Гиперхолестеринемия

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ наверх

У здоровых людей повышенным принято считать уровень ХС-ЛПНП в плазме/сыворотке крови ≥3,0 ммоль/л (115 мг/дл). В рекомендациях ESC/EAS (2016) не указан уровень ХС-ЛПНП, определяющий гиперхолестеринемию. Различают 5 диапазонов концентраций ХС-ЛПНП, которые, в зависимости от категории риска (очень высокий, высокий, умеренный и низкий), определяют стратегию действий, напр. только изменение образа жизни либо дополнительное фармакологическое лечение (табл. 2.4-1).

Таблица 2.4-1. Стратегия вмешательства в зависимости от общего сердечно-сосудистого риска и уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови

Риск смерти согласно SCORE (%)

Уровень холестерина ЛПНП

<1,8 ммоль/л (<70 мг/дл)

от 1,8 до <2,5 ммоль/л (от 70 до <100 мг/дл)

от 2,5 до <4,0 ммоль/л (от 100 до <155 мг/дл)

от 4,0 до <4,9 ммоль/л (от 155 до <190 мг/дл)

>4,9 ммоль/л (>190 мг/дл)

<1

 

 

от 1 до <5

 

 

от 5 до <10 %a

 

≥10б

 

 изменение образа жизни

 изменение образа жизни, фармакологическое лечение рассмотрите в случае, если не достигнут контроль

 изменение образа жизни, рассмотрите возможность фармакологического лечения

 изменение образа жизни и немедленное фармакологическое лечение

a или другие критерии высокого риска табл. 2.3-1; б или другие критерии очень высокого риска →табл. 2.3-1

Внимание: Оценка риска не касается семейной гиперхолестеринемии, при которой рекомендовано фармакологическое лечение.

Согласно рекомендациям ESC/EAS 2016, модифицировано

 

Классификация гиперхолестеринемии:

1) первичная

а) полигенная (самая частая, с участием фактора среды [неправильное питание]) или моногенная (редкая), семейная гиперхолестеринемия [СГ], наиболее частыми являются гетерозиготные формы [HeFH], зависимые от мутации генов, в порядке частоты: рецептора ЛПНП, апопротеина B100, либо пропротеина конвертазы субтилизин/кексин 9 типа [PCSK9], которая разрушает белок рецептора;

б) в ≈40 % случаев ни одна из этих мутаций не является причиной болезни; 

2) вторичная — при гипофункции щитовидной железы, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, болезнях печени, протекающих с холестазом, синдроме Кушинга, нервной анорексии, вследствие действия ЛС (прогестагенов, ГКС, ингибиторов протеаз).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА наверх

Объективные симптомы (только при СГ): ксантомы (в области ахилловых сухожилий и разгибателей пальцев верхних конечностей — в настоящее время встречаются редко), старческая липоидная дуга роговицы. Опосредованно о семейной гиперхолестеринемии свидетельствуют: высокий уровень ХС-ЛПНП (≥4,9 ммоль/л [190 мг/дл]) у пациента и его родственников 1-й степени родства, симптомы преждевременного развития атеросклероза (ИБС) у пациента и его родственников 1-й степени родства, проявляющиеся уже в детском возрасте при гомозиготной СГ.

ДИАГНОСТИКА наверх

Исследования в направлении дислипидемии следует выполнять (согласно рекомендаций ESC 2016):

1) у лиц с клиническими симптомами сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ);

2) у лиц с наличием атеросклеротических бляшек в коронарных и/или сонных артериях;

3) у пациентов с сахарным диабетом, хронической болезнью почек, артериальной гипертензией, ожирением, хроническим воспалительным аутоиммунным заболеванием;

4) у потомков лиц с тяжелой дислипидемией (они подлежат мониторингу в специализированных центрах, если выявлены данные нарушения);

5) у членов семей лиц с ранним началом ССЗ.

Следует рассмотреть необходимость скринингового исследования также и у взрослых мужчин в возрасте ≥40 лет, и женщин в возрасте ≥50 лет (либо после наступления менопаузы), в особенности если присутствуют другие факторы сердечно-сосудистого риска.

Диагностические критерии

Диагноз определяется на основании липидограммы плазмы крови и семейного анамнеза. Определение мутации, ответственной за гиперхолестеринемию, подтверждает диагноз СГ.

Диференциальная диагностика

На основе клинической картины и липидограммы СГ отличают от:

1) семейной гиперлипидемии смешанного типа (более низкая концентрация холестерина и высокий уровень ТГ);

2) полигенной гиперхолестеринемии (более низкий уровень ХС, отсутствие высокого уровня ХС у родственников, без ксантом в области сухожилий).

ЛЕЧЕНИЕ наверх

Общие принципы

1. Метод лечения (→табл. 2.4-1) и целевые значения уровня ХС-ЛПНП (→табл. 2.3-1) зависят от индивидуального общего сердечно-сосудистого риска (при проведении первичной профилактики оцениваемого с помощью шкалы SCORE →рис. 2.3-1).

Рисунок 2.3-1. Шкала риска SCORE для польской популяции (Pol-SCORE 2015). На основании Kardiol. Pol., 2015; 73: 958–961. Перепечатано с согласия Польского общества кардиологов.

2. Методы лечения: соответствующая диета, увеличение физической активности и гиполипидемические ЛС.

Лечение с помощью диеты

Ограничение потребления:

1) насыщенных жирных кислот (жиры животного происхождения, кокосовое и пальмовое масло) <6–7 % энергетической потребности (<15 г/сут, при диете 2000 ккал) путем частичной их замены на полиненасыщенные ω-6 и мононенасыщенные жирные кислоты (растительные жиры);

2) трансизомеров ненасыщенных жирных кислот (чаще всего готовые кондитерские изделия).

Фармакологическое лечение

Препараты и дозы →табл. 2.4-2.

Таблица 2.4-2. Избранные гиполипидемические препараты

ЛС и препараты

Дозы

статины

аторвастатин

10–80 мг 1 x в день

флувастатин

20–80 мг 1 x в день

ловастатин

20–80 мг 1 x в день

розувастатин

5–40 мг 1 x в день

симвастатин

5–40 мг 1 x в день

фибраты

ципрофибрат

100 мг 1 × в день

фенофибрат

 

немикронизированная форма  

начальная доза 100 мг 3 × в день, поддерживающая доза 200 мг/сут

микронизированная форма

145, 160, 200, 215 или 267 мг 1 × в день

ингибиторы абсорбции холестерина

эзетимиб

10 мг 1 × в день

ионообменные смолы

холестирамин

изначально 4 г 1–2 × в день, далее дозу постепенно увеличивают на 4 г/сут (макс. 24 г/сут в несколько приёмов)

колесевелам

в монотерапии 1,875 г (3 табл.) 2 × в день или 3,75 г 1 × в день (макс. 4,375 г/сут); в комбинированной терапии 2,5–3,75 г/сут (макс. 3,75 г/сут)

ингибиторы PCSK9

эволокумаб

140–420 мг п/к 2 или 1 ×/мес.

алирокумаб

75–150 мг п/к 2 или 1 ×/ мес.

комбинированные препараты

аторвастатин + амлодипин

10/5, 10/10, 20/5 или 20/10 мг 1 × в день

розувастатин + эзетимиб

10/10 или 20/10 мг 1 × в день

розувастатин + амлодипин

10/5, 15/5, 20/5, 10/10, 15/10 или 20/10 мг 1 × в день

1. Статины: ЛС первого выбора, снижают прежде всего уровень ХС-ЛПНП; влияние на TГ и ХС-ЛПВП умеренное. Противопоказания: активное заболевание печени, активность АЛТ/АСТ в сыворотке превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза (меньшее повышение активности не является абсолютным противопоказанием, но требует тщательного мониторинга — контроля каждые 4–6 нед.), беременность, кормление грудью. Не являются противопоказанием: хроническое заболевание печени или компенсированный цирроз, жировой гепатоз неалкогольного генеза, состояние после трансплантации печени, аутоиммунный (нестатиновый) гепатит. Значимые побочные явления:

1) повышение активности АЛТ или АСТ в сыворотке — у 0,5–2 % леченных пациентов, зависит от дозы ЛС, обычно возвращается к исходному показателю после снижения дозы статина (однако само увеличение АЛТ и/или АСТ может не иметь клинического значения, в связи с чем показана более точная оценка функции печени путем определения концентрации альбумина, протромбинового времени и концентрации прямого билирубина); повышение активности АЛТ и/или АСТ с сопутствующей гипербилирубинемией [концентрация билирубина >2 × ВГН] может свидетельствовать о клинически значимом остром повреждении печени); определите уровень АЛТ перед началом лечения, если превышает >3 × ВГН → статины не назначайте; нет необходимости мониторировать активность печеночных ферментов либо проводить функциональные печеночные тесты у больных, которые длительно принимают статины, если у них отсутствуют симптомы гепатотоксичности (боль в правом подреберье, нетипичная усталость, слабость, желтуха); при превышении ВГН более чем в 3 раза → необходимо отменить статин и повторно определить АЛТ через 4–6 нед.; после нормализации АЛТ можно оценить целесообразность осторожного возобновления приёма ЛС;

2) миалгия — у 10–15 % принимающих статины;

3) миопатия — у <0,2 % принимающих статины пациентов, проявляется миалгиями, мышечной слабостью и/или чувствительностью мышц при пальпации, а также повышением КФК в сыворотке; очень редко развивается тяжёлый миозит, который — если немедленно не отменить статины — может привести к рабдомиолизу (острый распад мышц) с миоглобинурией и развитием острого канальцевого некроза. Может возникнуть в любой момент от начала лечения статином. В настоящее время рекомендуется рутинное определение активности КФК в сыворотке перед началом лечения, а в ходе лечения только тогда, когда возникают миалгии, чувствительность при пальпации или мышечная слабость, с или без коричневой окраской мочи (следует предупредить пациента о необходимости немедленного информирования врача о появлении таких симптомов). Тактика действий у пациента с симптомами со стороны мышечной ткани зависит от активности КФК:

а) если >4 ВГН → немедленно отмените статины, мониторируйте уровень КФК до возвращения к нормальным значениям (если же превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз — каждые 2 нед. определяйте активность КФК и концентрацию креатинина) и клинические проявления поражения мышц — перед возобновлением применения препарата в максимально переносимой дозе. При возобновлении приема статинов можно попытаться назначить сильный статин (аторвастатин либо розувастатин в низкой дозе) через день или 1–2 × в нед. Если не удается достичь целевой концентрации ХС-ЛПНП, можно рассмотреть возможность комбинированной терапии — к статину добавить эзетимиб, а в последующем, у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, — как добавить 3-й препарат — ингибитор PCSK9. Если пациент не переносит статины даже в низкой дозе, применяйте эзетимиб и, при необходимости, ингибитор PCSK9.

б) если превышает верхнюю границу нормы, но менее чем в 4 раза → мониторируйте симптомы и активность КФК (каждые 6 нед.). Если жалобы сохраняются, отмените статины. Если же они через 2–4 нед. исчезли, можно вернуться к применению статинов, под контролем клинических проявлений поражения мышц и активности КФК в сыворотке.

Если у пациента без проявлений со стороны мышечной ткани выполнено определение активности КФК, и она превышает верхнюю границу нормы в ≥4 раза → можете продолжать лечение статинами, при условии мониторинга активности КФК.

При наличии у пациента чувствительности при пальпации мышц или миалгии → следует исключить частые причины возникновения таких жалоб, прежде всего большую физическую нагрузку (независимо от того, увеличена или нет активность КФК) и приём ЛС, вступающих во взаимодействие со статином. Риск появления побочных эффектов статинов повышен в т. ч. у лиц в возрасте >80 лет, лиц астенического телосложения, при нарушении функции почек, с наличием заболевания печени, гипотиреоза, миозита, в периоперационном периоде, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у лиц, стремящихся к спортивным достижениям, с интенсивной мышечной нагрузкой, а также при одновременном со статином приёме какого-либо препаратов из перечисленных групп: фибрат (особенно гемфиброзил), азольный противогрибковый препарат (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), макролидный антибиотик или другое ЛС, замедляющее метаболизм статинов. При сохранении непереносимой мышечной симптоматики следует отменить статин (даже при нормальном показателе КФК).

2. Эзетимиб: используется в основном в комбинации со статином (добавляется к статинам в 1-ю очередь) в лечении пациентов с выраженной гиперхолестеринемией, для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП; может использоваться как монотерапия (препарат 1-го выбора) у пациентов, которые не переносят статин, но эзетимиб обладает более слабым действием по сравнению со статинами.

3. Ионообменные смолы: холестирамин, колестипол, колесевелам; используется в монотерапии при наличии противопоказаний к статинам или плохой их переносимости, а также в комбинированном лечении при недостаточной эффективности статинов. Колесевелам является единственным препаратом, разрешённым при беременности у женщин с СГ. Противопоказания: высокий уровень TГ в плазме (>5,6 ммоль/л [500 мг/дл]; согласно данным некоторых экспертов >3,4 ммоль/л [300 мг/дл]). Побочные действия: обременительные симптомы со стороны пищеварительного тракта — запор, отрыжка, боль в животе, вздутие (колесевелам их не вызывает); нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и других ЛС, напр. β-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, тироксина, дигоксина, пероральных антикоагулянтов. Другие ЛС следует принимать за 1 ч до или через 4 ч после приёма смолы.

4. Ингибиторы PCSK9: эволокумаб и алирокумаб (п/к инъекции один раз в 2 или 4 нед.), показаны прежде всего:

1) при тяжелой гиперхолестеринемии (в основном, семейной) в комбинации со статинами;

2) у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, у которых не достигается целевая концентрация ХС-ЛПНП, несмотря на применение статина в максимально переносимой дозе в комбинации с эзетимибом;

3) в случае непереносимости статинов.

5. Ломитапид (ингибитор микросомального белка, транспортирующего TГ в гепатоците): в ЕС разрешён в лечении гомозиготной СГ.

Другие методы

Аферез ЛПНП (экстракорпоральное удаление ЛПНП) при гомозиготной СГ или при тяжёлой гетерозиготной СГ у больных ИБС. Процедуру повторяют каждые 2 нед. Кроме того, больные должны принимать сильнодействующий статин в высоких дозах (напр. аторвастатин 80 мг/сут или розувастатин 40 мг/сут); возможна комбинация с ингибитором PCSK9.

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.