Хронический вирусный гепатит В

Хроническое (>6 мес.) заболевание печени, характеризующееся некротически-воспалительными изменениями, вызванное персистирующей инфекцией HBV →разд. 7.1.2. ДНК HBV интегрируется в геном гепатоцитов и других клеток; присутствует также в виде сссДНК HBV, который является матрицей репликации HBV. Хроническое инфицирование приводит к гепатоцеллюлярной карциноме.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Симптомы: первоначально обычно без симптомов, большинство больных долго не предъявляют жалоб. Субъективные симптомы: наиболее распространенным является чувство усталости, довольно часто — подавленное настроение. Объективные симптомы: наверх

1) часто незначительное увеличение печени, в тяжелых случаях желтуха средней тяжести (постоянно или периодически);

2) у некоторых пациентов первые симптомы связаны с:

а) уже развитым циррозом печени →разд. 7.12 и портальной гипертензией (в частности увеличение селезенки);

б) внепеченочными осложнениями, вызванными наличием иммунных комплексов: узелковый периартериит, лейкоцитокластический васкулит, гломерулонефрит.

2. Естественное течение: зависит от динамики фиброза, который приводит к циррозу печени. В случае персистирующей активной инфекции могут возникать периодические обострения, напоминающие острый вирусный гепатит (увеличение активности АЛТ >10 × ВГН, ≥2-кратно выше обычно регистрированного уровня). После фазы интенсивной репликации с положительным HBeAg — HBsAg(+), HBeAg(+), повышенная виремия HBV (ДНК >106 копий МЕ/мл) — наступает фаза иммунореактивности (меньшая концентрация ДНК HBV, периодически повышенная активность АЛТ, некротически-воспалительные изменения и фиброз разной степени интенсивности); это состояние может длиться многие недели или месяцы и окончиться исчезновением HBeAg с сероконверсией (у 2–15 % больных; у ≈4 % больных снова появляется HBeAg). Чем чаще происходят периоды обострений, тем более усиливается фиброз печени. При неактивном носительстве HBV гистопатологические изменения зависят от частоты и тяжести предыдущих повреждений. Редко (1–3 %/год) происходит исчезновение HBsAg с образованием антител анти-HBs. У 25 % пациентов происходит реактивация инфекции (HBeAg-негативный хронический гепатит) с наличием анти-HBe и, повышением количества копий ДНК HBV, увеличением активности АЛТ и тяжести гистопатологических изменений в печени. Периоды обострений чередуются с периодами ремиссий. При латентной инфекции (HBsAg отрицательной) — ДНК HBV не обнаруживается. либо присутствует в крови в очень небольшом количестве; присутствуют антитела анти‑HBc, также может определяться анти‑HBs. Исчезновение HBsAg снижает риск цирроза печени и печеночной недостаточности, но не снижает риск гепатоцеллюлярного рака. Состояние иммуносупрессии может привести к реактивации вируса.

ДИАГНОСТИКАнаверх

Диагностические критерии разных фаз хронической HBV инфекции →табл. 7.2-1.

Таблица 7.2-1. Диагностические критерии хронической HBV инфекции

хронический вирусный гепатит B

1) HBsAg(+) >6 мес.

2) ДНК HBV в сыворотке >2000 МЕ/мл

3) постоянное или периодическое повышение активности АЛТ

4) биопсия печени (наиболее достоверна): хронические некро-воспалительные изменения; возможны также эластографическое исследование или оценка серологических маркеров фиброза

HBeAg-позитивный

HBeAg(+), анти-HBe(–)

HBeAg-негативный

HBeAg(–), анти-HBe(+)

хроническое носительство HBsAg (HBeAg-негативная хроническая инфекция)

1) HBsAg(+) >6 мес.

2) HBeAg(–), анти-HBe(+)

3) ДНК HBV в сыворотке <2000МЕ/мл

4) постоянная активность АЛТ в пределах нормы

5) низкая концентрация HBsAg (<1000 МЕ/мл в генотипе D)

6) биопсия печени (не обязательна): возможны незначительные признаки хронической инфекции

перенесенный вирусный гепатит B

1) HBsAg(–)

2) анамнез: задокументирован перенесенный острый или хронический вирусный гепатит B или анти-HBc(+) ± анти-HBs(+)

3) ДНК HBV в сыворотке не обнаруживается

4) постоянная активность АЛТ в пределах нормы

на основании рекомендаций EASL 2017

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные и серологические исследования: как при остром вирусном гепатите B →разд. 7.1.2 и табл. 7.1-1; активность аминотрансфераз обычно умеренно повышена (<100 МЕ), АЛТ>АСТ; в более запущенных случаях постоянная или периодическая гипербилирубинемия (смешанная).

2. Вирусологические исследования: определение  ПЦР ДНК HBV в сыворотке крови качественное и количественное, а также количественное определение HBs антигена позволяет оценить усиление репликации вируса (виремии), изменяющейся в зависимости от периода инфицирования.

3. Морфологическое исследование печени (биопсия): проводится с целью оценки степени фиброза и воспаления печени. Обнаруживается инфильтрация мононуклеарными клетками портальных полей, некроз гепатоцитов, фиброз. Интенсивность фиброза также можно определять неинвазивно — эластография, фиброскан, фибротест, но биопсия печени является референтным методом.

Дифференциальная диагностика

1) острый гепатит, хронический вирусный гепатит С или сопутствующее инфицирование HDV (вирусный гепатит D);

2) аутоиммунный гепатит, первичный холангит, первичный склерозирующий холангит;

3) лекарственное поражение печени, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит;

4) болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз, цирроз печени

ЛЕЧЕНИЕ

Общие указания наверх

Запрет на употребление алкоголя. Проведение вакцинаций против HAV. наверх

Нет противопоказаний для продолжения трудовой деятельности (за исключением должностей, связанных с особой физической нагрузкой), участия в рекреационных мероприятиях и занятий спортом.

Антивирусная терапия

1. Цель: стойкое исчезновение HBV, а затем элиминация HBsAg с целью предотвращения развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Конкретные цели зависят от степени тяжести изменений:

1) хроническое воспаление без цирроза — регрессия, либо задержание или замедление воспалительных изменений и фиброза печени;

2) компенсированный цирроз — задержание прогрессии в декомпенсированный цирроз;

3) декомпенсированный цирроз и противопоказания к трансплантации печени — продление продолжительности жизни.

Промежуточные цели:

1) нормализация биохимических показателей гепатита;

2) у больных HBeAg(+) сероконверсия к анти-HBe.

2. Критерии отбора к лечению — как больным HBeAg(+), так и HBeAg(–) — необходимо присутствие HBsAg через ≥6 мес. и наличие ≥2 из 3 критериев:

1) ДНК HBV >2000 МЕ/мл (≈10 000 копий/мл);

2) АЛТ >ВГН;

3) гистологические изменения в печени — признаки хронического воспаления или фиброз.

К лечению, предотвращающему рецидивы скрытого инфицирования HBV, также проводите отбор всех пациентов перед или во время противоопухолевой химиотерапии или иммуносупрессии, у которых выявлен HBsAg или только анти-HBc, даже при неопределяемой ДНК HBV (принципы лечения →см. ниже).

3. Лекарственные средства:

1) интерфероны α (п/к, не вызывают резистентности HBV): натуральный и рекомбинантные (ИФН-α2a, ИФН-α2b). ЛС первого выбора среди интерферонов является Пег-ИФН-α2a (применяется на протяжение 48 нед. 1 × в нед.). Противопоказания: аутоиммунные заболевания (в т. ч. нелеченый гипертиреоз), глубокая депрессия (не поддающаяся лечению), тяжелая сердечная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, состояние после трансплантации органа, тромбоцитопения (<100000/мкл), беременность. Побочные действия: чаще всего гриппоподобные симптомы, усталость, ухудшение аппетита, снижение массы тела, временная усиленная потеря волос; реже миелосупрессивные эффекты (нейтропения, тромбоцитопения), беспокойство, раздражение, депрессия (также суицидальные мысли).

2) нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (аналоги нуклеозидов/нуклеотидов), применяемые п/o: адефовир (в РФ не зарегистрирован), энтекавир, ламивудин, телбивудин, дизопроксил тенофовира и алафенамид тенофовира. Обычно хорошо переносятся, только в случае адефовира и тенофовира редко встречается нефротоксичность (необходим мониторинг почечной функции). НИОТ первого выбора это энтекавир и тенофовир; ламивудин очень часто (до 70 % после 5 лет) приводит к селекции устойчивых штаммов.  

4. Принципы и продолжительность лечения

1) больные ранее не леченные → монотерапия ПегИФН-α2a (1 раз в нед.; особенно при инфицировании генотипом А, либо энтекавиром или дизопроксилом тенофовира; в случае неудачи лечения ПегИФН-α2a, примените один из этих НИОТ;

2) подозрение на резистентность к ЛС у пациентов, получавших НИОТ → необходимы исследования на наличие специфических мутаций HBV. У пациентов, ранее леченных ламивудином, в случае возникновения резистентности, отмените его и замените дизопроксил или алафенамид тенофовира либо ПегИФН-α2a.

3) больные с циррозом печени и выявленным ДНК HBV должны пройти экстренное лечение, независимо от активности АЛТ → энтекавир или дизопроксил либо алафенамид тенофовира;

4) больные с декомпенсированным циррозом печени в анамнезе (класс A по классификации Чайлд-Пью) и отобранные к трансплантации или после трансплантации печени → бессрочно энтекавир или дизопроксил тенофовира;

5) продолжительность лечения — лечение продолжайте (за исключением пункта 4) до достижения элиминации HBsAg, но в случае применения ПЕГ-ИФН-α2a не менее 48 нед. Поскольку исчезновение HBsAg происходит редко, в практике лечение ведется беспрерывно (с определением HBsAg и ДНК HBV ежегодно). Не всегда удается отменить ЛС — часто лечение длится в течение многих лет, а иногда даже до конца жизни.

6) носители HBs перед иммуносупрессивной терапией либо в процессе такого лечения → начните профилактическое лечение дизопроксилом тенофовира или энтекавиром и продолжайте до окончания химиотерапии или иммуносупрессии, дополнительно в течение 6–12 мес.

МОНИТОРИНГ

Мониторинг направлен на выявление гепатоцеллюлярной карциномы →разд. 7.17.4 наверх

Мониторинг толерантности к антивирусному лечению наверх

1. Лечение ИФН: первоначально через неделю, затем через каждые 4 нед. контролируйте количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов — в случае снижения, необходимо уменьшить дозу ЛС или пропустить одну дозу. Тяжелая лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения (<2 % больных) требуют остановки лечения. Каждые 4 нед. определяйте АЛТ, ТТГ и ДНК HBV каждые 12 нед. Эффективность лечения оцените по истечении 24 нед., и после окончания терапии ИФН. наверх

2. Лечение НИОТ: во время лечения адефовиром или тенофовиром каждые 3 мес. (у пациентов с повреждением почек чаще) проверяйте концентрацию креатинина в сыворотке и выделение фосфатов с мочой. Лечение обычно очень хорошо переносится и является безопасным.

ОСЛОЖНЕНИЯ

1. Цирроз печени развивается в течение 5 лет у 8–20 % больных хроническим вирусным гепатитом В. Факторы риска: интенсивная репликация HBV, сопутствующее инфицирование HCV и ВИЧ, средний или пожилой возраст, мужской пол, частые обострения, употребление алкоголя.наверх

2. Гепатоцеллюлярная карцинома: встречается как у больных с циррозом печени (2,2 % больных/год при компенсированном циррозе, до 10 %/год при декомпенсированном [максимальная оценка]), так и без цирроза (1 %/год); чаще у больных в возрасте >45 лет и с положительным семейным анамнезом.

3. Заболевания, вызванные иммунными комплексами: редко, чаще всего гломерулонефрит, узелковый периартериит и смешанная криоглобулинемия.

ПРОГНОЗ наверх

Через год от начала лечения ПегИФН у ≈30 % больных происходит сероконверсия к анти-HBe. Исчезновение HBsAg с появлением антител анти-HBs определяется у 3–5 % больных по истечении 12 мес. терапии и макс. у 30 % через несколько лет после окончания лечения. У >90 % больных, принимающих тенофовир и энтекавир, по истечении 3–5 лет ДНК HBV не определяется.

Серьезные осложнения (цирроз, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома) развиваются у 15–40 % хронически инфицированных HBV. В течение 5 лет умирает 14–20 % больных с компенсированным циррозом, а с декомпенсированным — до >80 %.

ПРОФИЛАКТИКА

Как при остром вирусном гепатите В →разд. 7.1.2. наверх

Партнеры

Используя веб-сайты и мобильные приложения, администратором которых является Практическая Медицина, Вы соглашаетесь использовать файлы cookie, в соответствии с Вашими текущими настройками браузера, а также в соответствии с Политикой Медицины Практической о файлах cookie.