Пролонгована терапія венозної тромбоемболії оральним антикоагулянтом не антагоністом вітаміну К або антагоністом вітаміну К

Обговорення статті: V. Mai і співавт.: Extended anticoagulation for VTE: a systematic review and meta‑analysis. Chest, 2019; 155: 1199–1216

Консультація: Jerzy Windyga.

Скорочення: АВК — антагоніст вітаміну К, ВТЕ — венозна тромбоемболія, ДІ — довірчий інтервал, НОАК — нові оральні антикоагулянти не антагоністи вітаміну К, NNH — number needed to harm, NNT — number needed to treat, RCT (randomized controlled trial) — рандомізоване контрольоване дослідження, RR (risk ratio) — відносний ризик.

Методика: систематичний огляд з метааналізом 16 RCT, опублікованих у 1999–2017 роках

Популяція: 12 458 дорослих хворих на ВТЕ (тромбоз глибоких вен і/або тромбоемболія легеневої артерії), які через 3–18 місяців після епізоду ВТЕ (у більшості досліджень 3 міс.) закінчили антикоагулянтну терапію

Втручання: пролонгована антикоагулянтна терапія — НОАК (апіксабан п/о 2,5–5 мг 2 × на день [1 RCT], дабігатран п/о 150 мг 2 × на день [1 RCT], ривароксабан п/о 10–20 мг 1 × на день [2 RCT]) впродовж наступних 6–12 місяців або АВК (МНВ 1,5–3,5 в залежності від дослідження [12 RCT]) впродовж наступних 3–25 місяців

Контроль: незастосування пролонгованої антикоагулянтної терапії — плацебо (6 RCT) або ацетилсаліцилова кислота п/о 100 мг 1 × на день (1 RCT), або лише спостереження (9 RCT)

Результати: див. табл.

КОМЕНТАР

Jerzy Windyga

Скорочення: АВК — антагоніст вітаміну К, ВТЕ — венозна тромбоемболія, ДІ — довірчий інтервал, НОАК — нові оральні антикоагулянти не антагоністи вітаміну К, ТЕЛА — тромбоемболія легеневої артерії, ТГВ — тромбоз глибоких вен, ВТЕ — венозна тромбоемболія

Однією з найбільш важливих клінічних проблем, які має вирішити лікар, що лікує пацієнта з венозною тромбоемболією (ВТЕ), є визначення оптимальної тривалості застосування антикоагулянту. Останні кілька десятиліть показали, що тривалість антикоагуляції після першого епізоду тромбозу глибоких вен (ТГВ) нижніх кінцівок або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) не може бути менше 3-х місяців, оскільки в протилежному разі зростає ризик рецидиву захворювання впродовж перших 6 місяців від його виникнення. Kearon розрізняє 2 фази лікування ВТЕ, а першу — тривалістю 3–6 місяців з моменту діагностування ВТЕ — називає активною.1 Мета активної фази лікування — «погасити» гострий тромбоз, завдяки чому можна зупинити збільшення тромбу, знизити ризик розвитку тяжкої ТЕЛА, а також проводити ефективну профілактику ранніх рецидивів ВТЕ. Активна фаза лікування стосується кожного випадку вперше діагностованої ВТЕ.

У деяких пацієнтів прийом антикоагулянту може бути припинений після активної фази лікування. Це стосується осіб, у яких ймовірність розвитку пізнього рецидиву ВТЕ є низькою через усунення фактора, відповідального за її виникнення. Проте у деяких пацієнтів слід все ж таки пролонгувати антикоагулянтну терапію. Це особи, в яких фактори ризику рецидиву ВТЕ виявлені або підозрюються. Kearon визначає другу фазу лікування ВТЕ як вторинну профілактику. Її мета — попередити пізні рецидиви ВТЕ. Звичайно, що з біологічної точки зору неможливо точно вказати момент, коли закінчується активна фаза лікування і починається вторинна профілактика — обидві плавно накладаються одна на одну.

Фактори ризику рецидиву ВТЕ включають зокрема активне онкозахворювання, вроджені дефіцити ендогенних інгібіторів коагуляції і антифосфоліпідний синдром. Хоча відносно легко визначити великі клінічні фактори ризику рецидиву ВТЕ, набагато важче ідентифікувати ті, які виявляються лише за допомогою лабораторних досліджень. Більше того, неможливо ідентифікувати всі варіанти в геномі людини, які збільшують або зменшують ризик розвитку ВТЕ. Крім цього, існують генетичні варіанти (напр., поліморфізм G1691A в гені V фактору згортання крові), які збільшують ризик появи першого епізоду ВТЕ, проте не збільшують частоту рецидивів ВТЕ.2

Оскільки неможливо виявити всі потенційні фактори ризику розвитку рецидиву ВТЕ, була запропонована спрощена модель його оцінки (табл.).3,4 Вона базується на розрізненні ВТЕ, тригерами якої є можливі для ідентифікації фактори ризику навколишнього середовища, і ВТЕ, поява якої не супроводжувалася такими факторами. У першому випадку ми маємо справу з так званою спровокованою ВТЕ, у другому — з неспровокованою (син. спонтанною або ідіопатичною) ВТЕ.5 Найнижчий ризик рецидиву пов'язаний з ВТЕ, викликаною серйозними, але тимчасовими факторами ризику (наприклад, велика хірургічна операція), найбільший — із ВТЕ, яка розвинулась без очевидної причини або через наявність постійного сильного фактора ризику ВТЕ (напр., активного онкозахворювання). Хоча в першому випадку 3-місячний період антикоагуляції зазвичай буде достатнім, у другому випадку він може виявитися занадто коротким. У першому випадку ризик рецидиву ВТЕ після закінчення 3-місячної активної фази лікування низький, оскільки основний тригер був тимчасовим і в даний час не загрожує пацієнту. Якщо ВТЕ не має видимої причини, у пацієнта може бути «клінічно невидима» схильність до тромбоемболії. Отже, виникнення хоча б одного епізоду неспровокованої ВТЕ, особливо в формі проксимального ТГВ нижньої кінцівки або ТЕЛА, має бути передумовою для розгляду питання про постійну (без визначення часу закінчення) антикоагуляцію для запобігання пізнім рецидивам захворювання.

Антикоагулянтна терапія дуже ефективна як у фазі активного лікування, так і у фазі вторинної профілактики ВТЕ. Вважається, що продовження застосування антикоагулянтів більше 3 місяців знижує частоту пізніх рецидивів ВТЕ на >90 %.1 Це відмінний результат. Однак слід пам'ятати, що збільшення тривалості застосування антикоагулянтів не знижує частоту рецидивів ВТЕ після припинення їх прийому. Іншими словами: якщо у двох «клінічно ідентичних» людей, у яких був епізод ідіопатичної ВТЕ, буде застосована антикоагуляція однакової інтенсивності і одним і тим же лікарським засобом протягом різного часу (напр., у одного протягом 6-ти місяців і у другого протягом 2-х років), ризик рецидиву ВТЕ, розрахований для визначених проміжків часу після відміни антикоагулянту, буде однаковим в обох випадках.

Виходячи з вищевикладених міркувань, можна зробити поспішний висновок, що кожен епізод ідіопатичної ВТЕ краще лікувати пожиттєво. Проблема полягає в тому, що тривала антикоагуляція пов'язана з 2-3-кратним збільшенням ризику кровотечі.1 Крім того, епідеміологічні дані показують, що ймовірність смерті внаслідок серйозної кровотечі є удвічі вищою, ніж ймовірність смерті внаслідок рецидиву ВТЕ.6 Що ж робити у такому разі?

Певною мірою на це питання відповідає Mai і співавт., які провели метааналіз 16 RCT для оцінки ефективності та безпеки застосування антагоністів вітаміну К (АВК) і пероральних антикоагулянтів, які не є антагоністами вітаміну К (НОАК; які також називають прямими оральними антикоагулянтами — ПОАК ) у 12 458 пацієнтів, яких після лікування ВТЕ тривалістю найчастіше 3 місяці (від 3 до 18 місяців) рандомізовано в групу пролонгованої тромбопрофілактики за допомогою АВК чи НОАК або в контрольну групу, в якій пролонгована антикоагулянтна терапія не застосовувалася.7 Більшість пацієнтів, включених у метааналіз, перенесли неспровоковану ВТЕ. Середній період спостереження в окремих дослідженнях становив від 3 до 25 місяців.

Результати метааналізу підтвердили, що продовження антикоагуляції протягом більше 3-х місяців знижує частоту рецидивів ВТЕ. У пацієнтів, у яких пролонгована антикоагулянтна терапія не застосовувалась, рецидиви ВТЕ виникали в 5 разів частіше, ніж у тих, хто приймав АВК або НОАК; щодо цього між АВК і НОАК не було виявлено суттєвої різниці.

Однак при аналізі частоти геморагічних ускладнень були виявлені відмінності між АВК і НОАК. Пролонговане застосування АВК або НОАК було пов'язано з вищою частотою розвитку серйозних кровотеч, проте лише у випадку АВК цей ефект був статистично значущим.

Основною кінцевою точкою в цьому аналізі була смерть з будь-якої причини, а однією з додаткових кінцевих точок була смерть з приводу ВТЕ. Пролонгована тромбопрофілактика за допомогою НОАК, порівнюючи з її невикористанням, значно знизила як загальну смертність, так і смертність, пов'язану з ВТЕ. Такого сприятливого клінічного ефекту не спостерігалося щодо АВК, застосування якого дуже ефективно захищало від рецидивів ВТЕ, але в той же час збільшувало частоту виникнення серйозних кровотеч.

Результати цього метааналізу мають велике практичне значення. Перш за все, вони підтверджують обґрунтованість продовження антикоагулянтної терапії більше 3-х місяців у пацієнтів після епізоду ідіопатичної ВТЕ. По-друге, вони вказують на вищу безпеку НОАК в порівнянні з АВК. По-третє, вони підкреслюють, що клінічна користь при цьому показанні обумовлена ​​не тільки зниженням частоти рецидивів ВТЕ, а й відсутністю підвищення частоти кровотеч.

Чи повинні ми, в аспекті опублікованих результатів цього метааналізу, застосовувати пролонговану профілактику ВТЕ з використанням НОАК у всіх пацієнтів з ідіопатичною ВТЕ? Звичайно, ні. Автори метааналізу самі підкреслюють, що їхня робота має кілька недоліків. По-перше, проводилось непряме порівняння НОАК і АВК, а таке порівняння може бути неточним, перш за все через методологічні відмінності між дослідженнями, включеними в метааналіз. По-друге, автори використовували для аналізу агреговані дані, що означає, що аналізи не проводилися в підгрупах пацієнтів (наприклад, у пацієнтів з найвищим ризиком кровотечі і/або найвищим ризиком рецидиву ВТЕ) або в залежності від використання повних або знижених доз антикоагулянтів . По-третє, 3 різних НОАК були проаналізовані як одна група лікарських засобів. Тому ми не знаємо, чи є які-небудь відмінності щодо ефективності і безпеки окремих НОАК при обговорюваному показанні. По-четверте, час спостереження за пацієнтами було відносно коротким. Враз зі збільшенням тривалості використання або невикористання антикоагулянтів результати можуть змінитися.

Підсумовуючи: у пацієнта з ідіопатичною ВТЕ ми завжди повинні розглянути питання про пролонгацію антикоагулянтної терапії більше ніж на 3 місяці. Якщо ми вирішимо це зробити, НОАК здаються кращим варіантом, ніж АВК. Однак слід пам'ятати, що в окремих клінічних ситуаціях АВК можуть мати перевагу над НОАК; такою ситуацією є «потрійно позитивний» антифосфоліпідний синдром, особливо, якщо в ході нього розвинулись тромбоемболічні ускладнення не лише в венозній, але й в артеріальній системі.8 Оцінюючи показання до пролонгації антикоагулянтного лікування, слід пам'ятати, що основним протипоказанням до цієї форми терапії є високий ризик геморагічних ускладнень. Нарешті, слід відзначити, що клінічна ситуація хворого після епізоду ідіопатичної ВТЕ може з часом змінюватися, наприклад, можуть зникнути протипоказання або можуть з'явитися нові показання до антикоагуляції. Тому варто запланувати контрольні відвідування, щоб оцінити поточну клінічну ситуацію і адаптувати лікування до потреб пацієнта.