Таблица 16.1-6. ЛС, модифицирующие течение заболевания, которые применяют при РА

Лекарственное средство

Дозировка

Противопоказания

Побочные эффекты

Мониторинг

конвенциональные (не биологические)

хлорохин

п/о 250 мг 2 × в день в течение 1 недели, затем 1 × в день

болезни сетчатки, нарушения зрения, почечная недостаточность, порфирия, псориаз, дефицит Г6ФД, нелеченный гепатит В или C с печеночной недостаточностью класса C по Child-Pugh

повреждения сетчатки (желтого пятна) — обратимые после отмены лекарственного препарата; высыпания; боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота; другие (очень редко) — миопатия, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, периферическая нейропатия

офтальмологическое обследование (глазное дно и поле зрения) — перед лечением, затем каждые 3–4 мес. и при появлении любых нарушений зрения

гидроксихлорохин

п/о 200 мг 1–2 × в день (≤6,5 мг/кг)

как выше; допускается у больных, леченных в связи с активным вирусным гепатитом В

как выше; риск повреждения органа зрения в течение первых 5–7 лет терапии очень низок   (его увеличивают старший возраст, болезнь почек, предшествующая болезнь сетчатки)

офтальмологическое обследование перед началом лечения (оптимально объективная оценка сетчатки, оптическая когерентная томография  в течение 1-го года лечения), по истечении 5 лет лечения ежегодная оценка; рутинный лабораторный мониторинг не является необходимым

циклоспорин

п/о 2,5 мг/кг/сут в 2 разделенных дозах каждые 12 ч, затем увеличивать на 0,5 мг/кг/сут каждые 2–4 нед. до достижения клинического улучшения или общей дозы 5 мг/кг/сутки

почечная недостаточность; артериальная гипертензия; хроническая инфекция

почечная недостаточность; артериальная гипертензия; анемия; избыточное оволосение, гирсутизм у женщин; нарушения чувствительности; гипертрофия десен; нарушения иммунитета с повышенным риском инфекций

внимание: многие ЛС взаимодействуют с циклоспорином, что повышает риск развития побочных эффектов

ЭКГ изначально; артериальное давление и гликемия во время каждого контрольного осмотра;  креатинин в сыворотке каждые 2 нед. до определения дозы препарата, затем каждый месяц; обусловленное циклоспорином нарушение функции почек является в значительной степени, но не полностью обратимым; общий анализ крови, АЛТ и/или АСТ, альбумин (как ниже) — рассмотреть необходимость мониторирования концентрации ЛС в сыворотке

лефлуномид

п/о 20 мг 1 × в день

инфекцияa; лейкопения <3000/мкл; тромбоцитопения <50000/мкл; миелодисплазия; лечение по поводу лимфопролиферативной болезни в течение последних ≤5 лет; повреждения печениб,в; беременность и грудное вскармливание; тяжелое или умеренное нарушение функции почек

диарея, боль в животе, тошнота; высыпания; выпадение волос; повреждение печени; повреждение почек; повышение артериального давления; тератогенное действие (необходима эффективная контрацепция); в случае осложнений несмотря на отмену препарата можно ускорить его выведение с помощью колестирамина (8 г 3 × в день в течение 11 дней) или активированного угля (50 г 4 × в день в течение 11 дней); у женщины, планирующей беременность, и у мужчины, который планирует отцовство, необходимо несколько раз измерить концентрацию метаболита лефлуномида после ускоренного выведения

общий анализ крови, концентрация креатинина/рСКФ, АЛТ и/или АСТ, альбумин — каждые 2 нед. до времени определения постоянной дозы в течение 6 нед., в дальнейшем ежемесячно в течение 3 мес., в дальнейшем  как минимум каждые 12 недель; чаще у больных с более высоким риском токсичности; в случае персистирующего повышения АЛТ/АСТ >3 × ВГН следует отменить ЛС и рассмотреть выполнение биопсии печени с целью оценки ее повреждения; артериальное давление и масса тела во время каждого контрольного осмотра

метотрексат

п/о, в/м или п/к, 10–15 мг 1 × в нед., дозу увеличивать постепенно до макс. 25–30 мг; одновременно назначить фолиевую кислоту (≥5 мг/нед.) или фолиновую кислоту с целью профилактики побочных эффектов (цитопении, язв в ротовой полости и тошноты)

как выше + интерстициальная пневмония/фиброз легкихд; клиренс креатинина <30 мл/мин

повышение активности печеночных ферментов в сыворотке, фиброз и цирроз печени (очень редко); факторы риска — отсутствие суплементации фолиевой кислоты, неалкогольная жировая болезнь печени, мужской пол, нелеченная гиперлипидемия, увеличенная концентрация креатинина, употребление алкоголя, ожирение, сахарный диабет, вирусный гепатит B и C; цитопения вследствие миелосупрессии и ее осложнения (зависит от дозы); язвы в ротовой полости, частота 30 %; тошнота в течение 24–48 ч от приема ЛС; интерстициальные изменения в легких, частота 2–6 %, независимо от продолжительности приема и дозы метотрексата; тератогенное действие — необходима эффективная контрацепция; метотрексат необходимо отменить (женщина и мужчина) на 3 мес. перед попыткой зачатия ребенка; более умеренные (вследствие дефицита фолиевой кислоты) — воспаление слизистых оболочек, облысение, нарушения со стороны ЖКТ

как выше + функциональное исследование легких и рентгенография грудной клетки перед лечением (действительна за последний год) и во время лечения, если возникнет кашель или одышка

сульфасалазин

п/о 1 г 2 × в день (оптимально 3–4 г/суть, дозу следует увеличивать постепенно); одновременно фолиевая кислота (5 мг/нед.) или фолиновая кислота

гиперчувствительность к сульфониламидам и салицилатам; состояние после илеостомии; поражение печениб,в,е; почечная недостаточность; порфирия; дефицит Г-6-ФД; грудное вскармливание, использование при беременности считается безопасным

большинство эффектов возникает в течение первых нескольких месяцев применения ЛС; их можно избежать, начиная лечение с малой дозы и постепенно ее увеличивая; потеря аппетита, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе (частота 30 %); головная боль и головокружение; лихорадка; аллергические реакции со стороны кожи (крапивница, фотосенсибилизация) и суставов; гемолитическая анемия (у больных с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах), спорадически апластическая анемия; гранулоцитопения (частота 1–3 %), может развиться на любом этапе лечения (чаще всего в течение первых 3 мес.); повышение активности АЛТ/AСТ в сыворотке; интерстициальные изменения в легких — редко

общий анализ крови, AЛТ/AСТ, креатинин/рСКФ в сыворотке — как выше; если клиническое состояние стабильное, мониторирование по истечении 12 мес. терапии не является обязательным

биологические

абатацепт

в/в инфузии 30 мин; масса тела <60 кг – 500 мг, 60–100 кг – 750 мг, >100 кг – 1 г; последующие дозы через 2 и 4 недели после первой инфузии, затем каждые 4 нед.

инфекцияa; вирусный гепатитг; беременность и грудное вскармливание

тяжелые инфекции (в т. ч., оппортунистические); вероятно прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (очень редко)

перед лечением — рентгенография грудной клетки и туберкулиновая проба /IGRA-тест (в РФ — ТStopTB или квантифероновый тест), общий анализ крови, АЛТ/АСТ, креатинин в сыворотке, обследования на вирусный гепатит; рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции (периодически), гриппа (ежегодно), вирусного гепатита B (если имеются факторы риска заболевания); противопоказаны живые вакцины; во время лечения следует проявить осторожность в случае появления симптомов инфекции; у женщин рекомендуется выполнение маммографии перед началом лечения

адалимумаб

п/к 20–40 мг каждые 1 или 2 недели

хронические инфекции, как выше + сердечная недостаточность (NYHA III или IV); рассеянный склероз или иное демиелинизирующее заболевание; лечение по поводу лимфопролиферативного заболевания в течение последних ≤5 летё

тяжелые инфекции (в т. ч. оппортунистические); образование аутоантител, в том числе: ANA, анти-нДНК, антикардиолипиновых и антихимерных; редко возникает СКВ, вызванный лекарственными препаратами — тогда лечение необходимо прекратить; цитопении (в основном лейкопения); демиелинизационные синдромы, воспаление зрительного нерва (очень редко) — симптомы проходят после отмены ЛС; реактивация инфекции вирусом гепатита В; повышение активности АЛТ/АСТ в сыворотке

этанерцепт

п/к 25 мг 2 × в нед. или 50 мг 1 × в нед.

инфликсимаб

в/в 3–10 мг/кг массы тела, первоначально в 0, 2 и 6 нед., в дальнейшем каждые 8 нед. или 3–5 мг/кг каждые 4 нед.

голимумаб

п/к 50 мг 1 × в мес.

как выше

как выше

как выше

цертолизумаб

п/к 200 мг 2 × в сут в 0, 2 и 4 нед., в дальнейшем поддерживающая доза 200 мг каждые 2 нед.

как выше

как выше

как выше

ритуксимаб

в/в 1 г 2-кратно в 14-дневных интервалах; можно повторить через 6 мес.

инфекцияa; вирусный гепатитв,е; беременность и грудное вскармливание

аллергические реакции; инфекции; вероятно прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (очень редко); реактивация инфекции вирусом гепатита B

как выше + концентрация иммуноглобулинов в сыворотке

тоцилизумаб

в/в 8 мг/кг массы тела каждые 4 нед.

инфекцияa; вирусный гепатитв,ж, AЛТ/AСТ >5 × ВГН; нейтропения <500/мкл и тромбоцитопения <50000/мкл; беременность и грудное вскармливание

инфекции, нейтропения и тромбоцитопения, повышение AЛТ/AСТ (особенно в случае одновременного приема потенциально гепатотоксических лекарств, например, лекарств, модифицирующих течение заболевания), липидные нарушения, перфорация кишечника у больных с дивертикулитом (не очень часто)

как выше (учитывая угнетение реакции острой фазы особенно внимательно следует мониторить больных на наличие инфекции) + AЛТ/AСТ каждые 4–8 нед. в течение первых 6 мес. лечения, в дальнейшем каждые 3 мес.; общий анализ крови через 4–8 нед. лечения, a в дальнейшем согласно показаниям

a инфекции, требующие госпитализации или парентерального применения антибиотиков, туберкулез (активный или скрытый, если больной не получает профилактического противотуберкулезного лечения), активная инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса, активная тяжелая грибковая инфекция (в случае биологических лекарств также, вероятно, вирусная инфекция верхних дыхательных путей с лихорадкой и незаживающие, инфицированные язвы кожи)

б активность AЛТ и/или AСТ >2 × ВГН

в острый вирусный гепатит B или C

г острый или хронический вирусный гепатит  B или C (независимо от лечения и степени печеночной недостаточности)

д Болезнь легких в анамнезе не является абсолютным противопоказанием к применению какой-либо болезнь-модифицирующей терапии.

е хронический вирусный гепатит B (за исключением леченного класса А по Child-Pugh: сульфасалазин можно применять при печеночной недостаточности класса A или B) или хронический вирусный гепатит C в классе B или C (этанерцепт рекомендуют в качестве потенциально безопасного у больных с хроническим гепатитом типа C); 

ё У больных с РА, которые прошли отбор на проведение биологической терапии, перенесли лечение лимфопролиферативной опухоли или меланомы кожи (когда-либо), или в течение последних 5 лет болели раком кожи или солидной опухолью, рекомендуется ритуксимаб.

ж Отсутствуют доказательства безопасного применения тоцилизумаба при хроническом вирусном гепатите.