Ревматоидный артрит (РА)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗ наверхнаверх

Хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивно-деструктивным полиартритом, а также поражением различных органов и систем, приводящее к инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных. В зависимости от наличия или отсутствия в сыворотке крови аутоантител (ревматоидного фактора класса IgM и/или антител к циклическому цитруллинированному пептиду [ACPA, АЦЦП]) различают серопозитивную или серонегативную формы заболевания. наверх

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Женщины болеют в три раза чаще, чем мужчины. Пик заболеваемости приходится на 4-ю и 5-ю декады жизни. У ≈70 % пациентов наблюдаются периодические обострения и неполные ремиссии, при этом заболевание протекает с прогрессирующей деструкцией и анкилозированием суставов; у ≈15 % пациентов отмечается мягкое течение заболевания, сопровождающееся поражением нескольких суставов и медленно прогрессирующей их деструкцией; у ≈10 % пациентов в дебюте РА могут формироваться длительные ремиссии. Спонтанные ремиссии возникают чаще у мужчин и пациентов пожилого возраста. Как правило, артриты и утренняя скованность возникают неожиданно с последующим вовлечением в патологический процесс новых суставов. У >70 % больных с активным серопозитивным РА (в сыворотке РФ класса IgM и/или АЦЦП) поражаются многие суставы и в течение 2 лет в них возникают значимые эрозивно-деструктивные изменения. Во время беременности у 3/4 пациенток симптоматика РА может уменьшаться, однако после родов — снова нарастает.наверх

У лиц с суставной болью неясного генеза риск развития РА очень высокий, если присутствуют  ≥3  из 7 критериев:

1) субъективно:

а) недавнее начало суставного синдрома (<1 года);

б) симптомы со стороны межфаланговых суставов кисти;

в) длительность утренней скованности ≥60 мин;

г) максимальная интенсивность симптомов ранним утром;

д) РВС у родственников 1 степени родства;

2) объективно:

а) трудности при сжатии кисти в кулак;

б) положительный результат теста поперечного сжатия межфаланговых суставов кисти.

1. Характерные симптомы: симметричная боль и отек суставов кистей рук и стоп, реже — крупных суставов (напр., коленных или плечевых); утренняя скованность обычно >1 ч.

2. Общие симптомы: субфебрилитет, боль в мышцах, утомляемость, отсутствие аппетита, снижение массы тела.

3. Изменения в опорно-двигательном аппарате: артрит, как правило, симметричный; на ранней стадии заболевания поражены суставы запястья, кистей и стоп (чаще проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые и плюснефаланговые суставы). При объективном обследовании пациентов выявляются клинические признаки артритов — болезненность суставов при пальпации, отек суставов и околосуставных тканей, экссудат в суставах, тендовагинит и бурсит. В дальнейшем в патологический процесс могут вовлекаться коленные, плечевые, локтевые и тазобедренные суставы. Артриты лучезапястных суставов встречаются гораздо чаще, чем суставов нижней конечности. При этом возможно нетипичное начало РА в варианте моноартрита или палиндромной формы заболевания. 

1) суставы кистей (→разд. 1.32.1, разд. 1.32.2) — на ранней стадии РА — отек проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов, атрофия межкостных и червеобразных мышц и пальмарная эритема участка тенара первого пальца и гипотенара; в дальнейшем — деформации, чаще ульнарная девиация кистей — пальмарный подвывих фаланг, пальцы согнуты в виде шеи лебедя или в форме запонок вследствие поражений связок, сухожилий, а также мышечных контрактур или анкилозов суставов) → значительное ограничение подвижности в суставах кистей, лучезапястных суставах и суставах стоп. Вследствие костных изменений, сужения межсуставной щели и разрушения сухожильно-связочного аппарата кисти может развиться ее анкилоз. Гипертрофированная синовиальная оболочка может вести к компрессии срединного нерва, вызывая синдром запястного канала.

2) локтевой сустав — боль и ограничение разгибания, может возникнуть постоянная сгибательная контрактура;

3) плечевой и ключично-акромиальный сустав — синовит обоих суставов, воспаление клюво-ключичной связки, бурсит, воспаление ротаторной манжеты плеча (→подвывих сустава), прилегающих мышц и сухожилий;

4) плюснефаланговые суставы — очень часто поражаются уже в начале заболевания, в последующем формируются выраженные деформации пальцев;

5) голеностопный сустав — поражается при прогрессирующей форме РА, может возникнуть нестабильность и супинация стопы;

6) тазобедренный сустав — боль в проекции сустава и паховой области, усиливающаяся при ходьбе и ротационных движениях в тазобедренном суставе;

7) коленный сустав — редко поражается в начале заболевания; экссудат в суставе приводит к появлению симптома баллотирования коленной чашечки или выпуклости на внешней стороне сустава, которая нарастает при нажатии на участок выше коленной чашечки. Может возникнуть киста Бейкера (ощущается в виде выпуклости в подколенной ямке); если возрастет давление накопленного экссудата → разрыв сумки, проникновение жидкости в ткани голени, значительный отек голени, усиление боли (требует дифференциации с тромбозом глубоких вен голени →разд. 2.33.1).

8) суставы позвоночника — изменения в шейном отделе являются типичными и имеются у большинства больных; может вести к подвывихам, микропереломам, деструкции фиброзного кольца межпозвонкового диска и выпадению пульпозного ядра. Опасен подвывих в атлантоосевом суставе, симптомами которого являются боль, иррадиирующая в затылок, парестезии плечевого пояса и верхних конечностей, спастический парез конечностей при компрессии спинного мозга.

9) другие суставы — височно-нижнечелюстные (боль в височно-нижнечелюстной области и трудности при открывании рта и приеме пищи), перстнечерпаловидные (охриплость), возможно поражение грудинно-ключичных суставов.

4. Внесуставные поражения: часто полиорганные, в основном при серопозитивной форме РА с тяжелым и длительным течением:

1) ревматоидные узелки — подкожные, безболезненные образования, размерами от просяного зерна до 3–5 см в диаметре, в области пораженных суставов преимущественно на предплечьях, узелки могут выявляться в различных  внутренних органах;

2) изменения в сердечно-сосудистой системе — перикардит (на поздней стадии заболевания экссудат часто клинически асимптомен), изменения в сердечной мышце и на клапанах (ревматоидные узелки, миокардит, вальвулит, кардиомиопатия), легочная гипертензия, атеросклероз и тромбоэмболические эпизоды (сердечно-сосудистые осложнения составляют самую частую причину смерти больных с РА);

3) изменения в дыхательной системе — плеврит (экссудат часто клинически асимптомный), ревматоидные узелки в легких (может развиться их фиброзирование, кальцификация или инфицирование), интерстициальные поражения с формированием симптома «матового стекла», базальный пневмофиброз, облитерирующий бронхиолит;

4) изменения в органе зрения — сухой десквамативный кератит или конъюнктивит при вторичном синдроме Шегрена, склерит и эписклерит;

5) изменения в почках — интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, пиелонефрит, вторичный амилоидоз (осложнения длительного активного воспалительного процесса);

6) другие — васкулит мелких и средних сосудов (может привести к некрозу дистальных отделов пальцев, кожи, внутренних органов), изменения в нервной системе: синдром запястного канала, полинейропатия (преимущественно при васкулите); mononeuritis multiplex, связанный с васкулитом; компрессия корешков спинномозговых нервов вследствие деструкции суставов шейного отдела позвоночника; лимфаденопатия поднижнечелюстных, шейных, подмышечных и локтевых зон лимфоузлов; спленомегалия (с лейкопенией [нейтропенией] встречается при синдроме Фелти).

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования наверх

1. Лабораторные исследования: СОЭ >30 мм/ч, повышенная концентрация фибриногена и СРБ, нормоцитарная и гипохромная анемия, незначительный лейкоцитоз с неизмененной лейкограммой, гипертромбоцитоз (при высокой активности заболевания) или тромбоцитопения (как осложнение после применения ЛС), повышенная концентрация α1- и α2-глобулина в плазме; в крови ревматоидный фактор (РФ) класса IgM у ≈75 % больных (высокий титр коррелирует с быстрой деструкцией суставов и развитием внесуставных поражений), АЦЦП — при РА чувствительность >50 %, специфичность 98 %; выявляются у ≈40 % больных без РФ IgM; они, подобно РФ, ухудшают прогноз; являются предвестниками быстрой деструкции суставов). наверх

2. Исследование синовиальной жидкости: воспалительная жидкость →разд. 27.7, РФ (появляются раньше, чем в крови), возможны рагоциты (нейтрофилы, макрофаги, моноциты или синовиоциты, фагоцитирующие иммунные комплексы).

3. Визуализирующие исследования: рентгенография (РГ) суставов — изменения зависят от стадии заболевания →табл. 16.1-1. УЗИ позволяет диагностировать синовит и наличие жидкости в мелких и крупных суставах раньше, чем РГ, выявляет субхондральные эрозии, а также потерю волокнистой архитектуры сухожилия, его кисту или разрыв.

Таблица 16.1-1. Рентгенологические стадии РА согласно классификации Steinbrocker

Стадия болезни	Рентгенологические изменения	Атрофия мышц	Околосуставные изменения	Деформация суставов	Анкилоз суставов
I (начальная)	околосуставный остеопороз	–	–	–	–
II (умеренных изменений)	как выше + сужение суставных щелей, кисты	в области пораженных суставов	узелки, тендинит	–	–
III (тяжелых изменений)	как выше + эрозии (узуры) суставных поверхностей	генерализованная	как выше	подвывихи, локтевая девиация, чрезмерное разгибание	–
IV (конечная)	как выше + фиброзный или костный анкилоз	как выше	как выше	как выше	+

МРТ суставов дает возможность визуализировать синовит, суставные эрозии и отек костного мозга, который может опережать развитие синовита.

КТ позволяет значительно раньше, чем РГ, выявлять деструктивные изменения в суставах, является лучшим методом визуализации кист при сохраненной капсуле или с незначительным повреждением ее целостности (в МРТ такие изменения часто дают картину неизмененного сигнала и могут остаться не выявленными). КТ позволяет хорошо визуализировать повреждения шейного отдела позвоночника.

Диагностический алгоритм

Необходимо выполнить следующие дополнительные обследования (базовый уровень): СОЭ и СРБ, РФ IgM, АЦЦП, антинуклеарные антитела, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, протеинограмма плазмы крови, уровни АЛТ и АСТ в сыворотке крови, концентрация мочевой кислоты, креатинина и электролитов в сыворотке, общий анализ мочи, анализ синовиальной жидкости (если в суставе сохраняется экссудат), РГ кистей, стоп или других пораженных суставов, по показаниям — УЗИ, МРТ (КТ менее информативна).

Полный диагноз включает:

1) стадию заболевания — I–IV класс по Steinbrocker →табл. 16.1-1;

2) степень физической полноценности →табл. 16.1-2;

3) активность заболевания →табл. 16.1-3.

Таблица 16.1-2. Классификация физической полноценности при РА (функциональные классы больных РА)

Класс	Диапазон функциональной активности
I	способность без труда выполнять любую ежедневную работу
II	способность выполнять привычные действия, несмотря на трудности, вызванные ограничением подвижности одного или нескольких суставов
III	невозможность выполнять привычную работу: частично утрачена способность к самообслуживанию
IV	полная утрата способности к самообслуживанию и труду, прикованность к инвалидному креслу или постели, потребность в постоянном уходе

Таблица 16.1-3. Шкалы оценки активности РА

Шкала	Составляющие	Интерпретация результата
DAS (Disease Activity Score; ИАЗ [Индекс Активности Заболевания]	в клинической практике обычно используют индекс DAS-28; результат рассчитывают с помощью специального калькулятора, который учитывает: 1) число опухших суставов 2) число болезненных суставов (учитывают 28 суставов: суставы запястья, пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, локтевые, плечевые и коленные) 3) СОЭ или СРБ 4) общую оценку активности заболевания пациентом с помощью визуальной аналоговой шкалы (VAS/ВАШ, 0–100)	диапазон возможных величин 0–9,4 оценка активности заболевания: <2,6 баллов — ремиссия ≤3,2 — низкая активность >3,2 и ≤5,1 — умеренная активность >5,1 — высокая активность оценка ответа на лечение: – хорошая — изменение активности на ≥1,2 и низкая активность – средняя — изменение на >0,6 и <1,2 и активность низкая или средняя либо изменение на ≥1,2 и высокая или средняя активность – ответа нет — изменение на <0,6 или на <1,2 и высокая активность
SDAI (Simplified Disease Activity Index) [Упрощенный Индекс Активности Заболевания]	учитывает те же суставы, что DAS (ИАЗ)-28, но не требует применения калькулятора величина УИАЗ = число болезненных суставов + число опухших суставов + общая оценка активности заболевания пациентом по шкале ВАШ (0–10 см) + общая оценка активности заболевания врачом по шкале ВАШ (0–10 см) + концентрация СРБ (0,1–10 мг/дл)	диапазон возможных величин 0,1–86 оценка активности заболевания: ≤3,3 — ремиссия ≤11 — низкая активность >11 и ≤26 — средняя активность >26 — высокая активность оценка ответа на лечение: – значительное улучшение — изменение на >21 – среднее улучшение — изменение на 10–21 – улучшения нет — изменение на ≤9
CDAI (Clinical Disease Activity Index) [Клинический Индекс Активности Заболевания]	идентичен индексу SDAI, за исключением того, что не учитывает СРБ	диапазон возможных величин 0,1–76 оценка активности заболевания: ≤2,8 — ремиссия ≤10 — низкая активность >10 i ≤22 — средняя активность >22 — высокая активность
Критерии ремиссии по ACR/EULAR (Clinical Disease Activity Index) [Клинический Индекс Активности Заболевания]	включает все ниже приведенные: – число болезненных суставов ≤1 – число опухших суставов ≤1 – уровень СРБ (мг/дл) ≤1 – общая оценка активности заболевания пациентом по шкале ВАШ (VAS) (0–10) ≤1 или УИАЗ ≤3,3	рекомендуются EULAR для оценки эффективности лечения в клинической практике

Диагностические критерии

Используются классификационные критерии EULAR/ACR →табл. 16.1-4.

Таблица 16.1-4. Классификационные критерии РА по ACR и EULAR (2010)

Оцениваемая популяция (кого следует оценивать на наличие РА): пациенты, у которых 1) имеется клинически выраженный синовит ≥1 сустава (отек) 2) наличие синовита невозможно объяснить другим заболеванием. Нижеприведенные критерии предназначены для пациентов, которых обследуют впервые. Кроме того, в группу больных с РАб необходимо отнести пациентов с типичными для РА эрозиями (узуры) или длительной болезнью (в т. ч. неактивной [при которой проводилось лечение или нелеченной]), у которых ранее имелись нижеуказанные критерии (о чем свидетельствуют данные из истории болезни).
Классификационные критерии РА (следует добавить число баллов по каждой категории [А–Г], результат ≥6 баллов = подтвержденный диагноз РА)в
A. поражение суставовг
1 большой суставд	0 баллов
2–10 больших суставов	1 балл
1–3 малых суставове (с поражением больших суставов или без)	2 балла
4–10 малых суставов (с поражением больших суставов или без)	3 балла
>10 суставовё (в т. ч. по крайней мере 1 малый сустав)	5 баллов
Б. серология (необходим результат ≥1 анализа)ж
РФ и АЦЦП отрицательны	0 баллов
РФ или АЦЦП имеются в низком титре	2 балла
РФ или АЦЦП имеются в высоком титре	3 балла
В. острофазовые показатели (необходим результат ≥1 анализа)
концентрация СРБ в норме и СОЭ в норме	0 баллов
концентрация СРБ повышена или СОЭ ускорена	1 балл
Г. продолжительность симптомовз
<6 недель	0 баллов
≥6 недель	1 балл
a Дифференциальная диагностика может включать такие болезни, как, напр., системная красная волчанка, псориатический артрит и подагра. б Эрозии (определены, как нарушение целостности кортикального слоя кости), выявленные при РГ кистей и стоп, в ≥3 отдельных суставах среди проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых суставов, суставов запястья (считаются как 1 сустав) и плюснефаланговых суставов. в Пациентов с результатом <6 баллов не относят к больным с РА, но у них критерии могут появиться в дальнейшем (не обязательно одновременно), при последующей оценке. г Поражение сустава определяют, как отек или болезненность во время обследования; подтверждением этого может быть выявление при помощи визуализирующих методов синовита. Не подлежат оценке дистальные межфаланговые суставы, I запястно-пястный и I плюсно-фаланговый суставы (они типично поражены при остеоартрозе). д суставы: плечевой, локтевой, тазобедренный, коленный, голеностопный е суставы: пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, II–V плюсно-фаланговые, межфаланговый большого пальца кисти и суставы запястья ё Кроме ≥1 малого сустава, могут быть поражены другие мелкие суставы, крупные суставы или суставы, которые не относят к малым или большим (напр., височно-нижнечелюстной, ключично-акромиальный, грудино-ключичной и т. д.). ж «Отрицательный» результат означает величины (выраженные в международных единицах [МЕ]), не превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) для определенного теста в данной лаборатории; «низкий титр» = величины, которые превышают ВГН в ≤3 раза; «высокий титр» = величины, которые превышают ВГН в >3 раза з Указанная пациентом продолжительность субъективных или объективных симптомов синовита (напр., боль, отек, повышенная чувствительность) суставов, клинически пораженных в момент оценки пациента (независимо от того, получает ли он лечение). АЦЦП (ACPA) — антитела к циклическим цитруллинированным пептидом, СРБ — C-реактивный белок, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, РФ — ревматоидный фактор

Дифференциальная диагностика

Системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит и полимиозит, смешанное заболевание соединительной ткани, системный васкулит, ревматическая полимиалгия, ассоциированный с инфекцией артрит, ранняя стадия спондилоартропатии, особенно с поражением периферических суставов. Дифференциальная диагностика артрита →табл. 16.1-5.

Таблица 16.1-5. Дифференциальная диагностика артрита

Симптомы	Вероятный диагноз
утренняя скованность	РА, остеоартроз/остеоартрит, ревматическая полимиалгия, болезнь Стилла, псориатический артрит, АС, системная склеродермия, вирусный артрит
симметричный артрит мелких суставов	РА, СКВ, смешанное заболевание соединительной ткани, вирусный артрит
мигрирующий артрит	СКВ, вирусный артрит, острый лейкоз, лимфома, артрит, ассоциированный с другими опухолевыми заболеваниями, ревматическая лихорадка
наличие ревматоидного фактора	РА, синдром Шегрена, системная красная волчанка, системная склеродермия, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит или дерматомиозит, саркоидоз, криоглобулинемия (особенно ассоциированная с вирусным гепатитом С); хронические гепатиты (особенно хронический вирусный гепатит), хронические воспалительные заболевания легких, опухоли (особенно лимфопролиферативные болезни), вирусные (СПИД, инфекционный мононуклеоз, грипп) и бактериальные инфекции (туберкулез, лепра, сифилис, бруцеллез, сальмонеллез, Лайм-боррелиоз, подострый эндокардит), инвазивные инфекции (в т. ч. малярия, филяриоз, шистосомоз)
лихорадка до 40 °С	болезнь Стилла, СКВ, бактериальный артрит, острый приступ подагры
лейкоцитоз (>15 000/мкл)	бактериальный артрит, бактериальный эндокардит, болезнь Стилла, системный васкулит
лейкопения	СКВ, синдром Шегрена, вирусный артрит

ЛЕЧЕНИЕ наверх

Целью лечения является клиническая ремиссия РА согласно определению ACR и EULAR (→табл. 16.1-3) или, низкая активность болезни, если достижение ремиссии представляется маловероятным. Эта цель должна быть достигнута в течение 6 мес. с условием, что лечение следует модифицировать или изменить при отсутствии улучшения после 3 мес. его проведения. Алгоритм фармакотерапии согласно EULAR 2016 →рис. 16.1-1.

Фармакологическое лечение

1. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП): имеют базисное значение в лечении РА, поскольку предотвращают прогрессирование деструктивных изменений в суставах или тормозят их развитие. Они назначаются незамедлительно после постановки диагноза. ЛМТЗ делятся на:

1) синтетические (сБМАРП)

а) традиционные (тсБМАРП): метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, препараты золота, хлорохин, гидроксихлорохин;

б) целевые синтетические (цсБМАРП): тофацитиниб (ингибитор янус-киназ JAK1 и JAK3), барицитиниб (ингибитор JAK1 и JAK2);

2) биологические (бБМАРП)

а) оригинальные (боБМАРП): антицитокиновые — адалимумаб, анакинра, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, тоцилизумаб; неантицитокиновые — абатацепт, ритуксимаб;

б) биосимиляры (бсБМАРП), напр. биосимиляр инфликсимаба.

Выбор ЛС зависит от активности РА, неэффективности ранее применявшегося лечения, прогностических факторов (прогноз ухудшается при наличии аутоантител — РФ и/или АЦЦП, особенно в высоком титре), раннего появления эрозий, сопутствующих заболеваний, а также противопоказаний к назначению лекарственных средств, их побочных эффектов и доступности ЛС (препараты, дозировка, противопоказания и принципы мониторинга лечения →табл. 16.1-6).

Таблица 16.1-6. ЛС, модифицирующие течение заболевания, которые применяют при РА

Лекарственное средство	Дозировка	Противопоказания	Побочные эффекты	Мониторинг
конвенциональные (не биологические)
хлорохин	п/о 250 мг 2 × в день в течение 1 недели, затем 1 × в день	болезни сетчатки, нарушения зрения, почечная недостаточность, порфирия, псориаз, дефицит Г6ФД, нелеченный гепатит В или C с печеночной недостаточностью класса C по Child-Pugh	повреждения сетчатки (желтого пятна) — обратимые после отмены лекарственного препарата; высыпания; боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота; другие (очень редко) — миопатия, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, периферическая нейропатия	офтальмологическое обследование (глазное дно и поле зрения) — перед лечением, затем каждые 3–4 мес. и при появлении любых нарушений зрения
гидроксихлорохин	п/о 200 мг 1–2 × в день (≤6,5 мг/кг)	как выше; допускается у больных, леченных в связи с активным вирусным гепатитом В	как выше; риск повреждения органа зрения в течение первых 5–7 лет терапии очень низок   (его увеличивают старший возраст, болезнь почек, предшествующая болезнь сетчатки)	офтальмологическое обследование перед началом лечения (оптимально объективная оценка сетчатки, оптическая когерентная томография  в течение 1-го года лечения), по истечении 5 лет лечения ежегодная оценка; рутинный лабораторный мониторинг не является необходимым
циклоспорин	п/о 2,5 мг/кг/сут в 2 разделенных дозах каждые 12 ч, затем увеличивать на 0,5 мг/кг/сут каждые 2–4 нед. до достижения клинического улучшения или общей дозы 5 мг/кг/сутки	почечная недостаточность; артериальная гипертензия; хроническая инфекция	почечная недостаточность; артериальная гипертензия; анемия; избыточное оволосение, гирсутизм у женщин; нарушения чувствительности; гипертрофия десен; нарушения иммунитета с повышенным риском инфекций внимание: многие ЛС взаимодействуют с циклоспорином, что повышает риск развития побочных эффектов	ЭКГ изначально; артериальное давление и гликемия во время каждого контрольного осмотра;  креатинин в сыворотке каждые 2 нед. до определения дозы препарата, затем каждый месяц; обусловленное циклоспорином нарушение функции почек является в значительной степени, но не полностью обратимым; общий анализ крови, АЛТ и/или АСТ, альбумин (как ниже) — рассмотреть необходимость мониторирования концентрации ЛС в сыворотке
лефлуномид	п/о 20 мг 1 × в день	инфекцияa; лейкопения <3000/мкл; тромбоцитопения <50000/мкл; миелодисплазия; лечение по поводу лимфопролиферативной болезни в течение последних ≤5 лет; повреждения печениб,в; беременность и грудное вскармливание; тяжелое или умеренное нарушение функции почек	диарея, боль в животе, тошнота; высыпания; выпадение волос; повреждение печени; повреждение почек; повышение артериального давления; тератогенное действие (необходима эффективная контрацепция); в случае осложнений несмотря на отмену препарата можно ускорить его выведение с помощью колестирамина (8 г 3 × в день в течение 11 дней) или активированного угля (50 г 4 × в день в течение 11 дней); у женщины, планирующей беременность, и у мужчины, который планирует отцовство, необходимо несколько раз измерить концентрацию метаболита лефлуномида после ускоренного выведения	общий анализ крови, концентрация креатинина/рСКФ, АЛТ и/или АСТ, альбумин — каждые 2 нед. до времени определения постоянной дозы в течение 6 нед., в дальнейшем ежемесячно в течение 3 мес., в дальнейшем  как минимум каждые 12 недель; чаще у больных с более высоким риском токсичности; в случае персистирующего повышения АЛТ/АСТ >3 × ВГН следует отменить ЛС и рассмотреть выполнение биопсии печени с целью оценки ее повреждения; артериальное давление и масса тела во время каждого контрольного осмотра
метотрексат	п/о, в/м или п/к, 10–15 мг 1 × в нед., дозу увеличивать постепенно до макс. 25–30 мг; одновременно назначить фолиевую кислоту (≥5 мг/нед.) или фолиновую кислоту с целью профилактики побочных эффектов (цитопении, язв в ротовой полости и тошноты)	как выше + интерстициальная пневмония/фиброз легкихд; клиренс креатинина <30 мл/мин	повышение активности печеночных ферментов в сыворотке, фиброз и цирроз печени (очень редко); факторы риска — отсутствие суплементации фолиевой кислоты, неалкогольная жировая болезнь печени, мужской пол, нелеченная гиперлипидемия, увеличенная концентрация креатинина, употребление алкоголя, ожирение, сахарный диабет, вирусный гепатит B и C; цитопения вследствие миелосупрессии и ее осложнения (зависит от дозы); язвы в ротовой полости, частота 30 %; тошнота в течение 24–48 ч от приема ЛС; интерстициальные изменения в легких, частота 2–6 %, независимо от продолжительности приема и дозы метотрексата; тератогенное действие — необходима эффективная контрацепция; метотрексат необходимо отменить (женщина и мужчина) на 3 мес. перед попыткой зачатия ребенка; более умеренные (вследствие дефицита фолиевой кислоты) — воспаление слизистых оболочек, облысение, нарушения со стороны ЖКТ	как выше + функциональное исследование легких и рентгенография грудной клетки перед лечением (действительна за последний год) и во время лечения, если возникнет кашель или одышка
сульфасалазин	п/о 1 г 2 × в день (оптимально 3–4 г/суть, дозу следует увеличивать постепенно); одновременно фолиевая кислота (5 мг/нед.) или фолиновая кислота	гиперчувствительность к сульфониламидам и салицилатам; состояние после илеостомии; поражение печениб,в,е; почечная недостаточность; порфирия; дефицит Г-6-ФД; грудное вскармливание, использование при беременности считается безопасным	большинство эффектов возникает в течение первых нескольких месяцев применения ЛС; их можно избежать, начиная лечение с малой дозы и постепенно ее увеличивая; потеря аппетита, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе (частота 30 %); головная боль и головокружение; лихорадка; аллергические реакции со стороны кожи (крапивница, фотосенсибилизация) и суставов; гемолитическая анемия (у больных с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах), спорадически апластическая анемия; гранулоцитопения (частота 1–3 %), может развиться на любом этапе лечения (чаще всего в течение первых 3 мес.); повышение активности АЛТ/AСТ в сыворотке; интерстициальные изменения в легких — редко	общий анализ крови, AЛТ/AСТ, креатинин/рСКФ в сыворотке — как выше; если клиническое состояние стабильное, мониторирование по истечении 12 мес. терапии не является обязательным
биологические
абатацепт	в/в инфузии 30 мин; масса тела <60 кг – 500 мг, 60–100 кг – 750 мг, >100 кг – 1 г; последующие дозы через 2 и 4 недели после первой инфузии, затем каждые 4 нед.	инфекцияa; вирусный гепатитг; беременность и грудное вскармливание	тяжелые инфекции (в т. ч., оппортунистические); вероятно прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (очень редко)	перед лечением — рентгенография грудной клетки и туберкулиновая проба /IGRA-тест (в РФ — ТStopTB или квантифероновый тест), общий анализ крови, АЛТ/АСТ, креатинин в сыворотке, обследования на вирусный гепатит; рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции (периодически), гриппа (ежегодно), вирусного гепатита B (если имеются факторы риска заболевания); противопоказаны живые вакцины; во время лечения следует проявить осторожность в случае появления симптомов инфекции; у женщин рекомендуется выполнение маммографии перед началом лечения
адалимумаб	п/к 20–40 мг каждые 1 или 2 недели	хронические инфекции, как выше + сердечная недостаточность (NYHA III или IV); рассеянный склероз или иное демиелинизирующее заболевание; лечение по поводу лимфопролиферативного заболевания в течение последних ≤5 летё	тяжелые инфекции (в т. ч. оппортунистические); образование аутоантител, в том числе: ANA, анти-нДНК, антикардиолипиновых и антихимерных; редко возникает СКВ, вызванный лекарственными препаратами — тогда лечение необходимо прекратить; цитопении (в основном лейкопения); демиелинизационные синдромы, воспаление зрительного нерва (очень редко) — симптомы проходят после отмены ЛС; реактивация инфекции вирусом гепатита В; повышение активности АЛТ/АСТ в сыворотке
этанерцепт	п/к 25 мг 2 × в нед. или 50 мг 1 × в нед.
инфликсимаб	в/в 3–10 мг/кг массы тела, первоначально в 0, 2 и 6 нед., в дальнейшем каждые 8 нед. или 3–5 мг/кг каждые 4 нед.
голимумаб	п/к 50 мг 1 × в мес.	как выше	как выше	как выше
цертолизумаб	п/к 200 мг 2 × в сут в 0, 2 и 4 нед., в дальнейшем поддерживающая доза 200 мг каждые 2 нед.	как выше	как выше	как выше
ритуксимаб	в/в 1 г 2-кратно в 14-дневных интервалах; можно повторить через 6 мес.	инфекцияa; вирусный гепатитв,е; беременность и грудное вскармливание	аллергические реакции; инфекции; вероятно прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (очень редко); реактивация инфекции вирусом гепатита B	как выше + концентрация иммуноглобулинов в сыворотке
тоцилизумаб	в/в 8 мг/кг массы тела каждые 4 нед.	инфекцияa; вирусный гепатитв,ж, AЛТ/AСТ >5 × ВГН; нейтропения <500/мкл и тромбоцитопения <50000/мкл; беременность и грудное вскармливание	инфекции, нейтропения и тромбоцитопения, повышение AЛТ/AСТ (особенно в случае одновременного приема потенциально гепатотоксических лекарств, например, лекарств, модифицирующих течение заболевания), липидные нарушения, перфорация кишечника у больных с дивертикулитом (не очень часто)	как выше (учитывая угнетение реакции острой фазы особенно внимательно следует мониторить больных на наличие инфекции) + AЛТ/AСТ каждые 4–8 нед. в течение первых 6 мес. лечения, в дальнейшем каждые 3 мес.; общий анализ крови через 4–8 нед. лечения, a в дальнейшем согласно показаниям
a инфекции, требующие госпитализации или парентерального применения антибиотиков, туберкулез (активный или скрытый, если больной не получает профилактического противотуберкулезного лечения), активная инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса, активная тяжелая грибковая инфекция (в случае биологических лекарств также, вероятно, вирусная инфекция верхних дыхательных путей с лихорадкой и незаживающие, инфицированные язвы кожи) б активность AЛТ и/или AСТ >2 × ВГН в острый вирусный гепатит B или C г острый или хронический вирусный гепатит  B или C (независимо от лечения и степени печеночной недостаточности) д Болезнь легких в анамнезе не является абсолютным противопоказанием к применению какой-либо болезнь-модифицирующей терапии. е хронический вирусный гепатит B (за исключением леченного класса А по Child-Pugh: сульфасалазин можно применять при печеночной недостаточности класса A или B) или хронический вирусный гепатит C в классе B или C (этанерцепт рекомендуют в качестве потенциально безопасного у больных с хроническим гепатитом типа C);  ё У больных с РА, которые прошли отбор на проведение биологической терапии, перенесли лечение лимфопролиферативной опухоли или меланомы кожи (когда-либо), или в течение последних 5 лет болели раком кожи или солидной опухолью, рекомендуется ритуксимаб. ж Отсутствуют доказательства безопасного применения тоцилизумаба при хроническом вирусном гепатите.

В первую очередь больному с активным РА следует назначить метотрексат (MT) в дозе, постепенно увеличивающейся в течение нескольких недель до оптимальной — 25–30 мг/нед. →табл. 16.1-6 и с удержанием ее в течение 8–12 нед. (по истечении этого времени следует оценить эффективность терапии), одновременно назначается фолиевая кислота (≥5 мг/нед.), но не в дни назначения метотрексата. МТ может использоваться в варианте монотерапии или в комбинации с иными тсБМАРП. При противопоказаниях к назначению MT или при его непереносимости используется лефлуномид или сульфасалазин в монотерапии или в комбинации. В начале лечения можно одновременно применять ГКС (преднизон, метилпреднизолон, или преднизолона), дозу которых следует снижать в течение как можно более короткого времени в зависимости от состояния пациента (обычно в течение 3 мес., реже они применяются в течение 3–6 мес.); применение глюкокортикоидов ставит вопрос о профилактике/лечении остеопороза →разд. 16.16. Если, несмотря на применение тсБМАРП в оптимальной дозе, цель лечения не была достигнута в течение 6 мес., или улучшение не наступило после 3 мес. лечения, или возникли побочные эффекты (при непереносимости MT сначала попытайтесь изменить путь введения, т. е., с п/о на в/м или п/к); тогда необходимо изменить тактику лечения:

1) у больных без неблагоприятных прогностических факторов — замену препарата на другой/другие тсБМАРП или комбинацию с другим/другими тсБМАРП , лучше всего одновременно с ГКС в низкой дозе в течение короткого времени;

2) у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами — добавление боБМАРП/бсБМАРП (ингибитора ФНО, абатацепта, ингибитора ИЛ6 или или  ритуксимаба, возм., цсБМАРП  (ингибитора JAK  — тофацитиниба или барицитиниба) →рис. 16.1-1).

Все бБМАРП и цсБМАРП назначаются в комбинации с МТ или с другими тсБМАРП. При непереносимости тсБМАРП отдается предпочтение ингибитору ИЛ6 или цсБМАРП. Если цель лечения не достигнута, продумайте комбинированное лечение другим бБМАРП или цсБМАРП с тсБМАРП. После достижения длительной ремиссии и отмены ГКС постепенно уменьшается доза, или увеличиваются интервалы между введениями бБМАРП, особенно если пациент принимает тсБМАРП. Осторожное снижение дозы тсБМАРП можно обсудить с пациентом, но следует помнить, что прерывание терапии тсБМАРП у пациентов в состоянии ремиссии ведет к обострению заболевания в ≈70 % случаев, и повторная ремиссия достигается  намного труднее.

2. НПВП п/о применяются исключительно с целью быстрого купирования симптомов воспаления. При наличии противопоказаний или непереносимости следует использовать парацетамол и/или слабые опиоиды (напр., трамадол).

3. ГКС (внутрисуставные инъекции) — следует рассмотреть, если заболевание (или его обострения) поражает только один сустав или несколько суставов (повторные инъекции в тот же сустав выполняют не чаще, чем раз в 3 мес.); перед инъекцией необходимо исключить другие причины ухудшения течения суставного синдрома, например, инфекция или вызванный микрокристаллами синовит.

Дозы ГКС назначаются в зависимости от величины сустава: метилпреднизолона ацетат 4–80 мг, бетаметазон 0,8–4 мг, дексаметазон 0,2–6 мг.

Реабилитация

Реабилитационные мероприятия проводятся на каждой стадии заболевания:

1) кинезитерапия — увеличение силы мышц, улучшение физических возможностей, профилактика контрактур и деформаций;

2) физиотерапия — электро-, лазеро-, термо-, криотерапия, массажи и бальнеотерапия вызывают анальгезирующий, противовоспалительный и миорелаксирующий эффекты;

3) психологическая поддержка.

Хирургическое лечение

Рассматривается в случае:

1) сильной боли, несмотря на адекватную консервативную терапию;

2) деструкции сустава, которая настолько ограничивает объем движений, что приводит к тяжелой инвалидизации. Виды оперативных вмешательств: синовэктомия, реконструктивные или корректирующие операции, артродез, аллопластика.

Мониторингнаверх

Оценка больным эффективности лечения проводится каждые 1–3 мес., затем реже (напр., каждые 6–12 мес). Для оценки активности заболевания рекомендуется использовать суммарные индексы, а для определения ремиссии — критерии ACR/EULAR (→табл. 16.1-3). На протяжении всего периода лечения следует контролировать:

1) активность заболевания и степень повреждения суставов, в т. ч. применяя:

а) клинические шкалы →табл. 16.1-3;

б) оценку интенсивности боли (напр, аналоговая шкала ВАШ [0–100 мм] или цифровая шкала NRS [0–10 баллов]);

в) комплексную оценку пациентом и врачом состояния здоровья пациента (шкала ВАШ);

г) оценку инвалидизации в соответствии с опросником HAQ (Health Assessment Questionaire);

д) оценку качества жизни с использованием опросника SF36;

е) лабораторные показатели — СОЭ/CРБ (контроль активности воспаления), общий анализ крови, креатинин, eGFR, AЛT и AСT, сывороточный альбумин (контроль, необходимый при использовании БМАРП — до применения или при добавлении следующего БМАРП каждые 2 нед. к моменту достижения фиксированной дозы в течение 6 нед., затем ежемесячно в течение 3 мес., в последующем каждые 12 нед.);

ж) рентгенография суставов рук и стоп (каждые 6–12 месяцев в течение первых нескольких лет болезни) и других пораженных суставов;

з) MР и/или УЗИ суставов с оценкой сосудистого кровотока в синовиальной оболочке — кроме всего прочего дает возможность раннего выявление эрозий и активного воспаления (может быть особенно полезно у пациентов с клинической ремиссией или низкой активностью заболевания);

2) побочные эффекты употребляемых препаратов →табл. 16.1-6;

3) сердечно-сосудистый риск оценивается каждые 5 лет или чаще в зависимости от сопутствующих заболеваний и применяемого лечения (контроль липидограммы, гликемии, артериального давления в домашних условиях и при посещении врача, рекомендации по прекращению курения; можно использовать карту SCORE для оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска (→разд. 2.3, результат умножить на 1,5).