Первичный миелофиброз

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх

Миелопролиферативное новообразование (МПН), при котором опухолевые мегакариоциты вырабатывают цитокины, стимулирующие пролиферацию неклональных фибробластов, а также ангиогенез. Развивается фиброз костного мозга, нарушение гематопоэза в костном мозге (анемия) и одновременно формируются экстрамедуллярные очаги кроветворения (спленомегалия). Этиология неизвестна.  

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Общие симптомы: слабость (у 50–70 % больных), отсутствие аппетита (у <20 %), снижение массы тела, субфебрильная температура тела, одышка, учащенный пульс, ночная потливость, зуд, остеоартралгия (особенно нижних конечностей), кахексия. наверх

2. Симптомы, связанные с миелофиброзом и экстрамедуллярным кроветворением: спленомегалия (на момент постановки диагноза у >90 % пациентов, у 2/3 — значительная), которая может приводить к увеличению объёма живота, боли в животе при возникновении инфаркта селезенки, отек нижних конечностей вследствие сдавления вен; гепатомегалия (у 4–70 %), портальная гипертензия; тромбоцитопеническая пурпура, симптомы анемии, симптомы, связанные с экстрамедуллярными очагами гемопоэза: чаще всего в грудном отделе позвоночника (сдавление спинного мозга), лимфатических узлах, плевре (плевральный выпот), легких (легочная гипертензия), перикарде, брюшине (асцит), коже (узелки), мочевом пузыре (дизурия). Повышенный риск венозного тромбоза (включая брюшные вены), в меньшей степени артериальный тромбоз.

3. Естественное течение: изначально бессимптомное; симптомы нарастающей анемии, тромбоцитопении, а также миелоидной метаплазии в селезенке и печени. В терминальной стадии превалируют симптомы анемии и печеночной недостаточности (→разд. 7.12). Средняя продолжительность жизни ≈5 лет. У 20 % пациентов происходит трансформация в ОМЛ.

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования наверх

1. Общий анализ периферической крови: нормоцитарная анемия; число лейкоцитов может быть снижено, в пределах нормы или повышено; число тромбоцитов может быть повышено (в префибротической фазе), в пределах нормы или снижено (на поздних стадиях заболевания), наблюдается нарушение морфологии и функции тромбоцитов; в мазке — анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов, присутствуют каплевидные эритроциты, а также эритробласты и молодые формы гранулоцитарного ростка (лейкоэритробластоз). наверх

2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга → Критерии диагностики: в префибротической фазе — гиперклеточность костного мозга, пролиферация атипичных мегакариоцитов в фазе явного ПМФ; невозможность аспирации костного мозга для обследования (т. н. «сухой аспират»), при трепанобиопсии ретикулярный и/или коллагеновый фиброз, отсутствие или незначительное количество очагов гемопоэза.

3. Цитогенетические и молекулярные исследования: хромосомные аберрации у ≈60 % больных. У 90–95 % наличие 1 из 3 драйверных мутаций, свойственных для МПН: мутация V617F гена JAK2 (у ≈60 %), мутации гена CALR (у 25–35 %) или гена MPL (у 4–8 %). У 5–10 % больных этих мутаций м.б. не найдено («тройное отрицательное»). Сочетанные мутации, характерные для МДС и ОМЛ, присутствующие у части пациентов, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Отрицательный результат BCR-ABL1.

Диагностические критерии (ВОЗ 2016)

Обязательным является наличие всех 3 больших критериев и ≥1 малого критерия.

Большие критерии:

1) для префибротического ПМФ — пролиферация и атипия мегакариоцитов без ретикулинового фиброза >1 степени с сопутствующими признаками: увеличенной относительно возраста клеточной плотности костного мозга, пролиферацией гранулоцитов и часто сниженным эритропоэзом; для явного ПМФ — пролиферация и атипия мегакариоцитов с ассоциированным ретикулиновым или коллагеновым фиброзом 2 или 3 степени;

2) невыполнение критериев ВОЗ для ХМЛ, ИП, ЭТ, МДС и других гемопоэтических опухолей;

3) наличие 1 из перечисленных выше направляющих мутаций или в случае их отсутствия наличие другой клональной мутации или отсутствие реактивного фиброза костного мозга → дифференциальная диагностика.

Малые критерии: наличие следующих аномалий, подтвержденных в последующих исследованиях:

1) анемия, не имеющая другой явной причины;

2) лейкоцитоз ≥11 000/мкл;

3) спленомегалия при пальпации;

4) подъем активности ЛДГ >ВГН, определенных в данной лаборатории;

5) лейкоэритробластоз (только для явного ПМФ).

Дифференциальная диагностика

1. Миелофиброз при новообразованиях: другие МПН (ХМЛ, ИП, особенно ЭТ), острый мегакариобластный лейкоз, острый панмиелоз с миелофиброзом, МДС, ХММЛ, волосатоклеточный лейкоз, множественная миелома, лимфома Ходжкина и некоторые метастазирующие солидные новообразования (рак молочной железы, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легких). Может быть особенно сложно или даже невозможно отличить префибротический ПМФ от ЭТ, особенно когда единственным симптомом является тромбоцитемия (при ЭТ мегакариоциты не являются атипичными, как при ПМФ).

2. Миелофиброз при неопухолевых заболеваниях: болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия), вторичный гиперпаратиреоз вследствие дефицита витамина D или почечная остеодистрофия, СКВ, реже — другие системные заболеваний соединительной ткани, туберкулез, сифилис, хроническое отравление бензолом, лечение агонистами рецепторов тромбопоэтина, лучевая терапия.

ЛЕЧЕНИЕ

Кроме алло-ТГСК лечение носит симптоматический характер и не увеличивает продолжительность жизни. Выбор терапии зависит от ожидаемой продолжительности жизни, оцениваемой с помощью прогностических шкал →табл. 15.8-1 (IPSS, DIPSS или  DIPSS plus [используемой чаще всего как при диагностике, так и в процессе заболевания]). Бессимптомных пациентов из группы низкого или промежуточного риска 1 можно оставить без лечения. В случае возникновения симптомов рассмотрите возможность проведения стандартного симптоматического лечения или возможно применения руксолитиниба. Пациентам с промежуточным 2 или высоким риском можно применить алло-ТГСК, руксолитиниб или препараты на этапе клинических испытаний, а если нет такой возможности — стандартное лечение. наверх

Таблица 15.8-1. Прогностические шкалы при первичном миелофиброзе

Факторы риска	IPSS	DIPSS	DIPSS плюс
возраст >65 лет	1	1	1
общие симптомыа	1	1	1
Hb <10 г/дл	1	2	2
лейкоцитоз >25 000/мкл	1	1	1
процент циркулирующих бластов ≥1 %	1	1	1
зависимость от трансфузий эритр. массы			1
тромбоцитопения <100 000/мкл			1
неблагоприятный кариотипб			1
Группа риска	Количество баллов — медиана выживаемости (в годах)
низкий риск	0–11,3	0 — медиана выживаемости — неопределяема	0 — 15,4
промежуточный 1	1–7,9	1–2 — 14,2	1 — 6,5
промежуточный 2	2–4	3–4 — 4	2–3 — 2,9
высокий риск	≥3–2,3	5–6 — 1,5	4–6 — 1,3
а потеря массы тела >10 % в течение года, лихорадка без явной причины, потливость в ночное время длительностью >1 мес. б комплексный кариотип, +8, -7/7q-, -5/5q-, i(17q), inv(3), 12p-, рекомбинация 11q23 DIPSS — Dynamic International Prognostic Scoring System, IPSS — International Prognostic Scoring System на основании: J. Clin. Oncol., 2011; 29: 392–397; Blood, 2009; 113: 2895–2901; Blood, 2010; 115: 1703–1708

Противоопухолевое лечение

1. Алло-ТГСК: единственный метод, предоставляющий шанс полного излечения; можно рассмотреть у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни <5 лет (группа высокого или промежуточного 2 риска), а также отобранных пациентов из группы риска 1, зависимых от переливания эритроцитарной массы, а также с неблагоприятными цитогенетическими аберрациями. Процент 5-летней выживаемости после алло-ТГСК, который применялся у пациентов моложе 45-летнего возраста, составляет ≈45–50 %.

2. Циторедуктивная терапия: показана пациентам с высоким лейкоцитозом, симптоматическим тромбоцитозом, значительной спленомегалией и тяжелыми конституциональными симптомами.

1) руксолитиниб (ингибитор JAK) п/о в зависимости от количества тромбоцитов крови — >200 000/мкл 20 мг 2 × в день, 100 000–200 000/мкл – 15 мг 2 × в день, 50 000–100 000/мкл — 5 мг 2 × в день; показан у больных (как с мутацией JAK2, так и без мутации) с увеличенной селезенкой или общими симптомами, особенно с группы среднего риска 2 или высокого.

2) другие — гидроксимочевина, возможно мелфалан, бусульфан, кладрибин, IFN-α или Peg-IFN-α2a.

Поддерживающая терапия

1. Лечение анемии (Hb <10 г/дл): трансфузия ЭМ со сниженным содержанием лейкоцитов, ЛС, стимулирующие эритропоэз, андрогены, а также их аналоги (даназол, тестостерона энантат, флюоксиместерон), ГКС (преднизон), талидомид, леналидомид (у больных с делецией 5q–).

2. Спленэктомия: показана при значительной/болезненной спленомегалии, резистентной к циторедуктивной терапии и/или облучению селезенки, при симптомной портальной гипертензии, у избранных больных, зависимых от трансфузий ЭМ. Летальность 5–10 %. 

3. Облучение селезенки: показания такие же, как и для спленэктомии, у больных с противопоказаниями к данной операции, а также как лечение болевого синдрома при инфаркте селезенки.

4. Облучение симптоматичных экстрамедуллярных очагов кроветворения.

5. Переливание тромбоконцентрата →разд. 24.23.3.

6. Лечение гиперурикемии →разд. 16.14 и разд. 22.2.6.

7. Хелаторную терапию рассмотрите у больных с посттрансфузионной перегрузкой железом →разд. 7.9.2.

МОНИТОРИНГ

Общий анализ крови и клиническая оценка, частота которых зависит от степени запущенности и наличия симптоматических осложнений болезни.наверх

ПРОГНОЗ

Наименее благоприятный среди всех МПН. Выживаемость зависит от группы риска →табл. 15.8-1. Большинство больных умирает вследствие инфекций, кровотечений, лейкозной трансформации и осложнений портальной гипертензии.  наверх