Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Група неопластичних захворювань, які характеризуються клональною проліферацією лімфоїдних клітин, що є відповідниками різних стадій диференціації нормальних В-лімфоцитів, рідше Т-лімфоцитів або природних кілерів(NK). Займають 6-те місце за частотою виникнення новоутворень у дорослих осіб. Етіологія більшості НХЛ невідома. Фактори, при яких доказано наявність причинно-наслідкового зв'язку із захворюванням, включають: зовнішнє середовище (експозиція до дії хімічних речовин, гербіцидів та пестицидів, бензолу, іонізуючого випромінювання), вірусні інфекції (віруси HTLV-1, ВЕБ, ВІЛ, HHV-8, HCV), бактеріальні інфекції (H. pylori), аутоімунні захворювання, імунодефіцитні стани  (в т. ч. імуносупресивна терапія після органної трансплантації або ТГСК), хіміотерапія в анамнезі (особливо в комбінації з променевою терапією).

Гістологічна класифікація за ВООЗ включає >60 підтипів:

1) В- або Т-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфома (В-/Т-ALL/LBL) розд. 15.3;

2) новоутворення зі зрілих В-клітин:

а) лімфоми з малих В-клітин: хронічний лімфоцитарний лейкоз/лімфома з малих лімфоцитів (CLL/SLLрозд. 15.12), волосистоклітинний лейкоз (ВКЛ), лімфоми з клітин маргінальної зони (ЛКМЗ), фолікулярна лімфома (ФЛ), лімфоплазмоцитарна лімфома/макроглобулінемія Вальденстрема (LPL/WM), лімфома з клітин мантійної зони (МКЛ);

б) лімфоми з великих та середніх В-клітин: В-великоклітинна дифузна лімфома (DLBCL) та її варіанти, В-клітинні лімфоми з високим ступенем злоякісності (HGBL), лімфома Беркітта (ЛБ);

3) новоутворення зі зрілих Т- та NK-клітин: периферична Т-клітинна лімфома без додаткових характеристик (PTCL), лейкоз із великих гранулярних лімфоцитів (LGL), грибовидний мікоз (ГМ) та ін.

Клінічна картина та типовий перебіг

1. Загальні симптоми → лихоманка без очевидної причини, нічна пітливість або втрата маси тіла.

2. Лімфаденопатія: вузли, як правило, неболючі, шкіра над ними незмінена, діаметром зазвичай >2 см, з тенденцією до утворення пакетів; збільшуються, як правило, повільно; можуть періодично зменшуватись; велика маса збільшених лімфовузлів може стати причиною синдрому верхньої порожнистої вени та накопичення рідини в плевральних порожнинах, асциту та набряку нижніх кінцівок. Швидке збільшення лімфовузлів дозволяє запідозрити НХЛ з агресивним перебігом (напр. лімфому Беркітта).

3. Симптоми наявності екстранодальної пухлини: напр., біль живота внаслідок наростаючої сплено- або гепатомегалії; жовтяниця внаслідок інфільтрації печінки; при лімфомах, що розвиваються в ШКТ — кровотечі, симптоми непрохідності, синдром мальабсорбції; симптоми, пов’язані з інфільтрацією інших органів (у т. ч. шкіри, ЦНС).

4. Симптоми інфільтрації кісткового мозку: лейкоцитоз, рідше лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Анемія може також виявитись анемією хронічних захворювань, аутоімунною гемолітичною або спричиненою кровотечею із ШКТ; цитопенії можуть виникати з гіперспленізму.

5. Клінічні стадії захворюваннятабл. 15.13-1.

Таблиця 15.13-1. Оцінка клінічної запущеності первинно нодальних лімфом (Lugano 2014) модифікована класифікація Ann Arbor

Стадія

Характеристика

I

один лімфовузол або одна група прилеглих лімфовузлів, або єдине екстранодальне вогнище без ураження лімфатичних вузлів

IIа

≥2-х груп лімфовузлів по одну сторону діафрагми, або стадія І чи ІІ для нодальних уражень з обмеженим поширенням патологічного процесу per continuatem на екстранодальний орган  

III

лімфовузли по обидві сторони діафрагми або лімфовузли вище діафрагми з одночасним ураженням селезінки

IV

ураження екстранодального органа іншим, ніж per continuatem, шляхом із ураженням лімфовузлів

Мигдалики, кільце Вальдеєра-Пирогова та селезінку вважаються лімфоїдною тканиною.

Додатково при лімфомі Ходжкіна: A відсутність загальних симптомів; В наявність загальних симптомів: гарячка (>38 °С) без видимої причини, нічна пітливість або втрата >10 % м. т. за останні 6 міс.;

а II масивна стадія стадія II, як вказано вище, та масивне нодальне ураження (bulky), тобто єдине нодальне ураження розміром ≥10 см, або яке займає >1/3 поперечного розміру грудної клітки, оцінюване за допомогою КТ на кожному рівні грудного відділу хребта

на підставі: J. Clin. Oncol., 2014; 32: 3059–3067

6. Типовий перебіг: з урахуванням клінічних потреб та вибору лікування виділяють наступні форми лімфом:

1) із в’ялим протіканням (індолентні) — більшість лімфом із малих В-клітин (ФЛ, CLL/SLL, LPL/MW, ЛКМЗ) та лише деякі Т-клітинні лімфоми (ГМ, LGL). Виникають найчастіше у старших осіб, як правило, від початку захворювання протікають з генералізованою лімфаденопатією, інфільтрацією кісткового мозку та часто з ураженням печінки і селезінки; загальні симптоми виникають рідко. Індолентні лімфоми можуть трансформуватися в агресивні форми. Без лікування виживаність становить від кількох до кільканадцяти років;

2) агресивні — В-клітинні лімфоми — DLBCL та МКЛ, більшість Т-клітинних лімфом. Без лікування виживаність становить від декількох до кільканадцяти місяців;

3) дуже агресивні — ALL/LBL, ЛБ. Без лікування виживаність  становить від декількох до кільканадцяти тижнів.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Гістологічне та імуногістохімічне дослідження лімфовузла або ураженого органа (маркери пан-В: CD19, CD20, CD22, CD79a, маркери пан‑T: CD2, CD3, CD7).

2. Виявлення вузлових та позавузлових патологічних вогнищ: ПЕТ-КТ (у разі FDG-авідних НХЛ), КТ (з контрастуванням) грудної клітки, черевної порожнини і тазу (додатково у разі ФДГ-авідних НХЛ та в якості єдиного візуалізаційного дослідження при ФДГ-неавідних лімфомах [CLL/SLL, LPL/WM, ЛКМЗ]), аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку (в усіх випадках, окрім DLBCL з ураженням кісткового мозку на картині ПЕТ-ТК); можуть бути необхідними ендоскопічні дослідження, аналіз спинно-мозкової рідини, МРТ голови та інші, в залежності від симптомів.

3. Лабораторні дослідження: загальний аналіз периферичної крові, біохімічні дослідження (включно з показниками функції нирок та печінки, активність ЛДГ, концентрація β2-мікроглобуліну), електрофорез білків сироватки крові і концентрація імуноглобулінів (при індолентних НХЛ), пряма проба Кумбса, дослідження на наявність інфікування ВІЛ, HBV, HCV, ВЕБ та ЦМВ.

4. ЕКГ, ехокардіографія: у кожного хворого, у якого планується застосування антрациклінів.

5. Цитофлюориметричні дослідження: проводяться у сумнівних щодо діагнозу випадках.

6. Цитогенетичні та молекулярні дослідження: дозволяють оцінити клональність лімфоїдних клітин та виявити генетичні аномалії, характерні для даного підтипу лімфоми (напр., MYC і BCL2 або BCL6 при HGBL).

Діагностичні критерії

На підставі гістологічного та імуногістохімічного дослідження цілого лімфатичного вузла або фрагменту ураженого органа.

Диференційна діагностика

Інші причини загальних симптомів, лімфаденопатії →розд. 1.26, спленомегалії →розд. 1.22.

ЛІКУВАННЯ

Вибір методу лікування залежить від гістологічного типу, клінічної стадії лімфоми та від наявності прогностичних чинників на початку захворювання (табл. 15.13-2), а також від функціонального стану хворого (табл. 15.13-3) і наявності супутніх захворювань. 

Таблиця 15.13-2. Міжнародний прогностичний індекс для неходжкінських лімфом

Міжнародний прогностичний індекс (IPI) для агресивних неходжкінських лімфом

Прогностичний фактор

Параметри диференціювання

вік хворого

≤60 років порівняно з >60 років

функціональний стан хворого згідно критеріїв ECOG (табл. 15.13-3)

<2 порівняно з ≥2

клінічна запущеність лімфоми (табл. 15.13-1)

I/II порівняно з III/IV

кількість екстранодальних локалізацій лімфоми

≤1 порівняно з >1

активність ЛДГ у сироватці

≤норми порівняно з >норми

Групи ризику

Кількість обтяжуючих факторів

низького

≤1

проміжного низького

2

проміжного високого

3

високого

≥4

Міжнародний прогностичний індекс (FLIPI) для індолентних неходжкінських лімфом

Прогностичний фактор

Параметри диференціювання

вік хворого

>60 років

кількість екстранодальних локалізацій лімфоми

>4

клінічна запущеність лімфоми (табл. 15.13-1)

III/IV

рівень гемоглобіну

<12 г/дл

активність ЛДГ в сироватці

>норми

Групи ризику

Кількість обтяжуючих факторів

низького

≤1

проміжного

2–3

високого

4–5

 

Таблиця 15.13-3. Шкала функціонального стану згідно з Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Функціональний стан

Визначення

0

нормальний функціональний стан, здатність виконувати повсякденні дії без обмежень

1

наявність симптомів захворювання, зберігається можливість ходити та здатність до виконання легкої роботи

2

здатність до самообслуговування, нездатність працювати, необхідність ліжкового режиму впродовж менш, ніж половини дня

3

обмежена здатність до самообслуговування, необхідність ліжкового режиму впродовж більш, ніж половини дня 

4

необхідність цілодобового ліжкового режиму, необхідність постійного догляду у зв’язку з хворобою

5

смерть

Лікування індолентних лімфом

1. У переважній більшості випадків індолентних лімфом неопластичний процес з самого початку є запущеним (ІІІ/IV стадія) і немає лікування, яке б давало шанси на одужання. Виняток становить обмежена локалізація неопластичного процесу (І/II стадія), при якій інколи спостерігається спонтанний регрес хвороби, або ж вилікування можна досягнути за допомогою ерадикації етіологічного фактору з застосуванням антибіотикотерапії (напр., Helicobacter pylori при MALT шлунка), та/або хірургічного видалення первинного лімфомного вогнища (напр., спленектомія при ЛКМЗ селезінки) у разі потреби з ад’ювантною променевою терапією.

Показанням для призначення лікування може бути поява загальних симптомів захворювання, значне збільшення лімфатичних вузлів  або внутрішніх органів (печінки чи селезінки), значима інфільтрація кісткового мозку та клінічно «злоякісна» локалізація лімфоми (напр., в області ЦНС, кільця Вальдеєра, ШКТ); у вказаних випадках призначають імунохіміотерапію (напр. R-CVP [ритуксимаб, циклофосфамід, вінкристин, преднізон]). У решті випадків спостерігайте за хворим до моменту прогресування лімфоми.

2. Первинні лімфоми шкіри: місцеве опромінення УФВ, PUVA-фотохіміотерапія, хіміотерапія з додатковим проведенням фотоферезу, бексаротен.

Лікування агресивних лімфом

1. Лікування першої лінії: необхідно якнайшвидше розпочинати поліхіміотерапію (напр. CHOP) у комбінації з ритуксимабом (при В-клітинних НХЛ) та/або з ад’ювантним опроміненням місця первинної локалізації лімфоми; у пацієнтів з групи високого ризику розгляньте показання до аутоТГСК.

2. Лікування рецидивів або резистентних форм: застосовується альтернативна хіміотерапія, можливе опромінення залишкових вогнищ активної лімфомної тканини та аутоТГСК.

Лікування високоагресивних видів лімфом

1. ЛБ: інтенсивна імунохіміотерапія (напр. схема R-CODOX-M і R-IVAC). Перед початком лікування слід провести профілактику синдрому розпаду пухлини розд. 22.2.6; також слід провести профілактику ураження ЦНС.

2. ALL/LBL розд. 15.3

ПРОГНОЗ

Залежить від підвиду лімфоми. Індолентні лімфоми: часто (>50 %) виникають ремісії, які проте короткотривалі (до декількох років), випадки одужання спорадичні. Агресивні лімфоми: повні ремісії у >60 % пролікованих хворих, одужання у 40–50 %.

Користуючись цією сторінкою МП Ви погоджуєтесь використовувати файли cookie відповідно до Ваших поточних налаштувань браузера, а також згідно з нашою політикою щодо файлів cookie