Болезнь Вильсона-Коновалова

Заболевание, связанное с избыточным накоплением меди в тканях, особенно в печени, в связи с наследственным аутосомно-рецессивным дефектом белка, транспортирующего медь, локализованного в мембране гепатоцитов. Данный дефект вызван мутацией гена ATP7B, который расположен на 13 хромосоме (выявлено >500 мутаций, большинство больных являются комплексными гетерозиготами, т. е. у них присутствуют 2 разные мутации). Результатом этого является нарушение выведения меди с желчью и ее накопление в печени, головном мозге, почках и роговице, что приводит к повреждению этих органов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Первые симптомы обычно появляются в возрасте 5–40 лет, редко (≈3 %) в более позднем возрасте. Клиническая картина очень разнообразна и может включать в себя различные системы и органы. При отсутствии лечения болезнь прогрессирует; может возникнуть острая печеночная недостаточность, которая характеризуется высокой смертностью без срочной трансплантации печени; ранняя диагностика и лечение облегчает симптомы (напр. вызывает регресс глазных изменений) и предотвращает осложнения.

1. Печёночные изменения: у ≈50 % больных; чаще у детей и подростков женского пола — увеличение печени, жировой гепатоз, острый или хронический гепатит (сходный с острым вирусным или аутоиммунным гепатитом), цирроз печени с признаками портальной гипертензии, острая печеночная недостаточность.

2. Неврологические изменения: у 40–50 % больных; акинез и ригидность как при синдроме Паркинсона (типично волнообразные, нерегулярные движения проксимальных частей конечностей), атаксия, дистонии (от очаговых до очень тяжелых генерализованных), дизартрия.

3. Психические изменения: ≈10 % больных; расстройства личности (перепады настроения, проблемы в школе или на работе, импульсивное поведение), аффективные расстройства, психозы. 

4. Изменения в других органах и системах: глазные изменения (кольцо Кайзера-Флейшера [отложения меди в мембране Десцемета видны при исследовании щелевой лампой, как золотисто-коричневая пигментация лимба роговицы], катаракта), гемолитическая анемия (≈15 % больных) с отрицательным результатом реакции Кумбса и желтухой, синдром Фанкони, кардиомиопатия, аритмия, остеомаляция, остеопороз, артрит, воспаление поджелудочной железы, задержка полового развития, бесплодие, аменорея, привычный аборт, гипотиреоз или гипопаратиреоз.

ДИАГНОСТИКАнаверх

Дополнительные методы исследования

1. Анализ крови: повышенная активность аминотрансфераз в сыворотке крови (почти у всех больных, сначала бессимптомная), сниженная концентрация церулоплазмина в сыворотке крови (у большинства больных <200 мг/л; <50 мг/л очень характерно для болезни Вильсона-Коновалова), снижена общая концентрация меди в сыворотке крови (обычно <1 мг/л).

2. Анализ мочи: у ≈80 % больных суточное выделение меди с мочой >100 мкг (>1,6 мкмоль).

3. Визуализирующие исследования: при УЗИ, КТ и МРТ — в зависимости от стадии болезни — увеличение печени или признаки портальной гипертензии (спленомегалия); на МРТ и КТ изменения в области базальных ганглиев головного мозга у больных с неврологическими симптомами. 

4. Гистологическое исследование биоптата печени: нехарактерные изменения, увеличенное количество меди (≥250 мкг/г сухой ткани у >90 % больных).

5. Генетические исследования: отсутствуют тесты, определяющие разные мутации гена ATP7B. Генетические исследования (анализ гаплотипов) показаны у ближайших родственников больного.

Диагностические критерии

Кольцо Кайзера-Флейшера (его отсутствие не исключает заболевание) и концентрация церулоплазмина в сыворотке крови <100 мг/л у лиц с признаками поражения печени и сопутствующими неврологическими или психиатрическими симптомами. Если вы подозреваете болезнь Вильсона, но эти критерии не присутствуют → оцените содержание меди в биоптате печени. После установления диагноза болезни Вильсона-Коновалова, выполните исследования у родственников первой степени.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

1. Посоветуйте воздержание от алкоголя и избегание продуктов с высоким содержанием меди, таких как орехи, шоколад, грибы, печень, моллюски.

2. У всех больных бессрочно используйте фармакотерапию (не прекращайте без уважительных причин, так же в период беременности):

1) в качестве первоначального лечения — хелатирующий препарат — пеницилламин п/о 250–500 мг/сут, увеличивайте дозу на 250 мг каждые 4–7 дней до 1,5–2,0 г/сут в 4 разделенных дозах (возможны многочисленные побочные действия), при беременности необходимо уменьшить дозу хелатирующего препарата на 25–50 % (препаратом лучше переносимым, чем пеницилламин, является недоступный в России триэтилентетрамин (ТЭТА) п/о 1–2 г/сут);

2) при поддерживающей терапии или дополнительно в комбинации с хелатирующими препаратами, а в качестве единственного лечения у больных без клинических симптомов или при непереносимости хелатирующих препаратов, или при наличии противопоказаний — цинк п/о 75–250 мг/сут в 2–3 разделенных дозах (тормозит всасывание меди в желудочно-кишечном тракте; дозировка во время беременности без изменений).

3. Трансплантация печени показана при острой печеночной недостаточности с прогностическим показателем ≥11 (табл. 7.8-1) и при декомпенсированном циррозе не поддающимся лечению.

Таблица 7.8-1. Прогностический индекс при острой печеночной недостаточности при болезни Вильсона-Коновалова

Количество баллов	1	2	3	4
билирубин в сыворотке крови (мкмоль/л)	100–150	151–200	201–300	>300
АCТ (Ед/л)	100–150	151–300	301–400	>400
МНО	1,3–1,6	1,7–1,9	2,0–2,4	>2,4
количество лейкоцитов в крови (тыс./мкл)	6,8–8,3	8,4–10,3	10,4–15,3	>15,3
альбумин в сыворотке крови (г/л)	34–44	25–33	21–24	<21
Результат ≥11 баллов означает высокую вероятность смертельного исхода без трансплантации печени. В соответствии с рекомендациями EASL (2012)

МОНИТОРИНГ наверх

После начала лечения хелатирующими препаратами, сначала раз в 1–2 мес., затем 1–2×/год, нужны регулярные контрольные обследования: субъективные и объективные, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, показатели функции печени и почек, концентрации меди и церулоплазмина в сыворотке крови и суточной экскреции меди с мочой (после 2 дневного прекращении приема ЛС).