Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется связанным с инсулинорезистентностью избыточным накоплением жира в печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем. Определение согласно EASL: стеатоз >5 % гепатоцитов при гистологическом исследовании или содержимое жира в печени >5,6 % при протонной магнитно-резонансной спектроскопии (Н-МРС) либо при магнитно-резонансной томографии с пофазным контрастированием. НАЖБП является печеночной манифестацией метаболического синдрома (→разд. 13.5) и связана с повышенным риском преждевременного атеросклероза и смерти, вызванной сердечно-сосудистыми причинами; НАЖБП включает как простой неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ) — отсутствуют причины вторичного стеатоза →табл. 7.11-1, так и развивающийся на его фоне неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Причины НАЖБП включают высококалорийную диету (блюда фаст-фуд), обогащенную рафинированными углеводами, особенно фруктозой, насыщенными жирами и подслащенными напитками, которая вместе с неудовлетворительной физической активностью ведет к избыточному весу и ожирению. Главную роль в патогенезе играет инсулинорезистентность, нарушения регуляции адипонектина и оксидативный стресс; значительным является влияние генетических факторов.

К основным факторам риска НАЖБП относятся: ожирение (особенно — абдоминальное), сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, метаболический синдром и мужской пол; слабее связь с синдромом поликистозных яичников, гипотиреозом, гипопитуитаризмом, гипогонадизмом и синдромом обструктивного апноэ сна. Факторы риска развития фиброза и цирроза печени у больного с НАЖБП/НАСГ: возраст ≥45 лет, сахарный диабет 2 типа, ожирение (особенно, абдоминальный тип), тромбоцитопения, гипоальбуминемия, МНО >1,2, АСТ/АЛТ >1, признаки портальной гипертензии при визуализирующих исследованиях.

Таблица 7.11-1. Причины стеатоза печени

алкоголь

гепатотоксические вещества – ЛС: антибиотики (тетрациклин, блеомицин, пуромицин), цитостатики (метотрексат, L-аспарагиназа), витамины (витамин A в высокой дозе), другие (амиодарон, эстрогены, глюкокортикостероиды, гидразин, салицилаты, вальпроат натрия, варфарин) – химические вещества: хлорированные углеводороды, тетрахлорметан, сероуглерод, фосфор, соли бария – токсины, содержащиеся в грибах (α-аманитин)

нарушения обмена веществ и пищевые факторы – перекармливание и ожирение, голодание, белковая недостаточность (квашиоркор) – сахарный диабет – гиперкортицизм – дефицит цинка – полное и длительное парэнтеральное питание (дефицит холина и карнитина) – гиперлипидемии

нарушение питания и всасывания – болезни поджелудочной железы – резекция кишечника – кишечные анастомозы (напр., еюно-илео-анастомоз) – синдром мальабсорбции – целиакия – неспецифические энтероколиты (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона)

врожденные нарушения метаболизма – aбеталипопротеинемия – дефицит арил-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот – болезни накопления: эфиры холестерина (болезнь Вольманна), сфингомиелина (болезнь Нимана-Пика), ганглиозидов (болезнь Тея-Сакса), глюкоцереброзидов (болезнь Гоше), меди (болезнь Вильсона-Коновалова), железа (наследственный гемохроматоз), гликогена (гликогеноз), галактозы, фруктозы, тирозина, гомоцистеина, фитиновой кислоты (синдром Рефсума) – врожденные расстройства цикла мочевины

инфекционные болезни – вирусный гепатит С – фульминантный гепатит D – эндотоксемия

иные – синдром Рея – осложнения беременности: острая жировая дистрофия печени беременных, эклампсия, синдром HELLP (гемолиз, повышение активности ферментов печени и тромбоцитопения)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Субъективные симптомы: как правило, без симптомов, может возникать усталость, общая слабость, плохое самочувствие, ощущение дискомфорта в правом верхнем квадранте живота. Болезнь часто диагностируется случайно во время УЗИ обследования по другим причинам или после определения неправильной активности печеночных ферментов.

Объективные симптомы: обычно ожирение, гепатомегалия (<75 % больных) или спленомегалия (<25 %), или иные признаки портальной гипертензии (редко). 

Фиброз печени обычно прогрессирует медленно (в ср. на 1 степень каждые 14 лет при НАЖГ и каждые 7 лет при НАСГ), однако у ≈20 % больных прогрессирование фиброза является быстрым. У больных с НАСГ риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака увеличен, но главная причина смерти — заболевания сердечно-сосудистой системы.  

ДИАГНОСТИКА наверх

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные анализы: обычно небольшое или умеренное повышение активности АЛТ и АСТ (АСТ/АЛТ <1) и ГГТП (≈50 % случаев), гипербилирубинемия (редко), дислипидемия (25–75 % больных), гипергликемия или нарушенная толерантность к глюкозе (часто), гипоальбуминемия и  удлинение ПВ (при запущенной болезни печени), повышение уровня железа и ферритина (довольно часто).

2. Визуализирующие обследования: УЗИ — повышенная эхогенность печени (стеатоз), реже гепатомегалия; при циррозе симптомы портальной гипертензии (обследование технически сложно при ожирении, не визуализирует незначительный стеатоз (20 % массы печени), не дифференцирует простой стеатоз от НАСГ). КТ — качественная оценка печени и других органов (не показано рутинное выполнение в связи с ионизирующим облучением). МРТ — детальная оценка незначительного стеатоза (5–10 % гепатоцитов), но доступность ограничена; Н-МРС является единственным проверенным методом количественного измерения содержимого жира в печени.

3. Неинвазивная оценка фиброза печени: проводится с целью селекции больных с  умеренно выраженным фиброзом (F0–F1), у которых можно отказаться от проведения биопсии печени. Методы:

1) эластография (точность ограничена в случае ожирения):

2) шкалы, основанные на сывороточных биомаркерах — NAFLD Fibrosis Score (http://nafldscore.com), FIB‑4, Enhanced Liver Fibrosis (ELF), FibroTest.

4. Гистологическое исследование биоптата печени: золотой диагностический стандарт (необходимо, чтобы с уверенностью различить между НАЖГ и НАСГ), но несет риск осложнений. Показания:

1) подозрение на НАСГ, особенно, если неинвазивные исследования указывают на существенный фиброз (≥F2);

2) диагностические сомнения (напр., другие причины стеатоза печени, высокая концентрация железа в сыворотке, наличие аутоантител (АNA, SMA, AMA), злоупотребление ЛС;

3) сосуществование  НАЖБП с другими хроническими заболеваниями печени.

Диагностическая тактика

Алгоритм действий →рис. 7.11-1.

Оценка больного с подозрением на НАЖБП:

1) употребление алкоголя;

2) индивидуальный и семейный анамнез относительно сахарного диабета, артериальной гипертензии и заболеваний сердечно-сосудистой системы;

3) ИМТ, окружность талии, изменения массы тела;

4) маркеры инфекции HBV и HCV;

5) применение ЛС, ассоциированных со стеатозом;

6) активность печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП);

7) гликемия натощак, HbA1c, ОГТТ (возм. инсулин натощак и индекс HOMA-IR);

8) морфология крови;

9) концентрация общего холестерина, ХС-ЛПВП, триглицеридов и мочевой кислоты в плазме;

10) УЗИ.

Расширенная диагностика в зависимости от изначальной оценки вероятности или результатов обследований:

1) концентрация ферритина и насыщение трансферина железом;

2) обследования для диагностирования целиакии, заболеваний щитовидной железы и синдрома поликистозных яичников;

3) обследования для диагностирования редких заболеваний печени — болезни Вильсона-Коновалова, аутоиммунных заболеваний, дефицита  α1‑антитрипсина.

Диагностические критерии

1. НАЖБП:

1) исключение употребления алкоголя в значительных количествах (еженедельно <210 г у мужчин и 140 г у женщин);

2) признаки стеатоза печени при УЗИ обследовании;

3) исключение других причин стеатоза и повреждения печени (особенно вирусного гепатита В или С, аутоиммунного гепатита, гемохроматоза, болезни Вильсона-Коновалова, целиакии).  

2. НАСГ: такие же, как при НАЖБП, а также дополнительно признаки НАСГ в биопсии печени — необходимо наличие стеатоза, гепатита и баллонной дистрофии гепатоцитов.

Дифференциальная диагностика

Как при хроническом вирусном гепатите типа В →разд. 7.2.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

1. Изменение стиля жизни: средиземноморская или похожая диета (DASH), а также физическая активность (→табл. 7.11-2). У больных с ожирением для редукции стеатоза печени может быть достаточно снижения массы тела на 3–5 %, для достижения регрессии воспалительно-некротических процессов — на ≈10 %. В случае неэффективности у больных с НАСГ и патологическим ожирением рассмотрите показания к бариатрической операции.

Таблица 7.11-2. Модификация образа жизни при лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (на основании рекомендаций EASL, EASD и EASO 2016)

поступление энергии с пищей	– ограничить поступление энергии на 500–1000 ккал для снижения массы тела на 0,5–1 кг/нед. – цель: потеря 7–10 % массы тела – применять длительно, совместно с увеличенной физической активностью и когнитивнокогнитивно-поведенческой терапией
состав диеты	– низкое или умеренное употребление жира, а также умеренное или значительное употребление углеводов – диеты, богатые белком, либо кетогенные диеты с низким содержанием углеводов
употребление фруктозы	избегать употребление напитков и продуктов с высоким содержанием фруктозы
употребление алкоголя	абсолютно нельзя превышать употребление алкоголя выше порога риска (т. е. 30 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин)
употребление кофе	ограничения, связанные с печенью, отсутствуют
тренировка и физическая активность	– 150–200 мин/нед. аэробных упражнений умеренной интенсивности, разделенных на 3–5 тренировок (напр., быстрая ходьба, стационарный велосипед) – упражнения на сопротивление также являются эффективными, увеличивают функциональность опорно-двигательного аппарата, оказывают положительное влияние на метаболические факторы риска – преградой для регулярного выполнения рекомендованных упражнений являются высокий уровень усталости, приводящий к ограничению активности, а также сонливость в течение дня

2. Гепатопротекторная терапия: у пациентов с НАЖБП, подтвержденным при биопсии можно назначить витамин Е 800 МЕ/сут (противопоказан при сахарном диабете или циррозе печени), или пиоглитазон 30 мг/сут.

3. Симптоматическое лечение осложнений цирроза печени →разд. 7.12.

4. Трансплантация печени: в случае декомпенсированного цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

МОНИТОРИНГнаверх

Контроль АЛТ и АСТ каждые 2–3 мес. Отсутствуют однозначные рекомендации относительно систематического контроля УЗИ или определения  α-фетопротеина. Наблюдение за больным циррозом печени →разд. 7.12.