Гострі мієлобластні лейкози (ГМЛ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Гострі мієлобластні лейкози (ГМЛ) — це злоякісні пухлини кровотворної системи, які походять з ранніх мієлопоетичних клітин-попередників. Ці клітини домінують в кістковому мозку і крові та можуть інфільтрувати різні органи, порушуючи їх функцію. Етіологія складна. Доведені фактори ризику: іонізуюча радіація і бензол, хіміотерапія (алкілуючі ЛЗ, інгібітори топоізомерази) в анамнезі, деякі вроджені захворювання (напр., трисомія 21 [синдром Дауна]), інші клональні захворювання системи кровотворення (напр., МДС), наявність предиспонуючих мутацій. У дорослих становлять ≈80 % гострих лейкозів. Медіана віку на момент постановки діагнозу становить ≈65–70 років. Класифікація ВООЗ →табл. 15.2-1 і табл. 15.2-2.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

1. Загальні прояви: гарячка, слабкість.

2. Симптоми, пов’язані з анемією →розд. 15.1.

3. Симптоми, пов’язані з порушенням імунітету: зміни в ротовій порожнині (болісні афти або виразки, реактивація герпетичної інфекції, тяжка ангіна, навколозубні зміни), підвищена схильність до інфекцій, включаючи грибкові.

4. Прояви геморагічного діатезу: переважно кровотечі з ясен і носа, пурпура на шкірі і слизових; кровотечі із статевих шляхів і ШКТ.

5. Симптоми лейкостазу: (у ≈5 % хворих порушення мікроциркуляції, пов’язані з лейкоцитозом >100 000/мкл): порушення функції ЦНС (біль голови та головокружіння, шум у вухах, порушення зору, вогнищеві симптоми, порушення свідомості), задишка, дихальна недостатність, ДВЗ-синдром; рідко: пріапізм, ішемія міокарда або кінцівки.

6. Симптоми інфільтрації органів лейкозними клітинами (частіше при лейкозах моноцитарного ряду): плоскі висипання або вузлики в шкірі, інфільтрати, які схожі на гіпертрофію ясен, сплено- або гепатомегалія (у ≈30 % хворих), лімфаденопатія, зниження гостроти зору, симптоми запалення зовнішнього і внутрішнього вуха, різні симптоми уражень дихальних шляхів (включно з тяжкою дихальною недостатністю), серцева недостатність, порушення ритму серця, гематурія, біль в кістках і суглобах, остеонекроз, симптоми ураження центральної і периферичної нервової системи.

7. Біль в животі та симптоми подразнення очеревини: внаслідок інфекційних ускладнень, петехій в стінці кишківника, кишкової непрохідності, зумовленої інфільтратами.

8. Клінічний перебіг: тяжкий; за умови відсутності адекватного лікування хворий помирає протягом декількох тижнів внаслідок ускладнень, передусім інфекційних та геморагічних.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: лейкоцитоз (зазвичай помірно виражений, >100 000/мкл у ≈5–20 % хворих) або (рідше) лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, наявність в мазку крові бластних клітин (характерний т. зв. лейкемічний провал — окрім переважаючої кількості бластних клітин спостерігаються нечисленні зрілі форми гранулоцитів; відсутні перехідні дозріваючі форми гранулоцитарного ряду, які наявні при лейкемоїдних реакціях і мієлопроліферативних захворюваннях).

2. Аспіраційна біопсія і трепан-біопсія кісткового мозку: аспіраційна біопсія — морфологічні дослідження, імунофенотипування, (→табл. 15.2-3), цитогенетичні та деякі молекулярні дослідження, трепан-біопсія (через малу кількість аспірату).

3. Інші лабораторні дослідження: порушення згортання крові (ДВЗ-синдром при гострому промієлоцитарному лейкозі [ГПЛ] — підтипі ГМЛ), зростання активності ЛДГ в сироватці, гіперурикемія та гіперкаліємія внаслідок розпаду бластних клітин, псевдогіпоксемія, псевдогіпоглікемія та псевдогіперглікемія (артефакти у зразку крові, забір якої проводився при високому лейкоцитозі).

4. Візуалізаційні дослідження: РГ органів грудної клітки, УЗД черевної порожнини, ехокардіографія у хворих, у яких підозрюють захворювання серця або наявні фактори його ризику.

5. Люмбальна пункція: лише в разі підозри на ураження ЦНС.

Діагностичні критерії

ГМЛ діагностується у випадку, коли відсоток бластів (мієлобластів та їх еквівалентів: монобластів, промоноцитів і мегакаріобластів) при цитологічному дослідженні та імунофенотипуванні кісткового мозку або периферичної крові становить ≥20 % (при результаті 6–19 % діагностується мієлодиспластичний синдром [МДС]). Цитогенетичні порушення t(15;17), inv(16) і t(8;21) або наявність мієлоїдної саркоми дозволяють встановити діагноз ГМЛ, незважаючи на відсоток бластів. Необхідна для вибору терапії деталізація діагнозу базується на цитогенетичних і молекулярних дослідженнях.

Початкове оцінювання прогнозу є необхідним для вибору тактики, яка б давала максимальні шанси на одужання при мінімізації ризику, пов’язаного з лікуванням. При оцінці ризику смерті, залежного від токсичності хіміотерапії, основне значення має визначення функціонального стану хворого (ECOG →табл. 15.13-12) та наявності супутніх захворювань, частота і інтенсивність яких пов’язана з віком.

Основне значення при оцінюванні ризику резистентності до лікування та ризику рецидиву має визначення цитогенетичної та молекулярної характеристики:

1) сприятливий прогноз — t(15;17) при ГПЛ, t(8;21), inv(16) або t(16;16) (мутація KIT погіршує прогноз в цій групі), нормальний каріотип з біалельною мутацією CEBPA, нормальний каріотип з мутацією NPM1 без FLT3-ITD або співвідношенням FLT3-ITD до нормального FLT3 <0,5 (FLT3-ITDнизьке);

2) проміжний прогноз — нормальний каріотип з мутацією NPM1 i FLT-3ITDвисоке (вищевказане співвідношення >0,5), нормальний каріотип з нормальним NPM1 без FLT-3ITDнизьке, t(9;11), інші цитогенетичні зміни, не вказані при сприятливому і несприятливому прогнозі;

3) несприятливий прогноз — t(3;3), inv(3), t(6;9), t(v;11), –7, –5/del(5q), зміни (17p), комбіновані зміни каріотипу (≥3), моносомний каріотип, t(9;22), мутації ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2, TP53.

До групи несприятливого ризику належать також: ГМЛ, асоційований з попереднім лікуванням (хіміо- і/або радіотерапія), ГМЛ з передуючим йому МДС та форми з первинною резистентністю до стандартного лікування з метою індукції ремісії (повторювана індукція).

Диференційна діагностика

Гострий лімфобластний лейкоз, мієлодиспластичні та мієлопроліферативні новоутворення з високим відсотком бластів, неходжкінські лімфоми, регенерація гематопоезу, особливо після хіміотерапії, після лікування Г-КСФ та в осіб з лікованим дефіцитом вітаміну B12.

ЛІКУВАННЯвгору

Після встановлення точного діагнозу, факторів ризику та супутніх захворювань визначте план лікування, що б давав максимальні шанси на одужання при мінімальному ризику, який вже на початку повинен врахувати цільове проведення алоТГСК. Лікування слід проводити у відділеннях, які мають доступ до цитогенетичної і молекулярної діагностики та пристосовані до проведення інтенсивної терапії. Лікування з метою індукції ремісії є дуже подібним для різних підтипів ГМЛ за винятком ГПЛ; може бути необхідною його модифікація залежно від супутніх захворювань та віку хворих. Лікування після досягнення ремісії натомість коригують залежно від групи ризику та рівня МРХ. Рекомендується терапія, що базується на співпраці різних медичних центрів (у Польщі програми координуються Польською групою з лікування лейкемії у дорослих — PALG; www.palg.pl).

1. Індукція ремісії: поліхіміотерапія (→табл. 15.2-4), спрямована на якнайшвидшу і радикальну редукцію маси лейкемічного клону і відновлення нормального гемопоезу. Стандартно: антрациклін (даунорубіцин або ідарубіцин), цитарабін (Ara‑C) і, можливо, кладрибін або молекулярно-прицільний ЛЗ (мідостаурин при ГМЛ з мутацією FLT3, гемтузумаб озогаміцину при ГМЛ з мутаціями CBF та експресією CD33). Регенерації кісткового мозку і ремісії зазвичай досягають через 4 тиж. від початку терапії. У хворих з ГМЛ віком >75 р. або з супутніми захворюваннями, які виключають можливість застосувати інтенсивну хіміотерапію → венетоклакс у комбінації з гіпометилюючим ЛЗ (азацитидин, децитабін) або з низькими дозами Ara-C (LD Ara-C) або гласдегібом чи івозиденібом (ГМЛ з мутацією IDH1). При ГМЛ, пов’язаному з попереднім лікуванням (хіміо- та/або променева терапія), і ГМЛ, пов’язаному з мієлодиспластичними змінами → CPX-351 (препарат, що містить цитарабін і даунорубіцин у ліпосомах). Критерії повної ремісії (ПР): <5 % бластів в кістковому мозку, відсутність в крові бластів та клітин з паличками Ауера, відсутність екстрамедулярних уражень, нейтрофіли ≥1000/мкл, тромбоцити >100 000/мкл. Варіанти менеджменту часткової ремісії (ЧР) — 5–25 % бластів у кістковому мозку та ≥50 % зниження відсотка бластів кісткового мозку від вихідного рівня, морфологічні показники як при ПР: гіперцелюлярний кістковий мозок → повторення того ж циклу, що викликав ремісію, можл., з молекулярно-прицільним препаратом, введення високодозового циклу цитарабіну, CPX-351; гіпоплазія кісткового мозку → підтримуюче лікування до уточнення стану ремісії. Інші критерії відповіді на лікування →табл. 15.2-5.

2. Консолідація ремісії: фаза лікування після досягнення повної ремісії, мета якої — ліквідувати мінімальну резидуальну хворобу (МРХ), тобто наявність лейкозних клітин, які вижили, у кількості, яку неможливо виявити за допомогою базових досліджень, і які виявляються лише з використанням проточної цитометрії або молекулярних методів; високі дози Ara-С з можливими модифікаціями; вибір оптимального методу консолідації слід базувати на групі ризику:

1) в групі сприятливого ризику рекомендують 3–4 цикли;

2) в групі проміжного та несприятливого ризику консолідацію обмежують таким чином, щоб забезпечити максимальну ПР з МРХ(–) та одночасно не відтермінувати проведення алоТГСК.

3. Лікування після консолідації при ПР1: спрямоване на попередження рецидиву захворювання:

1) у хворих з групи несприятливого і проміжного прогнозу:

а) алоТГСК від спорідненого або неспорідненого, сумісного за системою HLA донора, а в разі занадто тривалих пошуків — від гаплоідентичного донора (при смертності, залежній від ТГСК, до 15–20 %); у хворих віком >50 років або з супутніми захворюваннями розгляньте доцільність кондиціонування зниженої інтенсивності (RIC) або немієлоаблятивне;

б) аутоТГСК (смертність, залежна від ТГСК, <5 %) — розгляньте доцільність в групі проміжного ризику, коли немає донора або виявляються протипоказання до алоТГСК;

2) у хворих зі сприятливим прогнозом після досягнення ПР і проведення консолідації (→вище) проводьте моніторинг ремісії на рівні МРХ. Альтернативою є аутоТГСК після проведення 1–2 циклів консолідації. У разі наявності додаткових факторів, що обтяжують прогноз (мутація KIT в >25 % бластів, високий лейкоцитоз на момент постановки діагнозу, позитивна МРХ після консолідації), розгляньте доцільність алоТГСК в індивідуальному порядку.

4. Тактика в разі резистентності до терапії першої лінії або рецидиву: при пізніх рецидивах (>6 міс.) повторити той же індукційний цикл, в інших випадках лікування другої лінії, підібране з урахуванням особливостей захворювання та стану хворого: схеми з високими дозами Ara-C, гіпометилюючі препарати, молекулярно-прицільні препарати (інгібітори протеїнів: венетоклакс, сорафеніб, гілтеритиніб, івосиденіб, енасіденіб [останні два вилучено з процесу реєстрації в ЄС], гемтузумаб озогаміцину), лікування в рамках клінічних випробувань або найліпше підтримуюче лікування (→нижче). Після досягнення ПР намагайтесь провести алоТГСК у хворих, які проходять відбір до цієї процедури.

5. ГМЛ: лікування тритеноїном, триоксидом миш’яку та, можл., хіміотерапія.

6. Пацієнти старшого віку (>60 років): індивідуалізація терапії:

1) хворі в задовільному функціональному стані, без серйозних супутніх захворювань → розгляньте доцільність інтенсивної терапії, як у віці <60 р. (→вище), у разі потреби з модифікаціями доз і часу прийому ЛЗ, або венетоклакс у комбінації з гіпометилюючим ЛЗ (як підготовка для алоТГСК), або лікування CPX-351;

2) хворі, які не пройшли відбір до стандартного лікування → розглянути такі варіанти: венетоклакс у комбінації з LD Ara-C або гіпометилюючим ЛЗ, гіпометилюючі ЛЗ, лікування в рамках клінічних випробувань, низькі дози цитарабіну (LD Ara-C), інші молекулярно-прицільні ЛЗ (у т. ч. гласдегіб [у комбінації з LD Ara-C], гемтузумаб озогаміцину), найліпша підтримуюча терапія (→нижче) у поєднанні з пероральними протилейкозними ЛЗ;

3) хворі, для яких можливе лише симптоматичне та підтримуюче лікування →нижче.

7. Супутня терапія має основне значення для ефективного лікування і виживання пацієнтів та є єдиним методом лікування (за винятком клінічних досліджень) у хворих без ремісії, які не пройшли відбір до хіміотерапії або гіпометилюючих ЛЗ:

1) запобігання інфекціям завдяки ізоляції в спеціальному боксі і застосуванню хіміопрофілактики — фторхінолони, протигрибкові ЛЗ (напр., позаконазол), ацикловір у серопозитивних до ВПГ хворих; лікування інфекцій — із випередженням, раннє, емпіричне, в міру можливості — цільове, з урахуванням опортуністичної флори (нейтропенічна гарячка →розд. 22.2.5);

2) профілактика синдрому розпаду пухлини (→розд. 22.2.6) — почніть перед застосуванням індукційної хіміотерапії;

3) гіперлейкоцитоз (>100 000/мкл) та лейкостаз — швидко почніть індукуючу хіміотерапію, а якщо виникне потреба її відтермінувати або за наявності протипоказань до такого лікування, застосуйте гідроксисечовину 50–60 мг/кг/добу до зниження лейкоцитозу до 10 000–20 000/мкл включно; розгляньте доцільність лейкаферезу у хворих із проявами лейкостазу; уникайте трансфузії ЕМ, а в разі необхідності повільно проводьте трансфузію ЕМ до часу зниження лейкоцитозу; лікуйте ДВЗ-синдром (→розд. 15.27);

4) анемія і тромбоцитопенія — у разі показань (→розд. 24.23) проведіть трансфузію ЕМ і ТМ, збіднених лейкоцитами, а в разі необхідності — опромінених;

5) Г-КСФ — розгляньте під час лікування після досягнення ремісії;

6) раціональне харчування, при необхідності ентеральне або парентеральне;

7) психологічна підтримка;

8) профілактика і лікування нудоти та блювання →розд. 22.2.2.

Моніторингвгору

Контрольні суб’єктивне та об’єктивне обстеження і дослідження морфології периферичної крові з лейкоцитарною формулою проводьте кожні 1–3 міс. протягом перших 2 років, пізніше — кожні 3–6 міс. протягом наступних 3 років. Також можна проводити моніторинг МРХ. При виявленні порушень морфології крові необхідно виконати аспіраційну біопсію кісткового мозку.

ПРОГНОЗвгору

Прогноз залежить від групи цитогенетичного та молекулярного ризику, віку, супутніх захворювань та застосованої терапії. Найбільші шанси на одужання мають пацієнти у віці <60 р., зі сприятливими цитогенетичними змінами →вище, без обтяжуючих молекулярних змін, в яких індукційне лікування швидко призвело до ПР і які не мають екстрамедулярних вогнищ. Окремо поліхіміотерапія дає можливість одужання при ГПЛ (до 90 %) і при формах зі сприятливим прогнозом (50 %); в більшості інших випадків виліковність становить 10–15 %. Застосування аутоТГСК покращує відсоток 5-річної виживаності в групі проміжного ризику до >40 %, а застосування алоТГСК дозволяє вилікувати >60 % хворих. Результати лікування в цілій групі ГМЛ несприятливого ризику залишаються поганими. У хворих віком >60 р. 5-річна виживаність становить <10 %.