Гемолітичні анемії

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Гемолітичні анемії (ГА) ― це гетерогенна група захворювань, що характеризуються аномальним передчасним розпадом еритроцитів. Гемоліз може відбуватися внутрішньосудинно або позасудинно ― у селезінці та/або печінці.

1. Спадкові ГА ― у результаті первинного внутрішньоклітинного дефекту:

1) дефекти клітинної мембрани ― спадковий сфероцитоз, спадковий овалоцитоз (еліптоцитоз);

2) ензимопатії ― недостатність глюкозо-6-фосфат дегідрогенази (Г-6-ФД), дефіцит піруваткінази (ПК);

3) гемоглобінопатії ― серповидно-клітинна анемія (патологічний Hb-HbS), метгемоглобінемія;

4) таласемії ― кількісні порушення синтезу ланцюгів глобіну (найчастіше β).

2. Набуті ГА ― еритроцити є нормальними, причиною розпаду являються зовнішньоклітинні фактори (за винятком пароксизмальної нічної гемоглобінурії [ПНГ]):

1) імунні (наявні антиеритроцитарні антитіла) ― аутоімунна ГА (АІГА) з тепловими антитілами (ідіопатична, на фоні інших захворювань [у т. ч. СЧВ, хронічного лімфолейкозу, неходжкінських лімфом, імунодефіцитів]; медикаментозна [метилдопа, цефалоспорини, аналоги пуринів]), після трансплантації органу або алоТГСК [при невідповідності груп крові між донором і реципієнтом], після переливання ЕМ [під час або через короткий час після алоімунізації]); АІГА з холодовими антитілами: хвороба холодових аглютинінів (ідіопатична, при інфекції [мікоплазми, ВЕБ]; при лімфомах), а також пароксизмальна холодова гемоглобінурія (ідіопатична, при інфекції, аутоімунному захворюванні чи лімфопроліферативному новоутворенні); посттрансфузійна гемолітична реакція; гемолітична хвороба новонароджених;

2) неімунні ― мікроангіопатичні ГА (викликані внутрішньосудинним пошкодженням еритроцитів в патологічній мікроциркуляції, у т. ч. тромботична тромбоцитопенічна пурпура [ТТП] і гемолітико-уремічний синдром [ГУС], причини →розд. 15.19.3), інфекції (малярія, бабезіоз, токсоплазмоз, лейшманіоз, Clostridium perfringens, сифіліс, вірусні інфекції), хімічні і фізичні фактори (метгемоглобінемія, ЛЗ [мітоміцин С, циклоспорин, такролімус, тіклопідин, сульфаніламіди, сульфасалазин, дапсон, похідні платини], наркотики [кокаїн], метали [свинець, мідь], отрути комах [бджоли, оси] павуків [Loxosceles], і змій [кобри, гадюки] тяжкі опіки), ПНГ, гіперспленізм.      

Клінічна картина та типовий перебіг

Спадкові форми, як правило, виявляються в молодшому віці, аутоімунні частіше зустрічаються в середньому і старшому віці. В осіб із маловираженим, особливо довготривалим гемолізом, зазвичай немає клінічних ознак гемолітичної анемії. Загальні симптоми анемії, як правило, з’являються лише тоді, коли рівень Hb <8 г/дл, або анемія дуже швидко розвивається. Жовтяниця з’являється в періоди інтенсивного розпаду еритроцитів; часто відсутня в осіб із хронічним гемолізом. Збільшення селезінки (деколи також печінки) зустрічається тільки при деяких формах ГА і зазвичай дозволяє запідозрити наявність системного захворювання (лімфопроліферативного або аутоімунного). Характерні клінічні особливості деяких форм ГА →нижче.

Ускладнення ГА: кризи (гемолітичний, апластичний [найчастіше викликаний інфікуванням парвовірусом В19 при спадковій ГА]), ВТЕХ, жовчнокам'яна хвороба (наслідок гіпербілірубінемії), дефіцит фолієвої кислоти (наслідок підвищеного споживання), виразкування шкіри (у випадку тромбоемболічних змін в мікроциркуляції), вторинний гемосидероз →розд. 7.9.2.

1. Спадковий сфероцитоз: найчастіша спадкова ГА, характеризується аномаліями розвитку кісток (при тяжкій формі), типовою є спленомегалія, періодично гемолітичний і апластичний кризи, холелітіаз.

2. Дефіцит глюкозо-6-фосфат дегідрогенази (Г-6-ФД): зазвичай хворіють чоловіки, гострі гемолітичні кризи (раптова жовтяниця, потемніння сечі, болі в животі), після прийому деяких ЛЗ (хлорохін, сульфаніламіди, дапсон, нітрофурантоїн, великі дози вітаміну С, доксорубіцин, також: www.g6pd.org і www.g6pddeficiency.org) чи харчових продуктів (насіння бобових), при інфекціях і стресі.

3. Дефіцит піруваткінази (ПК): друга за частотою поширення спадкова ГА, може маніфестуватись у дорослих, у котрих завдяки компенсації гемолізу стабілізується клінічна картина із загостреннями, викликаними гострою інфекцією, стресом або вагітністю.

4. Метгемоглобінемія: полягає у наявності в гемі тривалентного заліза, яке не приєднує кисню; може бути вродженою (гемоглобін М) або набутою (набагато частіша) ― спричинена сполуками, які окислюють залізо (нітропрусид натрію, фенацетин, сульфаніламіди, лідокаїн, бензокаїн, дапсон, расбуриказа, нітрати, нітрогліцерин, оксид азоту, нітрити, анілін, хлорити); ціаноз виникає, коли рівень метгемоглобіну (metHb) >1,5 г/дл; у більшості хворих зі спадковою формою єдиним симптомом є ціаноз, при набутій формі симптоми анемії з’являються, коли metHb складає >40 % від загального Hb.

5. Таласемії: типовим є збільшення селезінки, тяжка ГА тільки при гомозиготній формі, маніфестується у віці до 1-го року.

6. Серповидноклітинна анемія: жовтяниця, холелітіаз, затримка росту і розвитку, кардіомегалія; емболія кровоносних судин, що призводить до ішемії тканин: рецидивуючий сильний біль в кистях рук і стопах (найбільш ранній і найчастіший прояв), емболія внутрішніх органів, гострий торакальний синдром, спленомегалія, виразки в області кісточок, пріапізм.

7. Аутоімунна ГА з тепловими антитілами: найчастіша набута ГА, додатково симптоми основного захворювання.

8. Хвороба холодових аглютинінів: типовими є симптоми лімфоми або інфекції, акроціаноз (фіолетове забарвлення дистальних частин тіла, спровоковане впливом холоду), сітчасте ліведо, біль при проковтуванні холодної їжі і напоїв. Пароксизмальна холодова гемоглобінурія (симптоми виникають протягом кількох хвилин або годин після впливу холоду): біль спини, нижніх кінцівок, живота, озноб і лихоманка, червоний або червоно-коричневий колір першої порції сечі.

9. ПНГ: напад може бути спровокований інфекцією, стресом, фізичним навантаженням; окрім симптомів, пов'язаних із гемолізом (напр. темна сеча вночі або вранці) тромбоз (≈50 % хворих, особливо венозний в нетипових місцях), а також часто симптоми, пов'язані із супутньою апластичною анемією чи МДС (кровотечі, інфекції).

Діагностика

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: типово нормоцитарна і нормохромна анемія, а в деяких випадках ― макроцитарна (внаслідок ретикулоцитозу) або мікроцитарна гіпохромна анемія (при таласемії); підвищена кількість ретикулоцитів (ретикулоцитопенія при таласемії); сфероцити і підвищений MCHC при сфероцитозі та АІГА, тільця Гейнца при дефіциті Г-6-ФД і метгемоглобінемії, серповидні еритроцити і тільця Хауела-Жоллі в еритроцитах при серповидноклітинній анемії, ехіноцити при дефіциті ПК, мішенеподібні еритроцити при таласемії; фрагменти еритроцитів (шизоцити) при мікроангіопатичних ГА (ТТП, ГУС); еритробласти при тяжкій анемії; підвищення MCH і MCHC при сфероцитозі. 

2. Інші дослідження крові: підвищена активність ЛДГ, знижений (або не визначається) рівень гаптоглобіну, підвищений рівень непрямого білірубіну в сироватці крові (зазвичай <4 мг/дл), зниження осмотичної резистентності еритроцитів (при спадковому сфероцитозі та інших ГА, при яких спостерігається сфероцитоз [набутий]).

3. Дослідження сечі: підвищення екскреції уробіліногену, гемоглобінурія і темний колір сечі при внутрішньосудинному гемолізі.

4. Інші дослідження, специфічні для окремих форм ГА:

1) спадковий >сфероцитоз ― позитивний тест з підкисленим розчином гліцерину (AGLT), кріогемолізу або тест зв'язування еозин-5-малеіміду (EMA);

2) дефіцит Г-6-ФДГ ― зниження активності Г-6-ФД еритроцитів (не визначайте при гострому гемолізі);

3) дефіцит ПК ― дефіцит ПК еритроцитів, мутації гену ПК;

4) метгемоглобінемія ― підвищення рівня metHb, темний колір крові;

5) таласемії ― при електрофорезі відсутність HbA і підвищений рівень HbF;

6) серповидноклітинна анемія ― при електрофорезі відсутність HbA і підвищення рівня HbS і HbF;

7) АІГА з тепловими антитілами ― позитивний прямий антиглобуліновий тест (з антитілами анти-IgG або анти-C3d, котрі проявляють максимальну активність при температурі 37°C);

8) АІГА з холодовими антитілами ― позитивний прямий антиглобуліновий тест (з антитілами IgM анти-C3d), видима аглютинація кров'яних тілець у мазку, підвищення MCV (несправжній макроцитоз, зумовлений наявністю еритроцитарних агрегатів), зниження концентрації компонентів комплементу С3 і С4 в плазмі, дослідження в напрямку виявлення моноклонального білка; пароксизмальна холодова гемоглобінурія: позитивний прямий антиглобуліновий тест із C3d на еритроцитах, позитивний тест Доната-Ландштайнера

9) ПНГ (CD55 i CD59) ― відсутність експресії білків, зв'язаних з глікозилфосфатидилінозитолом (CD55 і CD59)  в гранулоцитах і еритроцитах при проточній цитометрії, що призводить до надмірної чутливості клітин до дії комплементу. 

5. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: посилення еритропоезу, часто мегалобластичний тип кровотворення.

6. Візуалізаційні дослідження: при УЗД збільшення селезінки, холелітіаз.

Діагностичні критерії

Анемія різного ступеня, типово нормоцитарна і нормохромна (винятки →вище), з підвищеним рівнем ЛДГ в сироватці крові, зниження рівня гаптоглобіну в плазмі, підвищення рівня непрямого білірубіну в сироватці крові і збільшення кількості ретикулоцитів.

Диференційна діагностика

Анемія хронічних захворювань, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

ЛІКУВАННЯ

Спільні рекомендації для ГА

1. Вторинна ГА: лікуйте основне захворювання. Відмініть ЛЗ, які можуть спричиняти гемоліз.

2. Трансфузія ЕМ ― тільки при необхідності.

3. Хронічна ГА: застосовуйте тривало фолієву кислоту 1 мг/добу. Поповнення заліза ― тільки після підтвердження абсолютного дефіциту →розд. 15.1.2 (у більшості випадків протипоказано) або лікування перевантаження залізом →розд. 7.9.2; спленектомія ― при деяких тяжких спадкових ГА (сфероцитоз, дефіцит Г-6-ФД, дефіцит ПК, таласемія) і стійкій до лікування ГК ГА з тепловими антитілами.

Специфічне лікування окремих форм ГА 

1. АІГА з тепловими антитілами: застосуйте ГК (напр. преднізон 1 мг/кг/добу п/о) протягом декількох тижнів, у подальшому дозу поступово знижують до мінімальної, яка забезпечує ремісію і негативний тест Кумбса. Рівень Hb підвищується як правило, після 1–3 тиж. лікування. При більш вираженому гемолізі почніть від в/в введення метилпреднізолону в 1-ий день 1500 мг, на 2-ий ― 1000 мг, на 3-ій ― 500 мг, а з 4-го дня застосуйте преднізон 1–2 мг/кг/добу. У разі резистентності до ГК, непереносимості ГК або необхідності застосування ГК в дозі >15 мг/добу після кількох місяців лікування показане виконання спленектомії (ефективна в 60–70 %); якщо протипоказана чи неефективна → застосуйте ритуксимаб 4 дози по 375 мг/м2 або 100 мг/м2 з тижневими інтервалами. У пацієнтів без покращення від вище описаного лікування розгляньте доцільність іншої імуносупресивної терапії (азатіоприн 100–150 мг/добу, циклофосфамід 100 мг/добу п/o або 500–700 мг/добу в/в кожні 3–4 тиж., циклоспорин ― дозу підбирають відповідно до концентрації ЛЗ в сироватці крові, мофетилу мікофенолат 0,5–1,0 г/добу п/о). У резистентних до ГК хворих, особливо при гемолітичному кризі, можна провести плазмаферез або ввести ВВІГ (1 г/кг протягом 2 днів або 2 г/кг протягом одного дня).

2. Хвороба холодових аглютинінів: у більшості випадків достатньо рекомендацій уникати переохолодження і носити теплий одяг. Зігрівайте ЕМ і розчини для в/в введення. Уникайте переливання компонентів крові з високим вмістом компонентів комплементу (СЗП і ТМ). У тяжких випадках призначте ритуксимаб 375 мг/м2 в/в 1 × на тиж. впродовж наступних 4-х тиж. (найефективніший в монотерапії чи з флударабіном), або, можливо, циклофосфамід 100 мг/добу п/о чи хлорамбуцил. ГК і спленектомія, як правило, неефективні. При необхідності негайного зниження титру антитіл слід використовувати плазмаферез. Пароксизмальна холодова гемоглобінурія: порекомендуйте уникати низьких температур, переливайте зігріту ЕМ; можна зважити доцільність ГК.

3. Метгемоглобінемія: відмініть ЛЗ, що викликають метгемоглобінемію. У тяжких випадках (metHb >20 %) призначте метиленовий синій 1–2 мг/кг (1 % розчин у 0,9 % NaCl) шляхом в/в інфузії протягом 5 хв і розгляньте доцільність гіпербаричної оксигенації. При загрозливій для життя метгемоглобінемії (metHb >50 %) виконайте замінне переливання крові. При хронічній метгемоглобінемії → аскорбінова кислота 0,3–1,0 г/добу п/о у кілька прийомів і рибофлавін 20–30 мг/добу п/о, при загостреннях ― метиленовий синій 100–300 мг/добу п/о.

4. β-Таласемія: окрім вище наведених рекомендацій призначте вітамін С і цинк. У тяжких випадках розгляньте показання до алоТГСК. 

5. Серповидноклітинна анемія: у більшості випадків симптоматичне лікування (гідратація, анальгетики і антикоагулянти). Трансфузії ЕМ шляхом розведення знижують концентрацію HbS ≤30 %. Розгляньте доцільність лікування гідроксисечовиною 15–20 мг/кг/добу (збільшує синтез HbF). В окремих випадках розгляньте показання до алоТГСК.

6. ПНГ: при класичній формі (>50 % популяції гранулоцитів без GPI-AP; виникає явний внутрішньосудинний гемоліз) лікування вимагають хворі з клінічно значимими проявами і ускладненнями. ЛЗ вибору є екулізумаб. Єдиним методом, що дає шанси на повне одужання (ерадикація клону ПНГ), є алоТГСК. У випадку тромботичних ускладнень → стандартна терапія, вторинна профілактика антагоністом вітаміну К, первинна профілактика гепарином. У фазі інтенсивного гемолізу розгляньте доцільність призначення преднізону 40–60 мг/добу п/о. У хворих із  анемією середньої тяжкості або тяжкою зважте лікування даназолом 200–600 мг/добу, розділених на 3 прийоми. У некласичних випадках тактика залежить від супутнього синдрому недостатності кісткового мозку (апластична анемія →розд. 15.1.7, МДС →розд. 15.4).

Користуючись цією сторінкою МП Ви погоджуєтесь використовувати файли cookie відповідно до Ваших поточних налаштувань браузера, а також згідно з нашою політикою щодо файлів cookie