ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх
Миелопролиферативное новообразование (МПН), при котором опухолевые мегакариоциты вырабатывают цитокины, стимулирующие пролиферацию неклональных фибробластов, а также ангиогенез. Развивается фиброз костного мозга, нарушение гематопоэза в костном мозге (анемия) и одновременно формируются экстрамедуллярные очаги кроветворения (спленомегалия). Этиология неизвестна.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ
1. Общие симптомы:
2. Симптомы, связанные с миелофиброзом и экстрамедуллярным кроветворением: спленомегалия (на момент постановки диагноза у >90 % пациентов, у 2/3 — значительная), которая может приводить к увеличению объёма живота, боли в животе при возникновении инфаркта селезенки, отек нижних конечностей вследствие сдавления вен; гепатомегалия (у 4–70 %), портальная гипертензия; тромбоцитопеническая пурпура, симптомы анемии, симптомы, связанные с экстрамедуллярными очагами гемопоэза: чаще всего в грудном отделе позвоночника (сдавление спинного мозга), лимфатических узлах, плевре (плевральный выпот), легких (легочная гипертензия), перикарде, брюшине (асцит), коже (узелки), мочевом пузыре (дизурия). Повышенный риск венозного тромбоза (включая брюшные вены), в меньшей степени артериальный тромбоз.
3. Естественное течение: изначально бессимптомное; симптомы нарастающей анемии, тромбоцитопении, а также миелоидной метаплазии в селезенке и печени. В терминальной стадии превалируют симптомы анемии и печеночной недостаточности (→разд. 7.12). Средняя продолжительность жизни ≈5 лет. У 20 % пациентов происходит трансформация в ОМЛ.
ДИАГНОСТИКА
Дополнительные методы исследования наверх 1. Общий анализ периферической крови:
2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга → Критерии диагностики: в префибротической фазе — гиперклеточность костного мозга, пролиферация атипичных мегакариоцитов в фазе явного ПМФ; невозможность аспирации костного мозга для обследования (т. н. «сухой аспират»), при трепанобиопсии ретикулярный и/или коллагеновый фиброз, отсутствие или незначительное количество очагов гемопоэза.
3. Цитогенетические и молекулярные исследования: хромосомные аберрации у ≈60 % больных. У 90–95 % наличие 1 из 3 драйверных мутаций, свойственных для МПН: мутация V617F гена JAK2 (у ≈60 %), мутации гена CALR (у 25–35 %) или гена MPL (у 4–8 %). У 5–10 % больных этих мутаций м.б. не найдено («тройное отрицательное»). Сочетанные мутации, характерные для МДС и ОМЛ, присутствующие у части пациентов, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Отрицательный результат BCR-ABL1.
Диагностические критерии (ВОЗ 2016)
Большие критерии:
1) для префибротического ПМФ — пролиферация и атипия мегакариоцитов без ретикулинового фиброза >1 степени с сопутствующими признаками: увеличенной относительно возраста клеточной плотности костного мозга, пролиферацией гранулоцитов и часто сниженным эритропоэзом; для явного ПМФ — пролиферация и атипия мегакариоцитов с ассоциированным ретикулиновым или коллагеновым фиброзом 2 или 3 степени;
2) невыполнение критериев ВОЗ для ХМЛ, ИП, ЭТ, МДС и других гемопоэтических опухолей;
3) наличие 1 из перечисленных выше направляющих мутаций или в случае их отсутствия наличие другой клональной мутации или отсутствие реактивного фиброза костного мозга → дифференциальная диагностика.
Малые критерии: наличие следующих аномалий, подтвержденных в последующих исследованиях:
1) анемия, не имеющая другой явной причины;
2) лейкоцитоз ≥11 000/мкл;
3) спленомегалия при пальпации;
4) подъем активности ЛДГ >ВГН, определенных в данной лаборатории;
5) лейкоэритробластоз (только для явного ПМФ).
Дифференциальная диагностика
1. Миелофиброз при новообразованиях:
2. Миелофиброз при неопухолевых заболеваниях: болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия), вторичный гиперпаратиреоз вследствие дефицита витамина D или почечная остеодистрофия, СКВ, реже — другие системные заболеваний соединительной ткани, туберкулез, сифилис, хроническое отравление бензолом, лечение агонистами рецепторов тромбопоэтина, лучевая терапия.
ЛЕЧЕНИЕ
Факторы риска |
IPSS |
DIPSS |
DIPSS плюс |
возраст >65 лет |
1 |
1 |
1 |
общие симптомыа |
1 |
1 |
1 |
Hb <10 г/дл |
1 |
2 |
2 |
лейкоцитоз >25 000/мкл |
1 |
1 |
1 |
процент циркулирующих бластов ≥1 % |
1 |
1 |
1 |
зависимость от трансфузий эритр. массы |
|
1 | |
тромбоцитопения <100 000/мкл |
1 | ||
неблагоприятный кариотипб |
|
1 | |
Группа риска |
Количество баллов — медиана выживаемости (в годах) | ||
низкий риск |
0–11,3 |
0 — медиана выживаемости — неопределяема |
0 — 15,4 |
промежуточный 1 |
1–7,9 |
1–2 — 14,2 |
1 — 6,5 |
промежуточный 2 |
2–4 |
3–4 — 4 |
2–3 — 2,9 |
высокий риск |
≥3–2,3 |
5–6 — 1,5 |
4–6 — 1,3 |
а потеря массы тела >10 % в течение года, лихорадка без явной причины, потливость в ночное время длительностью >1 мес. б комплексный кариотип, +8, -7/7q-, -5/5q-, i(17q), inv(3), 12p-, рекомбинация 11q23 DIPSS — Dynamic International Prognostic Scoring System, IPSS — International Prognostic Scoring System на основании: J. Clin. Oncol., 2011; 29: 392–397; Blood, 2009; 113: 2895–2901; Blood, 2010; 115: 1703–1708 |
Противоопухолевое лечение
1. Алло-ТГСК: единственный метод, предоставляющий шанс полного излечения; можно рассмотреть у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни <5 лет (группа высокого или промежуточного 2 риска), а также отобранных пациентов из группы риска 1, зависимых от переливания эритроцитарной массы, а также с неблагоприятными цитогенетическими аберрациями. Процент 5-летней выживаемости после алло-ТГСК, который применялся у пациентов моложе 45-летнего возраста, составляет ≈45–50 %.
2. Циторедуктивная терапия: показана пациентам с высоким лейкоцитозом, симптоматическим тромбоцитозом, значительной спленомегалией и тяжелыми конституциональными симптомами.
1) руксолитиниб (ингибитор JAK) п/о в зависимости от количества тромбоцитов крови — >200 000/мкл 20 мг 2 × в день, 100 000–200 000/мкл – 15 мг 2 × в день, 50 000–100 000/мкл — 5 мг 2 × в день; показан у больных (как с мутацией JAK2, так и без мутации) с увеличенной селезенкой или общими симптомами, особенно с группы среднего риска 2 или высокого.
2) другие — гидроксимочевина, возможно мелфалан, бусульфан, кладрибин, IFN-α или Peg-IFN-α2a.
Поддерживающая терапия
1. Лечение анемии (Hb <10 г/дл): трансфузия ЭМ со сниженным содержанием лейкоцитов, ЛС, стимулирующие эритропоэз, андрогены, а также их аналоги (даназол, тестостерона энантат, флюоксиместерон), ГКС (преднизон), талидомид, леналидомид (у больных с делецией 5q–).
2. Спленэктомия: показана при значительной/болезненной спленомегалии, резистентной к циторедуктивной терапии и/или облучению селезенки, при симптомной портальной гипертензии, у избранных больных, зависимых от трансфузий ЭМ. Летальность 5–10 %.
3. Облучение селезенки: показания такие же, как и для спленэктомии, у больных с противопоказаниями к данной операции, а также как лечение болевого синдрома при инфаркте селезенки.
4. Облучение симптоматичных экстрамедуллярных очагов кроветворения.
5. Переливание тромбоконцентрата →разд. 24.23.3.
6. Лечение гиперурикемии →разд. 16.14 и разд. 22.2.6.
7. Хелаторную терапию рассмотрите у больных с посттрансфузионной перегрузкой железом →разд. 7.9.2.
МОНИТОРИНГ
ПРОГНОЗ