Діагностика і лікування гірсутизму у жінок фертильного віку. Підсумок клінічних настанов Endocrine Society 2018. 2-га частина

Скорочення: ДГТ — дигідротестостерон, ОК — оральні контрацептиви, КВГН — класична вроджена гіперплазія наднирників внаслідок дефіциту 21-гідроксилази, НКВГН — некласична вроджена гіперплазія наднирників внаслідок дефіциту 21-гідроксилази, СПКЯ — симптом полікістозних яєчників

Терапевтична тактика

У більшості жінок фертильного віку з діагностованим гірсутизмом, який є значущим для пацієнтки і який не вдається ефективно контролювати виключно косметичними заходами, пропонується розпочати фармакотерапію [Сл/ДН]. У жінок, для котрих це є важливим, окрім застосування фармакотерапії пропонується додатково застосовувати методи безпосереднього усування оволосіння. Натомість у випадку жінок із легким гірсутизмом та без ознак ендокринних порушень можна застосувати будь-який з методів (фармакотерапію чи усування волосся) [Сл/ДН]. У вказаній ситуації слід керуватися побажаннями пацієнтки. У жінок із ожирінням, у котрих спостерігається гірсутизм, зокрема в жінок із СПКЯ, рекомендується — незалежно від інших методів застосованого лікування — ініціювати зміни стилю життя, скеровані на покращення стану здоров’я, які сприяють зниженню маси тіла [С/Н]. Пропонується натомість, щоб не застосовувати метформін виключно для лікування гірсутизму, якщо інші показання відсутні, оскільки його ефективність при гірсутизмі не відрізнялась від плацебо [Сл/Н].

Фармакологічне лікування

Під час лікування гірсутизму у більшості жінок із суттєвим аномальним оволосінням, котрі не прагнуть завагітніти, пропонується в першу чергу застосування оральних контрацептивів (ОК) [Сл/Н]. Зменшення гіперандрогенії під час застосування ОК може відбуватись завдяки різним механізмам, зокрема зменшенню секреції лютеїнізуючого гормону (ЛГ), який стимулює секрецію яєчникових андрогенів, підвищення утворення в печінці глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до зниження біодоступної вільної фракції тестостерону, а також завдяки незначному зниженню секреції андрогенів в наднирниках і зв’язуванню андрогенів з рецептором. Внаслідок цього виникає зниження продукції та обмеження біодоступності тестостерону. Додатково прогестагени з андрогенною дією підвищують метаболічний кліренс тестостерону; також вказується на можливість того, що ці гормони мають незначний безпосередній вплив на зниження активності 5α-редуктази в сально-волосяному апараті. У більшості жінок не вказується на вибір конкретного ОК для стартової терапії, оскільки вважається, що всі ОК мають ідентичну ефективність під час лікування гірсутизму, а ризик появи небажаних ефектів є низьким [Сл/Н]. Однак слід звернути увагу на те, що актуальні настанови обговорюють лише застосування комбінованих естроген-прогестагенових ОК, які містять етинилестрадіол (сильний синтетичний естроген), а не більш нові ОК, які містять 17-β-естрадіол або естрадіолу валерат у низьких дозах, оскільки вони характеризуються занадто слабкою дією, щоб загальмувати секрецію андрогенів яєчниками.

У жінок з гірсутизмом та підвищеним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (напр. в осіб з ожирінням або віком >39-ти років) пропонується розпочинати лікування з ОК з мінімальною ефективною дозою етинилестрадіолу (зазвичай 20 мкг) та з прогестагеном, який асоціюється з найнижчим ризиком тромбозу (напр. норгестиматом чи левоноргестрелом) [Сл/ДН]. Більшість прогестагенів походять з 19-нортестостерону і характеризуються андрогенною дією різного ступеня вираженості: слабкою — норгестимат, дезогестрел і гестоден; середньою — норетистерон, відносно сильною — норгестрел і левоноргестрел. До синтетичних похідних прогестерону зі слабкою антиандрогенною дією належать ципротерону ацетат і дроспіренон. Терапію з застосуванням ОК зазвичай проводить гінеколог або ендокринолог, з огляду на необхідність індивідуального підбору ЛЗ, а також враховуючи потенційні небажані ефекти, зокрема тромбоз, і адекватний моніторинг лікування.

До антиандрогенів, які можна застосувати при лікуванні гірсутизму, належать: спіронолактон – антагоніст альдостерону, який виявляє також дозозалежну конкуруючу дію, яка блокує андрогенний рецептор і гальмує активність 5α-редуктази (ферменту, який трансформує тестостерон в ДГТ), та фінастерид, який гальмує активність 5α-редуктази. Пропонується, щоб під час стартової терапії не застосовувати антиандрогени в монотерапії (тобто без ОК), оскільки вони характеризуються значущим тератогенним ефектом [Сл/ДН]. Лише у випадку жінок після тривалої стерилізації або жінок, які застосовують пролонговану оборотну контрацепцію, а також у тих, котрі категорично не планують здійснювати сексуальну активність під час терапіїї, можна під час стартової терапії зважити застосування не лише ОК, але також антиандрогену в монотерапії [Сл/ДН]. Вибір між вказаними терапевтичними варіантами залежить від побажань пацієнтки щодо очікуваної ефективності, потенційних небажаних ефектів, а також коштів. Схоже, як і у випадку ОК, також і у випадку антиандрогенів не пропонується вибір конкретного лікарського засобу [Сл/Н]. Третім антиандрогеном, який застосовувався в минулому, був флутамід. Однак на даний момент його застосування не рекомендується з огляду на потенційну гепатотоксичність [С/Н].

Незалежно від того, який фармакологічний метод застосовувався для лікування гірсутизму, пропонується, щоб пробний період, під час якого не відмовляються від терапії, незважаючи на її неефективність, не модифікують дозування, не замінюють ЛЗ іншим ані не додають черговий ЛЗ, становив принаймні 6 місяців [Сл/ДН]. Це пов’язано з тим, що волосся росте в асинхронних циклах, а тривалість фази росту (анаген) відрізняється в залежності від ділянки тіла (напр. у випадку волосся на обличчі становить близько 4-х міс.). У зв’язку з довгим циклом росту волосся потрібно близько 6-ти місяців, щоб зауважити ефекти гормональної терапії, та близько 9-ти місяців, щоб досягнути максимальний ефект. Додаткове застосування антиандрогену пропонується лише у тому разі, якщо гірсутизм, який є значущим для пацієнтки, зберігається незважаючи на 6-місячну монотерапію ОК [Сл/Н].

Лише у жінок з тяжким гірсутизмом, який створює суттєві емоційні проблеми, або якщо в минулому застосовувались ОК без очікуваного ефекту, пропонується почати комбіновану терапію ОК і антиандрогеном з виключенням етапу монотерапії [Сл/Н]. Застосування вказаної комбінованої терапії все-таки не повинно бути стандартною тактикою [Сл/Н]. Також пропонується, щоб під час лікування гірсутизму не рекомендувати антиандрогенів для місцевого застосування [Сл/ДН].

Жінки з діагностованою в дитинстві КВГН вимагають тривалої терапії глюкокортикоїдами (ГК), які окрім компенсації дефіциту ГК, спричиненого ензиматичним блоком, що порушує їх синтез в наднирниках, допомагають попередити розвиток гірсутизму, або ж його лікують і зберігають нормальні овуляційні цикли. У жінок з НКВГН застосування ГК є ефективним для індукції овуляції, однак вважається, що є несуттєвим при лікуванні гірсутизму. Саме тому тактика під час лікування аномального оволосіння у жінок з НКВГН є ідентичною, як у жінок із СПКЯ – пропонується, щоб починати лікування з ОК, а в разі неефективності через 6 місяців зважити доцільність додаткового застосування антиандрогену.

Усунення оволосіння безпосередніми методами 

У жінок, які вирішили спробувати метод безпосереднього усунення оволосіння, пропонується фотоепіляцію у разі темного волосся (коричневого чи чорного) або електроліз у разі світлого волосся [Сл/Н]. Якщо пацієнтці залежить на швидкому ефекті від фотоепіляції, під час процедури пропонується місцеве застосування крему з ефлорнітином [Сл/Н].

Жінкам із гіперандрогенемією, які прийняли рішення про застосування депіляційної терапії, пропонується одночасне застосування фармакотерапії, щоб змінімалізувати вплив андрогенів на шкіру і таким чином обмежити відростання волосся [Сл/Н].

Підсумок

Гірсутизм — це симптом, який дозволяє запідозрити гіперандрогенемію, однак  її не підтверджує, тому не можна його вважати клінічним доказом гіперандрогенії, якщо концентрації загального і вільного тестостерону в сироватці знаходяться в межах норми. До проявів, які можуть асоціюватись з гіперандрогенією у жінок, окрім нерегулярних менструацій, непліддя, гірсутизму резистентного до лікування або з раптовим дебютом чи швидкопрогресуючого гірсутизму, збільшення клітору чи інших симптомів вірилізму, також належать центральне ожиріння, чорний акантоз (що дозволяє запідозрити інсулінорезистентність) чи галакторея.

Під час клінічної оцінки жінок з гірсутизмом слід враховувати як локалізацію, так і вираженість аномального оволосіння, застосовуючи шкалу Феррімана-Голлвея, а також оцінити, чи існують клінічні докази наявності СПКЯ, НКВГН або інших ендокринопатій чи порушень з вірилізмом (зокрема андроген-секретуючих пухлин). Підозра на наявність вказаних станів вимагає проведення подальших досліджень, причому в ургентному режимі у разі швидкопрогресуючого вірилізму. Також слід виключити актуальне або передуюче вживання андрогенвмісних ЛЗ або виробів.

У зв’язку з тим, що в популяції СПКЯ часто спостерігається, у кожної жінки, яка звертається з приводу аномального оволосіння, слід провести оцінку наявності нерегулярних менструацій (які можуть вказувати на ановуляційні цикли), непліддя, а також центрального ожиріння, чорного акантозу, порушеної толерантності до вуглеводів, цукрового діабету 2-го типу (також в сімейному анамнезі) та гiперліпідемії. Також можна діагностувати СПКЯ без порушень овуляції у жінок з гірсутизмом і гіперандрогенемією, у котрих під час УЗД виявлено полікістозну морфологію яєчників. У жінок з легким гірсутизмом, без порушень менструального циклу та з нормальною концентрацією тестостерону в сироватці розширення діагностики є показаним лише в тому разі, якщо спостерігаються клінічні симптоми, які вказують на те, що причиною аномального оволосіння може бути інше захворювання.

Терапевтична тактика у разі гірсутизму, після передуючого виключення або ж відповідного лікування захворювань чи функціональних порушень, є довготривалою та двонаправленою: з одного боку базується на лікуванні, яке призводить до зниження концентрації андрогенів в сироватці та їх біодоступності, а з другого боку — на застосуванні достатньо ефективних методів усування небажаного оволосіння. Вказане лікування слід індивідуалізувати, враховуючи вираженість гірсутизму, різновид і локалізацію небажаного оволосіння, а також отриману відповідь на лікування і побажання пацієнтки.