Системная склеродермия (ССД)

Системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим фиброзом кожи и внутренних органов (приводящим к их недостаточности), нарушениями морфологии и функции кровеносных сосудов, расстройствами иммунной системы. Этиология неизвестна.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины. Пик заболеваемости приходится на возраст от 30-ти до 50-ти лет. наверх

Клинические варианты

1. Ограниченная форма (ОССД; limited systemic sclerosis — lSSc; прежнее название «синдром CREST»): протекает обычно в хронической форме, часто без выраженных клинических проявлений; кожные изменения затрагивают лицо и дистальные части верхних и нижних конечностей; склеротические изменения кожи имеют тенденцию оставаться на постоянном, обычно среднем уровне выраженности в течение многих лет; зависимости между степенью склероза кожи и поражением внутренних органов нет. Чаще всего поражается ЖКТ (особенно пищевод); реже развивается интерстициальная болезнь легких, и относительно редко — поражения сердца; зато чаще, чем при ДССД, развивается тяжелая легочная артериальная гипертензия и первичный билиарный цирроз.

При многолетнем течении ОССД появление и быстрое нарастание одышки, особенно с внезапно возникающей правожелудочковой недостаточностью сердца, обычно свидетельствует о развитии легочной артериальной гипертензии и связано с плохим прогнозом.

2. Диффузная форма (ДССД; diffuse systemic sclerosis — dSSc): протекает значительно тяжелее, чем ОССД; характеризуется внезапным началом; кожные изменения симметричные, диффузные, поражают лицо, проксимальные части конечностей и туловище (иногда без вовлечения пальцев рук); склероз кожи обычно быстро прогрессирует и достигает максимума в течение 3–6 лет. Почти одновременно со склерозом кожи развиваются органные изменения: чаще всего поражаются легкие, затем ЖКТ, сердце и почки. Скорость появления органных изменений и их выраженность коррелируют со степенью и распространенностью склероза кожи. Изменения во внутренних органах, возникшие на ранней стадии ДССД (условно — в первые 3 года заболевания), являются решающими для дальнейшего течения заболевания.

3. Системная склеродермия без кожных изменений (systemic sclerosis sine scleroderma): типичные симптомы со стороны систем и внутренних органов, с сопутствующими типичными органными изменениями или серологическими нарушениями, без кожных изменений.

4. Перекрестный синдром сочетание клинических признаков системной склеродермии с симптоматикой другого системного заболевания соединительной ткани, чаще всего РА, дерматомиозита, СКВ или СЗСТ (синдрома Шарпа).

5. Синдром высокого риска развития системной склеродермии: синдром Рейно, характерные для ССД признаки при капилляроскопии и специфические для ССД ANA (АЦА, АСКЛ-70-А или антитела к ядрышкам), однако без склероза кожи и органных изменений; у 65–80 % лиц с этим синдромом в течение 5 лет развивается ССД (преимущественно ОССД).

Органные изменения и симптомы

1. Синдром Рейно: у примерно 100 % больных с ОССД и у >90 % больных с ДССД; может на много лет опережать ССД.

2. Кожные изменения: Процесс поражения кожи у больных ССД характеризуется определенной стадийностью. Вначале кожа в области поражения может зудеть и отекать (стадия воспалительного отека — склередемы), затем последовательно развиваются фиброз и атрофия кожи. Пальцы рук: изначально «сосискообразной» формы (ограниченное сгибание), затем развивается частичная контрактура («муляжные пальцы»); при ОССД — боль, связанная с легко возникающими поражениями кожи и плохо заживающими язвами, чаще всего на кончиках пальцев рук; атрофия кончиков пальцев, ногтей и укорочение дистальных фаланг; маскообразное лицо с напряженной кожей и узким крючкообразным носом, узкий рот с радиальными морщинами (т. н. «кисетный рот»), невозможность широко открыть рот и высунуть язык; гиперпигментация кожи (пятна, окруженные участками депигментации); телеангиэктазии, особенно на коже лица (также на слизистых оболочках); кальцинаты (чаще всего в коже пальцев рук и разгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов; выраженный кальциноз при ССД — синдром Тибирже-Вайссенбаха [Thibierge-Weissenbach]); зуд (преимущественно при ДССД).

3. Поражение опорно-двигательного аппарата: артралгия переменной локализации, обычно симметричная, средней или высокой интенсивности; утренняя скованность, чаще всего пальцев рук, кистей, локтей и колен; краткосрочный отек суставов; ограничение подвижности в суставах вследствие склероза кожи; ощущение трения при движениях, вызванное изменениями в сухожилиях (при тяжелых формах ДССД); боль и слабость (обычно незначительная) мышц.

4. Поражение ЖКТ: атрофия сосочков языка с нарушением вкуса; утолщение слизистой оболочки, покрывающей альвеолярные отростки; атрофия компактной пластинки альвеолярных отростков и гингивит (потеря зубов); симптомы рефлюкс-эзофагита (вследствие дисфункции нижнего сфинктера пищевода возникает заброс желудочного содержимого в пищевод), позже — дисфагия (вследствие нарушения перистальтики); кровотечения из измененных сосудов верхнего отдела ЖКТ являются главной причиной анемии при ССД; метеоризм и боли в животе, с чередующимися поносами и запорами на поздних стадиях болезни, связанные с синдромом мальабсорбции (часто вследствие синдрома избыточного бактериального роста); симптомы первичного билиарного цирроза печени (у <10 %).

5. Изменения в дыхательной системе: симптомы интерстициального поражения легких — одышка (вначале при нагрузке, на поздних стадиях также и в покое), хронический сухой кашель (при отсутствии дополнительных симптомов дыхательной недостаточности  имеются серьезные рентгенологические изменения в легких), крепитации в базальных отделах легких, иногда плевральная боль и шум трения плевры, тахипноэ.

6. Поражение сердца: нарушения ритма и проводимости (могут проявляться усиленным сердцебиением, синкопальными состояниями) в виде тахиаритмии, редко — брадиаритмии, артериальная легочная гипертензия (прогрессирующее снижение толерантности к физической нагрузке, синкопальные состояния во время физической нагрузки, указывающие на значительное прогрессирование легочной гипертензии и недостаточность правого желудочка), симптомы дисфункции левого желудочка, чаще всего диастолической, ишемическая болезнь сердца (чаще всего в виде изменений в микроциркуляции), заболевания перикарда (острый перикардит, жидкость в перикарде [симптом легочной гипертензии], тампонада сердца, сдавливающий перикардит), миокардит (редко). 

7. Поражение почек: симптомы обычно скудные и малохарактерные, несмотря на значительные изменения в почках. Склеродермический почечный криз развивается у 5–10 % больных с ДССД (в 80 % случаев в течение первых 4 лет), значительно реже (≈2 %) у больных с ОССД; фактором риска являются антитела к РНК-полимеразе III; проявляется быстро прогрессирующей артериальной гипертензией (иногда с сильной головной болью, нарушениями зрения, судорогами, острой левожелудочковой недостаточностью) и признаками почечной недостаточности; может развиться гемолитическая микроангиопатическая анемия.

В ≈10 % случаев артериальная гипертензия не развивается (пациенты, принимающие иАПФ, блокаторы кальциевых каналов).

ДИАГНОСТИКА наверх

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования

1) анализы крови — СОЭ умеренно ускоренная или в пределах нормы (явно ускоренная СОЭ обычно свидетельствует об органных осложнениях), анемия (как правило, небольшая, нарастает в случае развития синдрома мальабсорбции и прогрессирования почечных изменений), гипергаммаглобулинемия (повышение IgG и IgM), РФ в сыворотке (у 20–30 %), повышение уровня МНП (BNP) или N-терминального прогормона МНП (NT-proBNP) свидетельствует о поражении сердца (сердечная недостаточность и/или запущенная легочная гипертензия);

2) иммунологические исследования — антиядерные аутоантитела ANA (у 90 %), антитела к топоизомеразе I (Scl-70, типичны для ДССД [у 30 %]), антицентромерные антитела (АЦА [ACA], типичные для ОССД [70–80 %]), антитела к ядрышкам (ядрышковый тип свечения), напр., к РНК-полимеразе I, РНК-полимеразе III, Th/To, фибриларину.

2. Визуализирующие исследования: РГ кистей рук — может выявить остеолиз дистальных фаланг (на ранней стадии картина заостренного карандаша, в дальнейшем полная резорбция дистальной фаланги), подвывихи в межфаланговых суставах, кальцинаты; реже подобные изменения на РГ стоп. РГ исследования ЖКТ с контрастированием — нарушение перистальтики пищевода (на поздней стадии весь пищевод имеет форму широкой трубы), тонкой кишки (поочередные сужения и расширения стенки, гиперсегментация) и толстой кишки (дивертикулез, иногда значительное расширение просвета кишечника). РГ и КТВР грудной клетки — признаки интерстициального заболевания легких, по типу «матового стекла», линейные и ретикулярные, доминирующие в базальных отделах легких и субплеврально, а также бронхоэктазы, вызванные растяжением, и мелкие кисты (симптом «сотового легкого»).

Эхокардиография с доплеровским исследованием признаки легочной гипертензии, фиброз перикарда, жидкость в перикарде, систолическая или диастолическая дисфункция сердца.

МРТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография ОФЭКТ (SPECT) являются методами выбора при диагностике поражения сердца

3. Эндоскопия верхнего отдела ЖКТ: в пищеводе картина гастроэзофагеального рефлюкса и телеангиэктазии; в желудке диффузные сосудистые изменения преимущественно в кардиальном отделе (телеангиэктазии одиночные или множественные, которые формируют картину арбузоподобного желудка).

4. Функциональные исследования дыхательной системы: уменьшение DLCO; если оно непропорционально ФЖЕЛ (ФЖЕЛ%/DLCO% >1,6) или не соответствует выраженности изменений на КТВР легких, проведите диагностические мероприятия для подтверждения легочной гипертензии. При прогрессировании интерстициальной болезни легких могут выявляться признаки рестрикции.

5. Капилляроскопия ногтевых валиков: типичными (но не патогномоничными) являются т. н. мегакапилляры (чаще при ОССД) и участки, лишенные сосудов (доминируют при ДССД).

6. Другие: пробы с физической нагрузкой (тест с 6-минутной ходьбой, сердечно-легочная проба с нагрузкой — мониторинг функциональной способности больного и прогрессирования ССД), ЭКГ (нарушение ритма и проводимости), катетеризация сердца (в диагностике легочной гипертензии по показаниям).

7. Биопсия кожи: на ранней стадии заболевания недостаточно информативна (высокий процент ложноотрицательных результатов); на этапе манифестации основных симптомов заболевания диагноз не вызывает сомнений и биопсия не нужна; биопсия показана при подозрении на иное заболевание, протекающее с уплотнением кожи.

Диагностические критерии

Классификационные критерии ACR и EULAR 2013 г. (табл. 16.5-1) пригодны не только при развернутой клинической картине ССД, но и на ранней стадии.

Таблица 16.5-1. Классификационные критерии системной склеродермии по ACR/EULAR 2013

Критерии

Баллы

Комментарии

склероз кожи обеих рук проксимальнее пястно-фаланговых суставов

9

достаточный критерий

склероз кожи пальцев

когда имеются оба, при подсчете принимается во внимание только самый высокий результат

отек целых пальцева

2

склеродактилияб

4

повреждение подушечек пальцевв

как выше

изъязвления подушечек пальцев

2

рубцы подушечек пальцев (т. н. «крысиные укусы»)

3

телеангиэктазииг

2

патология капилляров ногтевого валика, типичные для склеродермиид

2

легочная артериальная гипертензияе и/или интерстициальная болезнь легкихё

2

синдром Рейнож

3

аутоантитела, характерные для системной склеродермии:

– антицентромерные

– против топоизомеразы I (анти-Scl 70)

– против РНК полимеразы III

3

макс. 3 балла

Интерпретация: диагноз системной склеродермии можно устанавливать, если окончательный итог составляет ≥9 баллов.

a Разлитое обычно нетестовидное увеличение объема мягких тканей пальцев (вне суставной сумки), которое вызывает изменение физиологической формы пальцев (в норме пальцы сужаются дистально, а контур мягких тканей соответствует форме костей и суставов).

б Склероз кожи дистальнее пястно-фаланговых суставов и проксимальнее межфаланговых проксимальных суставов.

в Изъязвления или рубцы дистальнее от межфаланговых проксимальных суставов или в их близи, которые не вызваны травмой; рубцы подушечек пальцев — это небольшие ямки на дистальных фалангах пальцев рук, которые вызваны ишемией, а не травмой или внешними факторами.

г Tелеангиэктазии — это хорошо отграниченные зоны расширенных поверхностных сосудов, которые спадаются при нажатии и свободно заполняются после его прекращения. Для склеродермии типичны округлые, хорошо ограниченные, возникающие на руках, губах, в ротовой полости, и/или принимающие форму больших телеангиэктазий, которые с виду напоминают коврик. Их следует отличать от внезапно наполняющихся паукообразных гемангиом с центральной артериолой и от расширенных капиллярных сосудов.

д Изменения капилляров ногтевого валика типичные для склеродермии — это расширенные капилляры и/или их атрофия с околососудистыми геморрагиями или без них в зоне ногтевого валика и/или кожной складки ногтя (эпонихий).

е Артериальная легочная гипертензия — диагноз на основании результатов катетеризации правых отделов сердца, в соответствии со стандартным определением.

ё Интерстициальная болезнь легких — легочный фиброз при КТВР или при обзорной РГ грудной клетки, наиболее выраженный в базальных отделах легких, или крепитации, не связанные с иной причиной, напр. с сердечной недостаточностью.

ж Синдром Рейно — в анамнезе или верифицированный врачом; по крайней мере двухфазное изменение окраски кожи пальца/пальцев рук и стоп вследствие холодовой экспозиции или воздействия эмоций, которое может включать побледнение (как правило, имеется), посинение и/или реактивное переполнение кровью.

Эти критерии не используются у пациентов со склерозом кожи, не затрагивающим пальцев, или болезнью, напоминающей склеродермию, которая более соответствует имеющимся клиническим проявлениям (напр. нефрогенный системный фиброз, диффузная форма местной склеродермии, эозинофильный фасциит, склередема, связанная с сахарным диабетом, микседема, эритромелалгия, порфирия, склеротический лишай, болезнь трансплантат против хозяина, диабетическая хайропатия).

на основании: Ann. Rheum. Dis., 2013; 72: 1747–1755 и Arthritis Rheum., 2013; 65: 2737–2747

Дифференциальная диагностика

1. Ранняя стадия болезни: синдром Рейно иной этиологии →разд. 2.35.1, другие системные заболевания соединительной ткани, в основном недифференцированное заболевание соединительной ткани, СЗСТ, перекрестные синдромы, ДМ, РА.

2. Кожные изменения: склероз кожи при диффузном фасциите с эозинофилией (характеризуется склерозом покровов деревянистой консистенции, эозинофилией периферической крови, гипергаммаглобулинемией и ускоренной СОЭ; этиология неизвестна), локальная склеродермия (нет симметричных изменений кожи на конечностях, органной патологии и иммунологических отклонений), склередема взрослых Бушке, склеромикседема, склероатрофический лишай, липоатрофия, склероз кожи при других заболеваниях внутренних органов (например., хроническом аутоиммунном гепатите), склероз кожи, вызванный химическими веществами (включая ЛС, которые могут вызвать изменения, сходные со склеродермией, напр., блеомицин), поздняя кожная порфирия.  

ЛЕЧЕНИЕ наверхнаверх

Общие принципы наверх

1. Этиологическое лечение, а также ЛС, эффективно тормозящие или замедляющие прогрессирование болезни, отсутствуют; применяют т. н. органоспецифическую терапию →см. ниже, которая увеличивает выживаемость больных с ССД. У некоторых больных с тяжелыми, быстро прогрессирующими органными изменениями, но без значительного поражения сердечно-сосудистой системы, применяют аутотрансплантацию гемопоэтических клеток. наверх

2. С целью улучшения или сохранения функциональной способности (в т. ч. профилактики контрактур) → физиотерапевтические процедуры и кинезитерапия (гимнастика, перед которой часто используют парафиновые компрессы), трудотерапия.

3. Учитывая вредное воздействие на кожные изменения и риск индукции склеродермического почечного криза, не применяйте ГКС (при необходимости использования ГКС, когда возникают угрожающие жизни органные изменения, или перекрестный синдром, следует мониторировать концентрацию креатинина в сыворотке и артериальное давление). Учитывая вредное воздействие на кожные изменения и риск индукции склеродермического почечного криза не применяйте  циклоспорин, НПВП и ЛС, влияющие на тонус сосудистых стенок, напр., эфедрин, производные алкалоидов спорыньи, β-блокаторы.

Лечение на раннем этапе ДССД

Наибольшая эффективность лечения больных ССД отмечается на ранних стадиях заболевания. Для оценки состояния и динамики заболевания является применяется регулярная оценка т. н. общего кожного счета с помощью модифицированной шкалы Rodnan (mRss), что коррелирует с поражением внутренних органов. При быстропрогрессирующих изменениях кожи (в особенности, когда mRss составляет >15–20) → рассмотрите целесообразность применения метотрексата в дозах 10–15 мг/нед., возможно микофенолата мофетила или циклофосфамида (дозировка как при интерстициальной болезни легких). У пациентов с тяжелыми, быстро прогрессирующими органными изменениями рассмотрите целесообразность аутологической трансплантации кроветворных клеток.

Лечение синдрома Рейно, язв и некроза пальцевых фаланг

Основой лечения феномена Рейно служит использование блокаторов кальциевых каналов, эффективность которых доказана рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями. Препаратами выбора у больных ССД являются препараты дигидропиридинового ряда: нифедипин пролонгированного действия или амлодипин. Следует начинать терапию с минимальных терапевтических доз, составляющих для препаратов нифедипина продленного действия 30 мг в сутки, для амлодипина — 5 мг в сутки. Титрование дозы антагонистов кальция проводят под контролем субъективной переносимости и уровня АД, не допуская выраженной гипотензии. С учетом вышесказанного доза нифедипина продленного действия может быть доведена до 120 мг в сутки, амлодипина — до 20 мг в сутки.

При отсутствии эффекта к терапии следует добавить второй вазодилатирующий препарат из группы блокаторов ФДЭ5 (флюоксетин).

Отсутствие эффекта вышеуказанных препаратов и комбинаций, прогрессирование ишемических изменений позволяет определить показания для проведения курса инфузионной терапии синтетическим аналогом простациклина — PgI2 (илопрост — 0,5–2 нг/кг в минуту в течение 6 ч; продолжительность курса составляет 7–28 дней; при получении эффекта целесообразно проведение повторных курсов в течение года), или, в следующей очередности, бозентаном (предотвращает появлене новых язв).

Лечение интерстициальной болезни легких

Циклофосфамид в в/в инфузии ≈600 мг/м2 поверхности тела, сначала каждые 30 дней в течение 6 мес., позже в зависимости от ответа; при улучшении результатов функциональных проб легких и замедление или улучшение изменений при КТВР → можно увеличивать интервалы между дозами, напр., каждые 2 мес. в течение полугода, каждые 3 мес. в течение следующих 6 мес., в дальнейшем каждые 6 мес., или применить другие иммуносупрессивные ЛС. Альтернативным методом является назначение циклофосфамида п/о ≤2 мг/кг м. т./сут в течение 12 мес. максимального ответа на циклофосфамид можно ожидать от больных с обширными изменениями по типу ретикулярных инфильтратов при КТВР грудной клетки, одышкой и mRss ≥23. Можно рассмотреть одновременное применение ГКС с соблюдением осторожности (не следует назначать дозы преднизона >10 мг/сут). Пробуют также назначать микофенолата мофетил, азатиоприн, ритуксимаб.

Лечение легочной гипертензии →разд. 2.21

Лечение суставно-мышечных изменений

1. Боль в суставах: парацетамол, трамадол.

2. Прогрессирующий полиартрит: метотрексат (препараты и дозировки, как при РА →табл. 16.1-6), возможно сначала ГКС (<20 мг/сут. преднизона).

3. Миозит:

1) низкой или средней интенсивности → азатиоприн п/о 50–100 мг/сут или метотрексат (как выше), можно добавить ГКС <20 мг/сут. преднизона;

2) более высокой интенсивности → метилпреднизолон в/в 500–1000 мг в 3 или 4 инфузиях (ежедневно или каждый второй день), в дальнейшем преднизон (<20 мг/сут), и азатиоприн или метотрексат.

Лечение нарушений в ЖКТ

Симптоматическое лечение, то есть ингибиторы протонной помпы при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, прокинетические ЛС. В случае избыточного роста миклофлоры и ассоциированного с ним синдрома мальабсорбции.

Лечение поражений сердца

1. Нарушения ритма или проводимости, сердечная недостаточность: симптоматическое лечение.

2. Миокардит: ГКС (дозировка как при СКВ 0,5–1 мг\кг), в случае неэффективности ГКС → циклофосфамид (дозировка, как при интерстициальном заболевании легких).

Лечение склеродермического почечного криза

1. Повышение артериального давления >140/90 мм рт. ст. или ≥2-кратное повышение концентрации креатинина в сыворотке или протеинурия: следует немедленно назначить иАПФ в полной дозе (если артериальное давление >160/100 мм рт. ст. → госпитализация). Дозу иАПФ повышайте настолько, чтобы снизить систолическое артериальное давление на 10–20 мм рт. ст. в течение 24 ч, даже если ухудшается функция почек. Если не удается достичь нормализации артериального давления → добавьте другой гипотензивный препарат, например. АРА, блокатор кальциевых каналов или нитрат (особенно при отеке легких).

2. Прогрессирующая почечная недостаточность: заместительная почечная терапия (гемодиализ). У половины больных, нуждающихся в диализотерапии, в течение 6–24 мес. почечная функция улучшается до уровня, позволяющего прекратить почечно-заместительную терапию. С возможным решением о трансплантации почки следует подождать ≥2 года с момента развития почечного криза.

МОНИТОРИНГ

1) измерение артериального давления — на ранней стадии ДССД каждую неделю или чаще, позже — каждый месяц (чаще, если давление повышается);

2) концентрация креатинина в сыворотке, определение СКФ и выявление протеинурии с помощью  методов «сухой» химии (тест-полоски) — на ранней стадии ДССД каждые 2–4 нед., позже каждые 3–6 мес.;

3) ЭКГ и эхокардиография с доплеровским исследованием — на ранней стадии ДССД каждые 3 мес., позже каждые 12–24 мес. (в зависимости от факторов риска);

4) функциональные пробы легких (спирометрия, DLCO и пульсоксиметрия после нагрузки) — на ранней стадии ДССД каждые 3 мес., позже каждые 12 мес.;

5) другие исследования — в зависимости от симптомов и результатов вышеуказанных тестов, в т. ч. тест с 6-минутной ходьбой для мониторинга общей функциональной способности больного. На ранней стадии ДССД, рекомендуются: мониторинг СОЭ, общего анализа крови, активности КФК, АСТ и АЛТ в сыворотке, каждые 6 мес. — КТВР грудной клетки и РГ исследования ЖКТ с контрастированием, дополненное эндоскопией верхнего отдела ЖКТ. При выявлении прогрессирования изменений → делайте контрольные исследования чаще.

ПРОГНОЗ наверх

Зависит от наличия и обширности изменений во внутренних органах. Более половины случаев смерти больных с ССД связана с фиброзом легких, артериальной легочной гипертензией и поражением сердца. Остальные причины смерти — это прежде всего инфекции, новообразования и сердечно-сосудистые осложнения, не связанные непосредственно с ССД.

 

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.