Системна склеродермія (ССД)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Системне захворювання сполучної тканини, що характеризується прогресуючим фіброзом шкіри та внутрішніх органів (що призводить до їх недостатності), порушеннями морфології та функції кровоносних судин і розладами імунної системи. Етіологія невідома.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

Жінки хворіють у 3–4 рази частіше. Пік захворювань у віці від 30-ти до 50-ти років.

Клінічні форми

1. Обмежена системна склеродермія (ОССД; limited systemic sclerosis — lSSc; попередня назва — «синдром CREST»): протікає зазвичай у хронічній формі, часто непомітно протягом тривалого часу; шкірні зміни охоплюють обличчя та дистальні частини верхніх і нижніх кінцівок; склеротичні зміни шкіри мають тенденцію залишатись на постійному, переважно середньому рівні вираженості симптоматики протягом багатьох років; залежності між ступенем склерозу шкіри та ураженням внутрішніх органів немає. Найчастіше уражається ШКТ (особливо стравохід); в дальшій послідовності спостерігається інтерстиціальна хвороба легень, відносно рідко ураження серця); частіше, ніж при ДССД, розвивається тяжка легенева артеріальна гіпертензія та первинний біліарний цироз печінки. При багаторічному перебігу ОССД поява і швидке наростання задишки, особливо зі стрімким розвитком правошлуночкової серцевої недостатності, зазвичай свідчить про розвиток артеріальної легеневої гіпертензії і і пов'язане з несприятливим прогнозом.

2. Дифузна системна склеродермія (ДССД; diffuse systemic sclerosis — dSSc): протікає значно тяжче і блискавичніше, ніж ОССД; шкірні зміни симетричні, дифузні, уражають обличчя, проксимальні відділи кінцівок і тулуб (іноді без залучення пальців рук); склероз шкіри переважно швидко прогресує і досягає піку протягом 3–6 років. Майже одночасно зі склерозом шкіри розвиваються органні зміни: найчастіше уражаються легені, у дальшій послідовності ШКТ, серце і нирки. Швидкість появи змін у внутрішніх органах та їх вираженість корелюють зі ступенем та поширеністю склерозу шкіри. Зміни у внутрішніх органах, що виникли на ранній стадії ДССД (умовно — у перші 3 роки захворювання), є вирішальними щодо подальшого перебігу захворювання.

3. Системна склеродермія без шкірних змін (systemic sclerosis sine scleroderma): типові симптоми з боку систем та внутрішніх органів, із супутніми характерними органними  або серологічними порушеннями, без шкірних змін.

4. Оверлеп-синдром клінічних ознак системної склеродермії та іншого системного захворювання сполучної тканини, найчастіше РА, дерматоміозиту, СЧВ або ЗЗСТ.

5. Синдром високого ризику розвитку системної склеродермії: синдром Рейно, характерні для ССД ознаки при капіляроскопії та специфічні для ССД ANA (АЦА, Scl 70 або нуклеолярні антитіла), однак без склерозу шкіри та органних змін; у 65–80 % осіб із цим синдромом впродовж 5 років розвивається ССД (переважно ОССД).

Ураження та симптоми з боку внутрішніх органів

1. Синдром Рейно: у приблизно 100 % хворих із ОССД та в >90 % хворих із ДССД; може на багато років випереджати ССД.

2. Шкірні зміни: проходять через 3 фази — набряку, склерозу і атрофії. Пальці рук: початково сосископодібної форми (обмежене згинання), у подальшому часткова контрактура («муляжні пальці»); при ОССД — біль, пов'язаний із легко виникаючими ураженнями шкіри та виразками, що тяжко піддаються загоєнню, найчастіше на пучках пальців; атрофія пучок пальців, нігтів та вкорочення дистальних фаланг; маскоподібне обличчя з напруженою шкірою і вузьким гачкоподібним носом («дзьоб хижака»), вузький рот із радіальними зморшками (симптом «кисету»), неспроможність широко відкрити рот і висунути язик; гіперпігментація шкіри (плями, оточені ділянками депігментації); телеангіектазії, особливо на шкірі обличчя (також на слизових оболонках); кальцинати (найчастіше шкіри пальців рук та розгинальних поверхонь ліктьових і колінних суглобів; кальциноз значного ступеня вираженості при ССД — синдром Тібірже-Вайссенбаха [Thibierge-Weissenbach]); свербіж (переважно при ДССД).

3. Ураження опорно-рухового апарату: біль у суглобах змінної локалізації, зазвичай симетричний, нерідко сильний; ранкова скутість, найчастіше пальців кистей, зап'ястя, ліктів і колін; короткотривалий набряк суглобів; обмеження мобільності внаслідок ущільнення шкіри; відчуття тертя під час рухів, спричинене ураженнями сухожиль (при тяжких формах ДССД); біль та (переважно незначна) слабкість м'язів.

4. Ураження ШКТ: атрофія сосочків язика з порушенням смаку; потовщення слизової оболонки, вкриваючої альвеолярні відростки; атрофія компактної пластинки альвеолярних відростків та гінгівіт (втрата зубів); симптоми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (у результаті дисфункції нижнього сфінктера стравоходу здійснюється закидання шлункового вмісту в стравохід); пізніше — дисфагія (внаслідок порушення перистальтики); кровотечі зі змінених судин у верхньому відділі ШКТ є основною причиною анемії при ССД; метеоризм і біль у животі, зі змінними проносом і закрепами на запущеній стадії хвороби, пов'язані з синдромом мальабсорбції (часто внаслідок синдрому надмірного бактеріального росту); симптоми первинного біліарного цирозу печінки (у <10 %).

5. Ураження дихальної системи: симптоми інтерстиціального захворювання легень — задишка (спочатку — під час навантаження, на запущених стадіях також у спокої), хронічний сухий кашель (часто немає жодних симптомів, незважаючи на виражені зміни в легенях), крепітації у базальних відділах легень, іноді плевральний біль і шум тертя плеври, тахипное.

6. Ураження серця: порушення ритму і провідності у вигляді тахіаритмії, рідко — брадиаритмії (посилене серцебиття, синкопальні стани), артеріальна легенева гіпертензія (прогресуюче зниження толерантності до фізичного навантаження, синкопальні стани під час фізичного навантаження, що вказує на значну запущеність легеневої гіпертензії та недостатність правого шлуночка), стенокардитичний біль (ішемія правого шлуночка, яка пов’язана з його перевантаженням), об’єктивнi симптоми правошлуночкової недостатності і легеневої гіпертензії (на пізній стадії), симптоми дисфункції лівого шлуночка, найчастіше діастолічної, ішемічна хвороба серця (найчастіше приі ураженні мікроциркуляторного русла), захворювання перикарда (гострий перикардит, рідина в перикарді [симптом легеневої гіпертензії], тампонада серця, констриктивний перикардит), міокардит (рідко).

7. Ураження нирок: симптоми зазвичай скупі і малохарактерні, незважаючи на значно запущені зміни. Склеродермічний нирковий криз розвивається у 5–10 % хворих з ДССД (у 80 % випадків протягом перших 4 років), значно рідше (≈2 %) у хворих із ОССД; фактором ризику є антитіла до РНК полімерази ІІІ; проявляється швидко прогресуючою артеріальною гіпертензією (іноді з сильним головним болем, порушеннями зору, судомами, гострою лівошлуночковою недостатністю) та ознаками ниркової недостатності; може розвинутись гемолітична мікроангіопатична анемія.

В ≈10 % випадків артеріальна гіпертензія не розвивається; це, як правило, пацієнти, що приймають і-АПФ, блокатори кальцієвих каналів або з захворюванням серця.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження

1) аналізи крові — ШОЕ помірно прискорена або в межах норми (явно прискорена ШОЕ переважно свідчить про органні ускладнення), анемія (зазвичай невелика, наростає у разі розвитку синдрому мальабсорбції та прогресування ниркових змін), гіпергаммаглобулінемія (підвищення IgG і IgM), РФ в сироватці (у 20–30 %), підвищення рівня МНП  або N-термінального прогормону МНП свідчить про ураження серця (серцева недостатність і/або запущена легенева гіпертензія);

2) імунологічні дослідження — аутоантитіла ANA (у 90 %), антитіла до топоізомерази І (Scl-70, типові для ДССД [у 30 %]), антицентромерні антитіла (АЦА, типові для ОССД [у 70–80 %]), нуклеолярні антитіла (нуклеолярний тип світіння), напр., до РНК-полімерази І, РНК-полімерази ІІІ, Th/To, фібриларину.

2. Візуалізаційні дослідження: РГ кистей рук — може виявити остеоліз дистальних фаланг пальців (на ранній стадії картина олівця з насадкою, у подальшому повна резорбція дистальної фаланги), підвивихи у міжфалангових суглобах, кальцинати; рідше схожі зміни при РГ стоп. РГ дослідження ШКТ із контрастуванням — порушення перистальтики стравоходу (на запущеній стадії увесь стравохід має форму широкої труби), тонкого кишківника (почергові звуження і розширення стінки, гіперсегментація) i товстого кишківника (дивертикульоз, іноді значного ступеня розширення просвіту кишківника). РГ і КТВРЗ органів грудної клітки — ознаки інтерстиціального захворювання легень, тобто тіні типу «матового скла», лінійні та ретикулярні, які домінуютьсубплеврально та в базальних відділах легень, і бронхоектази, спричинені розтягуванням, та дрібні кисти (симптом «сотової легені»). Ехокардіографія з доплерівським дослідженням — ознаки легеневої гіпертензії, фіброз перикарду, рідина в перикарді, систолічна або діастолічна дисфункція серця. МРТ, ОФЕКТ — можуть бути корисними під час діагностики ураження серця при ССД.

3. Ендоскопія верхнього відділу ШКТ: у стравоході картина гастроезофагеального рефлюксу і телеангіектазії; у шлунку дифузні судинні зміни, переважно в кардіальному відділі (телеангіектазії поодинокі або множинні, які формують картину кавуноподібного шлунка).

4. Функціональні дослідження дихальної системи: зниження ТLCO; якщо є непропорційним до ФЖЄЛ (ФЖЄЛ%/ТLCO% >1,6) або до вираженості патологічних змін на КТВРЗ легень, проведіть діагностичні заходи в напрямку легеневої гіпертензії. Ознаки рестрикції при запущеній інтерстиціальній хворобі легень.

5. Капіляроскопія нігтьових валиків: типовими (але не патогномонічними) є т. зв. мегакапіляри (частіше при ОССД) і аваскулярні ділянки (домінують при ДССД).

6. Інші: проби із фізичним навантаженням (тест з 6-хвилинною ходьбою, серцево-легенева проба із навантаженням — моніторування функціональної здатності хворого і прогресування ССД), ЕКГ (порушення ритму і провідності), катетеризація серця (при діагностиці легеневої гіпертензії).

7. Біопсія шкіри: на ранній стадії захворювання мало придатна (високий відсоток псевдонегативних результатів); на етапі маніфестування основних клінічних проявів захворювання діагноз не викликає сумнівів і потреби у біопсії немає; біопсія показана у разі підозри на інше захворювання, яке протікає з ущільненням шкіри.

Діагностичні критерії

Класифікаційні критерії ACR і EULAR з 2013 р. (табл. 16.5-1) є придатними не тільки при розвинутій ССД, але вже на ранній стадії. 

Диференційна діагностика

1. Рання стадія хвороби: синдром Рейно іншої етіології →розд. 2.35.1, інші системні захворювання сполучної тканини, в основному недиференційоване захворювання сполучної тканини, ЗЗСТ, оверлеп-синдроми, ДМ, РА.

2. Шкірні зміни:склероз шкіри при дифузному фасціїті з еозинофілією (характеризується ущільненням [за твердістю нагадує дерево] шкірних покривів, еозинофілією у периферичній крові, гіпергаммаглобулінемією і прискореною ШОЕ; етіологія не встановлена), локальна склеродермія (немає симетричних уражень шкіри на кінцівках, органних змін та відхилень в імунологічних дослідженнях), склередема дорослих Бушке, склеромікседема, склероатрофічний лишай, ліпоатрофія, склероз шкіри при інших захворюваннях внутрішніх органів (напр., хронічному аутоімунному гепатиті), склероз шкіри, спричинений хімічними речовинами (включно з ЛЗ, що можуть викликати схожі на склеродермію зміни, напр., блеоміцин), пізня шкірна порфірія.

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

1. Етіологічного лікування, або ЛЗ, які б ефективно гальмували або відтерміновували прогресування хвороби, немає; застосовують т. зв. органоспецифічну терапію →нижче, яка збільшує виживаність хворих із ССД. В окремих хворих із тяжкими, швидко прогресуючими органними змінами, але без значного ураження серцево-судинної системи, проводять АТГСК.

2. З метою покращення або збереження функціональної здатності (в т. ч. профілактики контрактур) → фізіотерапевтичні процедури і кінезотерапія (гімнастика, перед якою часто накладають парафінові компреси), трудотерапія.

3. З огляду на шкідливий вплив на шкіру та ризик індукції склеродермічного ниркового кризу не застосовують ГК (у разі необхідності застосування ГК, коли виникнуть загрозливі для життя органні зміни або оверлеп-синдром, моніторуйте концентрацію креатиніну в сироватці та артеріальний тиск), циклопорину, НПЗП і ЛЗ, що впливають на тонус судинних стінок, як наприклад, ефедрин, похідні алкалоїдів ріжків, β-блокатори.

Лікування на ранній стадії ДССД

Важливо, щоб діагностувати органні зміни на ранньому етапі та призначити лікування. Допоміжним при визначенні стану та динаміки захворювання є регулярне оцінювання т. зв. загального показника шкіри (ЗПШ) за допомогою модифікованої шкали G.Р. Rodnan (mRss), який корелює з ураженням внутрішніх органів. У разі швидкопрогресуючих пошкоджень шкіри (особливо, коли mRss становить >15–20) → розгляньте доцільність застосування метотрексату у дозах 10–15 мг/тиж., можливо мікофенолату мофетилу або циклофосфаміду (дозування як при інтерстиціальній хворобі легень). У хворих з тяжкими, швидко прогресуючими органними змінами  розгляньте показання до трансплантації аутологічних гемопоетичних клітин.

Лікування синдрому Рейно, виразок і некрозу фаланг пальців

При терапії першої лінії застосовують блокатори кальцієвих каналів із групи похідних дигідропіридину, у формі з пролонгованим вивільненням (зазвичай ніфедипін п/о); інші ЛЗ →розд. 2.35.1, у подальшому інгібітори фосфодіестерази 5 типу, можл.флуоксетин; у тяжких випадках, резистентних до лікування → ілопрост  в/в  або в другу чергу бозентан (запобігає появі нових виразок).

Лікування інтерстиціальної хвороби легень

Циклофосфамід у в/в інфузіях ≈600 мг/м2 поверхні тіла, спочатку кожні 30 днів на протязі 6 міс., пізніше в залежності від відповіді; якщо відповідь добра (покращення результатів функціональних досліджень легень і загальмування або покращення змін при КТВРЗ) → перерви між дозами можна збільшувати, напр., кожні 2 міс. протягом півроку, кожні 3 міс. протягом наступних 6 міс., в подальшому кожні 6 міс., або застосувати інші імуносупресивні ЛЗ. Альтернативним методом є призначення циклофосфаміду п/о ≤2 мг/кг м. т./добу протягом 12 міс. Кращої відповіді на циклофосфамід можна очікувати у хворих із обширними змінами по типу ретикулярних інфільтратів при КТВРЗ грудної клітки, задишкою та mRss ≥23. Можна розглянути доцільність одночасного застосування ГК з дотриманням обережності (не призначайте доз >10 мг/добу преднізону). Тривають спроби застосування мікофенолату мофетилу, азатіоприну, рітуксимабу. Лікування легеневої гіпертензії →розд. 2.21. 

Лікування порушень у суглобах і м'язах

1. Біль у суглобах: парацетамол, трамадол.

2. Прогресуючий поліартрит: метотрексат (препарати і дозування, як при РА →табл. 16.1-6), можливо спочатку ГК (<20 мг/добу преднізону).

3. Міозит:

1) низької або середньої інтенсивності → азатіоприн п/о 50–100 мг/добу або метотрексат (як вище), можливо слід додати ГК <20 мг/добу преднізону;

2) більшої інтенсивності → метилпреднізолон в/в 500–1000 мг у 3 або 4 інфузіях (щодня або кожний другий день), у подальшому преднізон (<20 мг/добу), та азатіоприн або метотрексат. 

Лікування порушень у ШКТ

Симптоматичне лікування, тобто інгібітори протонної помпи у разі гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, прокінетичні ЛЗ при розладах моторики, періодично антибіотики при синдромі мальабсорбції, який пов'язаний із синдромом надмірного бактеріального росту (емпірично — фторхінолони, амоксицилін з клавулановою кислотою).

Лікування змін у серці

1. Порушення ритму або провідності, серцева недостатність: симптоматичне лікування.

2. Міокардит: ГК (дозування як при СЧВ), у разі неефективності  ГК → циклофосфамід (дозування, як при інтерстиціальному захворюванні легень).

Лікування склеродермічного ниркового кризу

1. Підвищення артеріального тиску >140/90 мм рт. ст. або ≥2- кратне підвищення концентрації креатиніну в сироватці або протеїнурія: слід негайно призначити і-АПФ у повній дозі (якщо артеріальний тиск >160/100 мм рт. ст. → госпіталізація). Дозу і-АПФ підвищуйте настільки, щоб знизити систолічний артеріальний тиск на 10–20 мм рт. ст. протягом 24 год, навіть якщо погіршується функція нирок. Якщо не вдається досягнути нормалізації артеріального тиску → додайте інший гіпотензивний ЛЗ, напр., АРА, блокатор кальцієвих каналів або нітрат (особливо при набряку легень).

2. Прогресуюча ниркова недостатність: діалізотерапія. У половини хворих, які вимагають діалізотерапії впродовж 6–24 міс., функція нирок покращується до рівня, який дозволяє припинити нирковозамісну терапію. З потенційним рішенням щодо трансплантації нирки потрібно зачекати принаймні ≥2 роки від розвитку ниркового кризу.

МОНІТОРИНГ

1) вимірювання артеріального тиску — на ранній стадії ДССД кожного тижня або частіше, пізніше — кожного місяця (частіше, якщо тиск підвищується);

2) концентрація креатиніну в сироватці, визначення ШКФ i виявлення протеінурії за допомогою тест-смужки — на ранній стадії ДССД кожні 2–4 тиж., пізніше кожні 3–6 міс.;

3) ЕКГ та ехокардіографія з доплерівським дослідженням — на ранній стадії ДССД кожні 3 міс., пізніше кожні 12–24 міс. (залежно від факторів ризика);

4) функціональні дослідження легень (спірометрія, TLCO і пульсоксиметрія після навантаження) — на ранній стадії ДССД кожні 3 міс., пізніше кожні 12 міс.;

5) інші обстеження — залежно від симптомів і результатів вищевказаних досліджень; в т. ч. тест з 6-хвилинною ходьбою для моніторингу загальної функціональної  здатності хворого.

На ранній стадії ДССД рекомендують: моніторинг ШОЕ, загального аналізу крові, активності КФК, АСТ і АЛТ в сироватці, кожні 6 міс. КТВРЗ грудної клітки і РГ дослідження ШКТ із контрастуванням, доповнене ендоскопічним дослідженням верхнього відділу ШКТ. У разі виявлення прогресування змін → необхідно збільшити частоту контрольних досліджень.

ПРОГНОЗ

Залежить від наявності та обширності змін у внутрішніх органах. Більше, ніж половина випадків смерті хворих із ССД пов'язана із фіброзом легень, артеріальною легеневою гіпертензією та ураженням серця. Решта причин смерті — це передусім інфекції, новоутворення та серцево-судинні ускладнення, не пов'язані безпосередньо з ССД.