинибу) или с неэффективностью и/или непереносимостью терапии двумя ИТК. Проведение HLA-типирования пациента и его сибсов также рекомендуется в случае исходного наличия критериев предостережения или неэффективности терапии первой линии любым ИТК в ХФ.  

3. Интерферон альфа (ИФ-α) назначайте беременным (монотерапия), пациентам, которые не являются кандидатами на алло-ТГСК после неудачной терапии ИТК (в комбинации, напр., с цитарабином).

4. Гидроксимочевина используйте краткосрочно для циторедукционного лечения до подтверждения диагноза, или как паллиативную терапию у избранных больных.

5. Лечение ФА и БК: назначайте ИТК в дозе более высокой, чем стандартная. В случае прогрессирования, в период лечения замените ИТК на другой препарат. С целью достижения ремиссии часто необходимой является одновременная химиотерапия, как при остром лейкозе. У каждого пациента, предпочтительно после достижения ХФ, стремитесь выполнить алло-ТГСК. Исключение составляют пациенты, которым диагноз был установлен de novo в ФА (ранее не получавшие ИТК), и у которых после применения ИТК был получен оптимальный ответ.

МОНИТОРИнгнаверх

Мониторирование эффективности терапии: морфология крови (каждые 2 нед. вплоть до достижения полной гематологической ремиссии [CHR: число лейкоцитов <10 000/мкл, тромбоциты <450 000/мкл, система нейтрофилопоэза без признаков омоложения, базофилы в мазке крови <5 %, при объективном обследовании селезенка не увеличена], в последующем каждые 2–3 мес.), цитогенетическое исследование (через 3, 6 и 12 мес. с момента внедрения терапии до достижения CCyR), количественный ПЦР в режиме реального времени (каждые 3 мес.).

Мониторирование нежелательных эффектов ЛС: периодически контролируйте функцию почек и печени, а также концентрации электролитов в сыворотке и массу тела, а в случае нилотиниба дополнительно активность амилазы и липазы в сыворотке, а также ЭКГ и ЭХОКГ. В случае нейтропении (<1000/мкл) или тромбоцитопении (<50 000/мкл) отмените ЛС до достижения числа нейтрофилов >1500/мкл, а числа тромбоцитов >75 000/мкл; если ситуация повторится → снижайте дозу после увеличения показателей. В случае нейтропении, вызванной ИТК, можно применять Г-КСФ.

ПРОГНОЗ

Ответ на лечение ИТК является наиболее важным прогностическим фактором. Среди пациентов, получавших иматиниб, по истечению 7 лет процент выживаемости без прогрессирования болезни и без возникновения ФА или БК составляет соответственно 81 % и 94 %. Процент 3-летней выживаемости пациентов, перенесших алло-ТГСК (от родственного донора) составляет ≈80 %.  наверх

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.