Муковисцидоз

Генетически детерминированное нарушение выделительной функции экзокринных желез, в основном дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта. Вызывается мутациями гена, кодирующего мембранный белок CFTR, который является каналом ионов хлора в мембранах эпителиальных клеток, регулятором других ионных каналов, а также отвечает за транспорт бикарбонатов. Отсутствие синтеза или синтез патологического белка вызывает блокаду либо ухудшение транспорта хлора из клетки и повышение абсорбции натрия в клетку, что приводит к уменьшению содержания воды в секретах экзокринных желез. Низкий объем парацилиарной жидкости, выделяемой эпителием, делает невозможной адекватное слизисто-цилиарное очищение, а высокая концентрация NaCl и изменение pH секрета снижают активность антибактериальных пептидов.

Изменения со стороны органов дыхания: увеличенная секреция слизи, хронические бактериальные инфекции (ДНК погибших нейтрофилов повышает вязкость мокроты) → сегментарный ателектаз, развитие бронхоэктазов и кист (субплевральные — часто становятся причиной пневмоторакса). Также развивается хроническое воспаление слизистой оболочки носа и придаточных пазух с возникновением полипов. Изменения со стороны пищеварительной системы касаются, прежде всего, поджелудочной железы: застой панкреатического секрета и снижение его pH → активация протеолитических ферментов → воспалительный процесс → расширение протоков → фиброз → недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, через 10–20 лет — развитие сахарного диабета. В печени — очаги жировой дистрофии и билиарного цирроза. У взрослых пациентов вязкий секрет в тонком кишечнике становится причиной боли в животе. Изменения со стороны других органов: атрезия и агенезия семявыносящих протоков; вследствие нарушения реабсорбции хлора и вторично натрия в протоках потовых желез, возрастает концентрация NaCl в поте.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

1. Субъективные симптомы: кашель — обычно первый симптом, сначала спорадический, в дальнейшем ежедневный с выделением вязкой гнойной мокроты (часто, после пробуждения), кровохарканье, одышка, ограниченная проходимость носа и хронический гнойный ринит, обильный с неприятным гнилостным запахом стул, вздутие и боли в животе с эпизодами задержки пассажа кишечного содержимого, потеря массы тела.

2. Объективные симптомы: сухие жужжащие и свистящие хрипы, влажные хрипы (вначале — в верхних долях легких, особенно, с правой стороны), цианоз и пальцы в виде «барабанных палочек», обычно бочкообразная грудная клетка, часто дефицит массы тела.

3. Естественное течение: обычно проявлется в  раннем детстве, редко позже, когда симптомы менее выражены или атипичные. В большинстве случаев имеет место длительная, медленно прогрессирующая деструкция бронхов с вовлечением в процесс легочной паренхимы, что приводит к развитию дыхательной недостаточности и смерти (в России средняя продолжительность жизни таких больных ≈22–29 лет).

4. Обострения: ухудшение общего состояния, усиление кашля, увеличение количества либо изменение характера гнойной мокроты, иногда лихорадка и усиление одышки; также гемоптоэ, потеря аппетита, потеря веса, прогрессирование аускультативных, спирометрических или радиологических изменений, выявление новых патогенов в мокроте, увеличение концентрации биомаркеров воспалительного процесса в крови или усиление газометрических нарушений.

ДИАГНОЗ наверх

Подозрение на основании клинических симптомов или выявления муковисцидоза у сибсов.

Подтверждение: при наличии ≥1 из следующих критериев:

1) концентрация ионов хлора в поте ≥60 ммоль/л по результатам 2-х анализов, выполненных в разные дни. Лицам с концентрацией 30–60 ммоль/л показано генетическое исследование, а у пациентов с концентрацией <30 ммоль/л — дальнейшая диагностика показана только в случае наличия типичных симптомов. Тест может не быть достоверным у пациентов с отеками в результате белкового дефицита, или у принимающих глюкокортикостероиды. Повышенная концентрация иона хлора в поте может сопровождать также и другие заболевания (напр., гипокортицизм, нервную анорексию, атопический дерматит, гипотиреоз, гипопаратиреоз, нефрогенный несахарный диабет, гипотрофию, гипогаммаглобулинемию), но их клиническая картина обычно отличается от таковой при муковисцидозе.

2) обнаружение известных, вызывающих заболевание, мутации обоих аллелей гена CFTR (рекомендуется всем пациентам; имеет основное значение в случае не достоверных результатов потового теста);

3) измерение трансэпителиальной разности потенциалов в слизистой оболочке носа.

Другие дополнительные методы исследования:

1) РГ и КТВР выявляют изменения в легких (в зависимости от стадии прогрессирования заболевания): повышенная воздушность легочной ткани (80 %, преобладает в нижних долях), утолщение стенок бронхов и бронхоэктазы (как правило, видны в первую очередь и наиболее выражены в верхних долях, особенно в правой), кистозные полости (мешковидные расширения бронхов и эмфизематозные буллы), рецидивирующая консолидация и сегментарный ателектаз, расширение корней, пневмоторакс.

2) функциональные методы исследования легких выявляют нарушения вентиляции обструктивного типа со значительной гиперинфляцией легких (увеличение ФОЕ [FRC] и ООЛ [RV]). Контрольная спирометрия должна быть выполнена ≥1 × в год, лучше — каждые 3 мес.

3) микробиологическое исследование мокроты (реже бронхиальных смывов) — посев мокроты следует проводить каждых 3–6 мес., а также во время обострений; исследование нативного препарата и посев мокроты (у больных, которые откашливают) на наличие нетуберкулезных микобактерий — ежегодно.

4) лабораторные исследования:

а) снижена активность эластазы 1, трипсина и химотрипсина в кале, повышенное выведение жиров с калом;

б) повышенная активность печеночных ферментов (особенно, щелочной фосфатазы и ГГТП) в сыворотке крови;

в) увеличение СОЭ и СРБ, лейкоцитоз (в период обострения);

г) оральный глюкозотолерантный тест (проводится ежегодно после достижения 10-летнего возраста для раннего выявления сахарного диабета);

д) пульсоксиметрия и газометрия артериальной крови. 

5) УЗИ брюшной полости для оценки печени и селезенки (каждые 2 года);

6) денситометрия костей (каждые 1‑3 года с момента первого патологического результата);

7) концентрация жирорастворимых витаминов в сыворотке крови (А, D, E и К).

ЛЕЧЕНИЕ наверх

Нефармакологическое лечение

1. Дыхательная реабилитация: всем пациентам необходима систематическая физиотерапевтическая реабилитация несколько раз в день (постуральный дренаж →разд. 24.20 в сочетании с похлопыванием и вибрационным массажем, стимуляция эффективного кашля и простые вспомогательные дыхательные тренажеры [флаттер, Acapella]). Всем больным, за исключением пациентов в терминальной стадии заболевания, показана физическая нагрузка. Важное значение имеет психологическая поддержка.

2. Диета: обогащенная белками, жирами (жиры составляют 35–40 % калорий) и калориями (130–150 % физиологической потребности), дополненная ферментными препаратами и витаминами.

3. Профилактические прививки: все прививки проводятся, как в общей популяции, особенно против коклюша и кори. В случае поражения печени, следует провести полную вакцинацию против вирусного гепатита типа А и В. Все пациенты ежегодно должны быть вакцинированы против гриппа.

4. Оксигенотерапия: как при ХОБЛ.

Фармакологическое лечение

1.Муколитические ЛС: дорназа-α 2,5 мг 1 × в день в ингаляции, (за ≥30 мин перед процедурой дренажа бронхов), ингаляции гипертонического (3–7 %) раствора NaCl (перед ингаляцией обязательное введение ингаляционного β2-миметика), низкомолекулярный маннитол (ингаляция сухого порошка).

2. Бронхолитические ЛС: у пациентов с улучшением функциональных показателей или субъективных симптомов, перед ингаляцией муколитических средств, проведением физиотерапии или физической нагрузкой.

3. Ингаляционные ГКС: только у отдельных больных с бронхиальной гиперреактивностью.

4. Ферменты поджелудочной железы — с каждым приемом пищи в индивидуально подобранной дозе; у взрослых начинайте от 500 ЕД липазы/кг массы тела на каждый прием пищи (на «перекус» 250 ЕД), при необходимости, увеличивайте по 150–250 ЕД/кг на каждый прием пищи до макс. 2500 ЕД/кг на каждый прием пищи (не более 10 000–12 000 ЕД/кг/сут).

5. Жирорастворимые витамины: А и D в форме поливитаминных препаратов, витамин К — пациентам с нарушением функции печени, особенно, в случае кровотечения (а также кровохарканья), или с целью коррекции удлиненного протромбинового времени.

6. Антибиотики

1) ингаляционные — у пациентов с хроническим инфицированием Р. aeruginosa тобрамицин (300 мг 2 × в день в ингаляции, 28-дневные циклы лечения с перерывами в приеме препарата продолжительностью 28 дней), азтреонам (75 мг 3 × в день, повторными курсами), при необходимости колистин (1000000 МЕ 2 × в день, постоянно или повторными курсами). Перед ингаляцией антибиотика примените ингаляционный β2-миметик.

2) пероральные — особенно у больных, инфицированных Р. аeruginosa: длительный курс лечения азитромицином 250 или 500 мг/сут (при массе тела ≥36 кг) 3 × в нед. Перед началом длительного лечения макролидом, а в дальнейшем через каждые 6 мес., рекомендуется проводить исследование мокроты для исключения инфицирования нетуберкулезными микобактериями (риск развития резистентности).

7. Ибупрофен: следует оценить целесообразность у больных в возрасте 6–17 лет (в высоких дозах, обеспечивающих концентрацию в сыворотке крови 50–100 мкг/мл).

8. Модуляторы белка CFTR: ивакафтор — препарат, улучшающий функцию протеина CFTR у больных с ≥1 мутацией G551D, а также с несколькими другими; в комбинации с люмакафтором у гомозигот F508del.

Лечение обострения

1. Интенсификация физиотерапии, особенно, в случае развития ателектаза (за исключением пациентов с пневмотораксом или кровохарканьем).

2. Фармакотерапия

1) Сразу следует назначить антибиотик в/в в течение >10 дней (обычно 14–21 дней), как правило, в более высоких, нежели стандартно, дозах (редко п/o или ингаляционно). Если отсутствуют результаты недавно выполненных микробиологических исследований, до получения результата посева примените комбинированную эмпирическую антибиотикотерапию, спектр активности которой включает Н. influenzae и S. аureus (полусинтетические пенициллины либо цефалоспорины, устойчивые к бета-лактамазам, или кларитромицин), а также Р. aeruginosa (фторхинолон п/о либо аминогликозид, или колистин ингаляционно; при более тяжелых обострениях до момента получения результата посева — β-лактамный антибиотик в/в, активный в отношении P. aeruginosa (напр., цефтазидим, пиперациллин [в РФ доступен как комбинированный с тазобактамом препарат], тикарциллин) с аминогликозидом — тобрамицином или с амикацином). У лиц с аллергией на пенициллины либо цефалоспорины: карбапенем (имипенем [в РФ доступен как комбинированный с циластатином препарат], либо меропенем), или азтреонам. Улучшение клинического состояния обычно наступает только через 4–7 дней от начала лечения. При первом выявлении P. aeruginosa следует предпринять попытку эрадикации, используя ингаляционный антибиотик (оптимально тобрамицин) в течение ≥1 мес., при необходимости в течение первых 14–21 дней вместе с антибиотиком системного действия (ципрофлоксацин п/о или другой в/в антибиотик, активный по отношению к P. aeruginosa).

2) В случае тяжелого обострения, особенно, при наличии тяжелой, резистентной к терапии обструкции мелких бронхов, а также у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, следует продумать необходимость назначения краткосрочной системной терапии ГКС.

3. Искусственная вентиляция: обоснована в случае острой дыхательной недостаточности, развивающейся у пациентов в удовлетворительном состоянии и вызванной обратимой причиной, или у пациентов, ожидающих трансплантацию легких.

4. Задержка пассажа кишечного содержимого: назначьте п/о 1–2 л полиэлектролитного раствора или очистительную клизму. Иногда необходима колоноскопия или хирургическое вмешательство.

Оперативное лечение

У пациентов с массивными кровотечениями из дыхательных путей → эмболизация бронхиальных артерий, реже перевязка легочной артерии или резекция доли легкого. У пациентов с ограниченным циррозом легкого и тяжелыми обострениями или кровохарканьем необходимо рассмотреть выполнение лобэктомии. На поздней стадии дыхательной недостаточности необходимо взвесить возможность трансплантации легких, а у пациентов с поздней стадией цирроза печени и портальной гипертензией — возможность трансплантации печени. 

МОНИТОРИНГ наверх

Каждые 3 мес. следует оценивать состояние питания, функцию внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ), SpO2 и посев мокроты. Хотя бы 1 × в год показан контрольный осмотр в специализированном центре для лечения пациентов с муковисцидозом и определение функции печени. Контрольную РГ грудной клетки рекомендуется проводить каждые 2–4 года, а также в случае тяжелого обострения или при подозрении на развитие осложнений.

ОСЛОЖНЕНИЯ наверх

1. Со стороны дыхательных путей: ателектаз, пневмоторакс, кровохарканье, аллергический бронхолегочный аспергиллез, легочная гипертензия.

2. Внелегочные: гипертрофия и перегрузка правого желудочка, сахарный диабет, желчекаменная болезнь или холангит, жировая дистрофия печени, цирроз печени, портальная гипертензия, острый панкреатит, синдром обструкции терминального отдела тонкого кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипертрофическая остеоартропатия, остеопения или остеопороз, бесплодие, нарушения функции почек.

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.