Гранулематоз с полиангиитом (болезнь Вегенера)

Некротизирующий васкулит, в основе которого лежит гранулематозное воспаление преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра (капилляры, венулы, артериолы, артерии и вены), протекающий с поражением различных органов и систем, в том числе  верхних и нижних дыхательных путей. У данной категории пациентов часто встречается некротизирующий ГН, васкулит глаз, легочный капиллярит с альвеолярным кровотечением. Данное заболевание может протекать с преимущественным поражением верхних или нижних дыхательных путей или глаз. В таких случаях могут отсутствовать черты системного васкулита и  тогда требуется проведение биопсии пораженного органа, а также исследование АНЦА к протеиназа-3 для подтверждения диагноза гранулематоза с полиангиитом (болезни Вегенера), особенно, когда присутствуют АНЦА — они должны быть зачислены к этой категории.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Симптомы: наверх

1) поражение верхних дыхательных путях ограниченная проходимость носовых ходов, изъязвления (могут быть безболезненны) слизистой оболочки (также в ротовой полости), обильное гнойное или гнойно-геморрагическое отделяемое или кровотечение, перфорация носовой перегородки и деструкция хряща с развитием седловидного носа, симптомы хронического синусита, охриплость, симптомы непроходимости верхних дыхательных путей, вызванные стенозом подголосовой полости (в 80 % необратимо вследствие рубцевания);

2) тяжелый средний отит, иногда с потерей слуха;

3) поражение легких (у ≈90 % пациентов, при этом у 1/3 больных протекает бессимптомно) — проявляется кашлем и кровохарканьем (обильным при диффузном альвеолярном кровотечении), одышкой, болью в груди;

4) поражение почек — ГН (у >70 % пациентов часто бессимптомный [изменения главным образом в осадке мочи], бывает форма заболевания, ограниченная исключительно поражением почек), одновременное поражение легких и почек образует почечно-легочной синдром;

5) поражение глаз (у <50 % пациентов) — эписклерит и склерит, конъюнктивит, увеит, дакриоцистит, редко — ложная опухоль орбиты с экзофтальмом и диплопией, неврит зрительного нерва, васкулит глаза (может привести к необратимой слепоте);

6) кожные изменения (у 40–60 % пациентов) — часто встречается пальпируемая пурпура, реже папулы, переходящие в язвы (особенно на конечностях) и подкожные узелки, редко некроз;

7) поражение опорно-двигательного аппарата – миалгии и артралгии (у >50 %), реже — другие симптомы артрита (иногда симметричные, но без эрозий и деформаций);

8) поражение нервной системы (поздно, у ≈20 % пациентов) — чаще всего мультифокальная мононейропатия, реже — симметричная периферическая полинейропатия, изредка поражение ЦНС;

9) поражение ЖКТ боли в животе, диарея, кровотечение из язв;

10) изменения в мочеполовой системе — кровотечения из язв;

11) поражение миокарда (у <10 % пациентов) — чаще всего экссудативный перикардит, редко — стенокардия, эндокардит или миокардит.

2. Естественное течение: часто начинается общими симптомами (необъяснимой лихорадкой у ≈50 % пациентов), а также симптомами со стороны верхних дыхательных путей (у 70 % пациентов), легких (у 45 % пациентов) и почек (у <20 % пациентов). Течение заболевания бывает разное: от медленного и  легко протекающего (часто без участия почек) до быстро прогрессирующего с жизнеугрожающими изменениями во многих органах.

ДИАГНОСТИКА

Дополнительные методы исследования наверх

1. Лабораторные исследования: увеличение СОЭ и СРБ, нормоцитарная анемия, лейкоцитоз (иногда >20 000/мкл), тромбоцитоз, признаки ГН; антитела в сыворотке — PR3-АНЦА (у 80–90 % пациентов). наверх

2. Визуализирующие исследования: РГ и КТ — картина хронического синусита, часто с деструкцией кости; в легких — обычно рассеянные инфильтраты, которые могут регрессировать и изменять локализацию, узелки с распадом, интерстициальные изменения в форме линейных затемнений.

3. Гистологические исследования: гранулематозное воспаление, некроз и воспалительные изменения в сосудистых стенках (как правило, трудно поставить диагноз на основании гистопатологической картины); наиболее полезной является биопсия почки, легких (трансторакальная), кожи либо мышцы.

Диагностические критерии

На основании типичной гистопатологической картины (биопсия пораженного органа, лучше всего верхних дыхательных путей или почек) у лиц с характерными изменениями в легких и/или в осадке мочи, а также наличием АНЦА (в основном PR3-АНЦА). В небольшом проценте случаев, при локальной форме, АНЦА могут отсутствовать.

Дифференциальная диагностика

1) другие причины почечно-легочного синдрома — микроскопический полиангиит (чаще всего), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чарга-Стросса), криоглобулинемический васкулит, иммуноглобулин А ассоциированный васкулит (редко пурпура Шенлейна-Геноха), другие васкулиты мелких сосудов (напр., при сывороточной болезни, СКВ), анти-GBM болезнь;

2) другие (кроме васкулитов) причины диффузного альвеолярного кровотечения разд. 3.14.4;

3) узелковый периартериит;

4) спонтанный ГН с образованием «полулуний» без иммунных депозитов.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

Общие принципы

1. В острой фазе болезни используется индукция ремиссии, а после ее достижения — поддерживающая терапия.

2. Способ лечения зависит от клинической картины и тяжести заболевания.

Лечение в острой фазе болезни (индукция ремиссии)

1. ЛС/методы:

1) Пульс-терапия циклофосфамидом в/в в дозах 15 мг/кг (макс. 1200 мг/сут), первые 3 «пульса» каждые 2 нед., затем 36 «пульсов» каждые 3 нед. (всего 36 мес.); альтернативно — п/о 2 мг/кг/сут (макс. 200 мг/сут), но в связи с меньшей токсичностью и кумулятивной дозой предпочтение отдается в/в (общая, кумулятивная доза циклофосфамида в течение жизни не должна превысить 25 г); при почечной недостаточности и у пациентов старшего возраста следует уменьшить дозировку →табл. 16.8-2, у большинства больных следует использовать профилактику инфицирования Pneumocystis jiroveci (ко-тримоксазол); 

 
Таблица 16.8-2. Выбор доз циклофосфамида в/в в зависимости от возраста больного и функции почек

Возраст (годы)

Концентрация креатинина

<300 мкмоль/л

300–500 мкмоль/л

<60

15 мг/кг

12,5 мг/кг

60–70

12,5 мг/кг

10 мг/кг

>70

10 мг/кг

7,5 мг/кг

2) ритуксимаб 375 мг/м2 1 × в нед. в/в в течение 4 нед. или 1 г 2 раза с интервалом 2 нед.; также эффективен, как циклофосфамид, может оказаться предпочтительным в ситуациях повышенного риска инфекций и у молодых больных, планирующих в дальнейшем иметь детей; может быть эффективнее, чем циклофосфамид у больных с рецидивом заболевания, а также с  PR3 ANCA;

3) ГКС — преднизон п/о или в/в 1 мг/кг (макс. 60 мг) либо другой ГКС в равнозначной дозе с постепенным снижением (до целевой 7,5–10 мг/сут через 3–5 мес. лечения); в тяжелых случаях применяют пульс-терапию метилпреднизолоном в/в в течение первых 2–3 дней 500–1000 мг/сут;

4) плазмаферез — в тяжелых случаях при наличии быстропрогрессирующего ГН и/или угрожающего жизни альвеолярного кровотечения.

2. Пациент без угрозы органной недостаточности (без нарушения функции почек, вовлечения спинномозговых оболочек, сердца, кишечника, глазницы, полинейропатии, альвеолярного кровотечения, костной или хрящевой деструкции): вместо стандартной индукции ремиссии циклофосфамидом или ритуксимабом можно назначить метотрексат п/о (в случае поражения полостей уха и пазух носа [без нарушений обоняния или глухоты], кожи [без изъязвлений], скелетных мышц, изменений в легких [узлы без распада, без кровохарканья]) — сначала, как правило, 15 мг/нед., в сочетании с ГКС (в дозе, как указано выше, или меньшей), при дозе более 15 мг в неделю можно переходить на п/к инъекции метотрексата и постепенно увеличивать дозу до 25–30 мг/нед. в течение 12 мес., возможно применить микофенолата мофетил (до 3 г/сут).

3. Резистентность к терапии (отсутствие эффекта без улучшения после 4 недель лечения или улучшение 6 недель <50 % по валидированной шкале активности болезни BVASv3 или BVAS/WG через 6 недель терапии или сохраняющаяся хронически активность заболевания [наличие ≥1 большого или 3 малых критериев за по шкале активности болезни] более ≥12 недель лечения): если не удается достичь ремиссии на фоне лечения циклофосфамидом, используется ритуксимаб, а если для индукции ремиссии применялся ритуксимаб, используйте циклофосфамид. В случае стойкой активности заболевания, несмотря на традиционное лечение, пробуют применять внутривенный иммуноглобулин -IVIG (2 г/кг в течение 5 дней).

4. Устойчивая к лечению форма заболевания (не удается достигнуть ремиссии с помощью традиционного лечения или имеется рецидив болезни): препаратами выбора являются внутривенный иммуноглобулин, ритуксимаб, алемтузумаб, деоксипергуалин, лефлуномид, антитимоцитарный глобулин.

5. Рецидив заболевания: тяжелый с угрозой нарушения функции органа или угрозой для жизни → индукционное лечение, как при первой индукции ремиссии; легкий рецидив без угрозы нарушения функции органа или угрозы для жизни → помимо увеличения дозы ГКС можно модифицировать иммунодепрессивного лечение.

6. Терминальная почечная недостаточность: заместительная почечная терапия.

Поддерживающая терапия

После достижения клинической ремиссии (особенно при поддерживаемом уровне PR-3-АНЦА, а также при невозможности его поддержания) ≥2 лет (оптимальное время неизвестно), применяйте ГКС в дозе 5–7,5 мг/сут с одним из следующих препаратов:

1) ритуксимаб 1 г каждые 4–6 мес. (наиболее эффективен и  предотвращает рецидивы);

2) азатиоприн (2 мг/кг/сут), метотрексат (25–30 мг/нед.) или микофенолата мофетил 2 г/сут) (вероятно, менее эффективен чем азатиоприн); лефлюнамид (20 мг/сут) — менее безопасен, чем метотрексат.

Длительное применение ко-тримазола может снижать риск рецидива заболевания. У больных с поражением носа и колонизацией S. aureus местно применяют антибиотик, напр, мупироцин.

ПРОГНОЗ наверх

Лечение циклофосфамидом с ГКС обеспечивает ремиссию у >90 % больных, а >80 % живут более 8 лет. У >50 % больных рецидив болезни наступает в течение 5 лет после прекращения иммуносупрессивной терапии, обычно — в течение года. Сохраняющийся высокий уровень АНЦА или его увеличение является фактором риска рецидива заболевания. Причины  смерти обычно связаны с осложнениями болезни (почечная или дыхательная недостаточность) или лечения (тяжелые инфекции).

 

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.