Гіпотиреоз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Клінічний симптомокомплекс, що викликаний дефіцитом тироксину (Т4) і зумовленою цим недостатньою активністю трийодтироніну (Т3) у клітинах організму, що призводить до загального сповільнення обмінних процесів і розвитку інтерстиціального набряку в результаті відкладення у підшкірній клітковині, м'язах та інших тканинах фібронектину і гідрофільних глікозаміногліканів.

Форми гіпотиреозу:

1) первинний — внаслідок ушкодження щитоподібної залози; причини: хронічний аутоімунний тиреоїдит (хвороба Хашимото — найчастіше); інші тиреоїдити; тотальна або субтотальна тиреоїдектомія (можливе ушкодження залишкової паренхіми залози аутоімунним процесом); лікування 131І (радіоактивним йодом); опромінення ділянки шиї; надлишок йодидів, у т. ч. прийом аміодарону та йодвмісних контрастних речовин (інактивація тиреопероксидази надлишком йоду, відома як ефект Вольфа-Чайкова, є транзиторним явищем і, зазвичай, функція щитоподібної залози швидко нормалізується; якщо не відбудеться т. зв. «вислизання» від ефекту Вольфа-Чайкова, розвивається гіпотиреоз); передозування антитиреоїдних препаратів (транзиторний, зворотній гіпотиреоз, що минає після відміни ЛЗ); прийом сполук літію (блокування секреції Т4 і Т3), нітропрусиду натрію, фенітоїну, деяких інгібіторів тирозинкінази (сунітинібу, сорафенібу) або α-інтерферону; значний дефіцит йоду у навколишньому середовищі або хронічний вплив речовин-струмогенів, що пригнічують накопичення йодидів у щитоподібній залозі (напр., перхлорати, тіоціанати, нітрати); вроджений гіпотиреоз;

2) вторинний — у результаті недостатності або відсутності секреції ТТГ, що обумовлена недостатністю гіпофізу (пухлина ділянки турецького сідла, запальні або інфільтративні захворювання, судинне, травматичне або ятрогенне ушкодження — опромінювання, нейрохірургічні операції);

3) третинний — у результаті відсутності або недостатності тиреотропін-рилізинг-гормону (ТРГ), що зумовлено пошкодженням гіпоталамусу (пухлина, інфільтративно-запальні захворювання [напр., саркоїдоз]), або порушенням цілісності ніжки гіпофізу.

Клінічна картина та типовий перебіг

При вторинному і третинному гіпотиреозі симптоми, як правило, менш виражені, ніж при первинному гіпотиреозі, проте можуть розвиватися ознаки недостатності інших залоз внутрішньої секреції (необхідно звертати увагу на симптоми гіпокортицизму), симптоми нецукрового діабету або інші, безпосередньо пов'язані з гіпопітуїтаризмом. Гіпотиреоз може виникати також як складова аутоімунного полігландулярного синдрому →розд. 12.2.1.

Субклінічний гіпотиреоз

Відсутні типові симптоми, але може проявлятися погіршеним настроєм, депресією, а при додаткових методах дослідження — підвищенням рівня загального холестерину і холестерину ЛПНЩ у плазмі. Ризик розвитку явного (маніфестного) гіпотиреозу є удвічі більшим, якщо підвищений рівень ТТГ супроводжується підвищеним рівнем антитіл АТПО.

Явний (маніфестний) гіпотиреоз

1. Загальні симптоми: збільшення маси тіла, загальна слабкість, втомлюваність і зниження переносимості фізичного навантаження, сонливість, загальна загальмованість (психомоторна і мовна), відчуття холоду, мерзлякуватість.

2. Шкірні зміни: шкіра суха, холодна, бліда, з жовтуватим відтінком, знижена пітливість, гіперкератоз епідермісу, напр., на ліктях; підшкірний набряк (т. зв. мікседема), що є причиною типових грубих рис обличчя, характерного набряку повік і кистей рук; сухе, ламке, рідке волосся, іноді — втрата брів.

3. Порушення з боку серцево-судинної системи: брадикардія, ослаблення пульсу, приглушені тони серця; збільшення серцевої тіні; низький артеріальний тиск, рідше — гіпертензія.

4. Порушення з боку дихальної системи: хрипкий, глухий голос (потовщення голосових зв’язок, збільшення язика); зменшення глибини і частоти дихання; симптоми запалення верхніх дихальних шляхів, або у тяжких випадках — симптоми дихальної недостатності.

5. Порушення з боку травної системи: хронічний закреп, у тяжких випадках — непрохідність кишківника; асцит (при запущеній хворобі; як правило, рідина також з’являється у порожнині перикарду і плевральній порожнині).

6. Порушення з боку сечовидільній системі: зменшене виділення води (сповільнення ниркової фільтрації має суттєве значення з огляду на ризик водної інтоксикації); ці зміни не є істотними, якщо не проявляються видимі набряки.

7. Порушення з боку нервової системи: мононейропатії (напр., карпальний тунельний синдром), парестезії, слабкість рефлексів, іноді — ослаблення слуху.

8. Порушенняз боку опорно-рухового апарату: м'язова слабкість і швидка втомлюваність, загальмованість рухів, м’язові судоми, міалгії; набряк суглобів, особливо колінних (потовщення синовіальної оболонки та ексудат).

9. Порушення з боку репродуктивної системи: у жінок — порушення менструального циклу (скорочення тривалості циклу, рясні менструації), непліддя, невиношування вагітності; у чоловіків — зниження лібідо та іноді еректильна дисфункція.

10. Психічні розлади: зниження здатності до концентрації уваги, погіршення пам'яті, субклінічна або явна депресія, емоційна нестійкість, іноді — симптоми маніакально-депресивного синдрому або параноїдального психозу; у найтяжчих випадках — деменція і кома.

Гіпотиреоїдна (мікседематозна) кома

Стан, що загрожує життю внаслідок нелікованого, вкрай тяжкого гіпотиреозу (кома у перебігу мікседеми); може бути викликаний супутнім захворюванням, напр., системною інфекцією. Розвивається гіпотермія (<30 °С, навіть до 24 °С), значна синусова брадикардія, гіпотензія, гіпоксемія з гіперкапнією (викликана гіповентиляцією), респіраторний ацидоз, гіпоглікемія, гіпонатріємія з симптомами водної інтоксикації, набряки, деменція або кома, а також шок. М'язовий тонус знижений (проте можуть виникати судоми); ослаблені сухожилкові рефлекси. Можуть проявлятися симптоми супутніх захворювань, напр., пневмонії або інших інфекцій, нещодавно перенесеного інфаркту міокарда, шлунково-кишкової кровотечі, які і призвели до розвитку коматозного стану; провокуючим фактором може також бути прийом деяких ліків (напр., аміодарону, літію, барбітуратів).

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження гормонів:

1) рівень ТТГ у сироватці — підвищений при первинному гіпотиреозі (основний критерій), знижений при вторинному і третинному;

2) знижений рівень FT4 у сироватці;

3) рівень FT3 — досить часто нормальний, іноді знижений;

4) рівень ТТГ у сироватці при пробі з ТРГ (рідко виконується): при первинному гіпотиреозі — надмірна секреція ТТГ, при вторинному — відсутність істотного підвищення ТТГ, при третинному — підвищення помірне та із запізненням.

2. Інші лабораторні дослідження:

1) підвищений рівень антитиреоїдних антитіл (в основному АТПО) у разі аутоімунного захворювання щитоподібної залози;

2) підвищення рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів;

3) анемія;

4) іноді — гіпонатріємія і незначна гіперкальціємія.

3. Методи візуалізації: УЗД щитоподібної залози — картина залежить від причини гіпотиреозу (залоза може бути зменшена, нормального розміру або збільшена, з неоднорідною ехоструктурою, або можуть виявлятися вогнища зі зміненою акустичною щільністю); УЗД черевної порожнини — при запущеній хворобі — рідина у перитонеальній порожнині; РГ грудної клітки — при запущеній хворобі — рідина у плевральній порожнині, збільшення серцевої тіні; ехокардіографія — при запущеній хворобі рідина у порожнині перикарду, розширення лівого шлуночка, зменшення фракції викиду (погіршення скоротливості); сцинтиграфія щитоподібної залози — йодонакопичувальна здатність зменшена або нормальна.

4. ЕКГ: синусова брадикардія, низький вольтаж зубців, особливо шлуночкових комплексів, сплощення або інверсія зубців Т, подовження інтервалу PQ, рідко повна AВ-блокада, подовження інтервалу QT.

Діагностичні критерії

1. Первинний гіпотиреоз:

1) явний (маніфестний) — зниження рівня FT4 і збільшення рівня ТТГ у сироватці;

2) субклінічний — нормальний рівень FТ4 у сироватці (часто — ближче до нижньої межі норми), нормальний рівень FТ3 і підвищений рівень ТТГ.

2. Вторинний або третинний гіпотиреоз: знижений рівень FТ4 у сироватці і нормальний або знижений рівень ТТГ.

3. Гіпотиреоїдна кома: низький рівень FТ4, а рівень ТТГ, як правило, значно підвищений — вирішальне значення у діагностиці мають дані об'єктивного обстеження пацієнта та виключення інших причин коми.

Диференційна діагностика

Алгоритм діагностики окремих видів гіпотиреозу →рис. 9.1-1. При диференційній діагностиці причин первинного гіпотиреозу корисною є інформація щодо виявлення хвороб щитоподібної залози у родині, можливого впливу надлишку йоду або струмогенних хімічних сполук, недавніх пологів, прийому антитиреоїдних ЛЗ, хірургічної операції на щитоподібній залозі або лікування 131І, та щодо опромінення ділянки шиї, навіть кілька років тому. У випадку гіпотиреозу аутоімунного ґенезу може розвиватися недостатність інших залоз внутрішньої секреції. Схожим чином, при вторинному гіпотиреозі слід намагатися виявити супутній гіпокортицизм ще перед початком замісної терапії. Поява набряків, рідини у порожнинах тіла, гіперхолестеринемії або анемії вимагає диференціації з нефротичним синдромом, перніціозною анемією і серцевою недостатністю.

Рисунок 1. Алгоритм діагностики гіпотиреозу на підставі визначення ТТГ та FT4

У період реконвалесценції після тяжких хвороб, не пов’язаних із щитоподібною залозою, рівень ТТГ може перевищувати референтні значення, але не вище 20 мМО/л, і, як правило, не потребувати замісної терапії. Спочатку у таких хворих (у тяжкому загальному стані, особливо у тих, які були ліковані допаміном і/або глюкокортикостероїдами) спостерігаються невисокі значення ТТГ та FT4. З огляду на відхилення від норми у результатах досліджень гормонів осі гіпофіз-щитоподібна залоза у госпіталізованих хворих, які знаходяться у тяжкому стані, дослідження функції щитоподібної залози слід виконувати лише тоді, коли з’являються клінічні симптоми, які дозволяють запідозрити наявність порушень.

Клінічні симптоми гіпотиреозу можуть також проявлятися у випадку периферичної резистентності до ГЩЗ, або дефекту транспортування ГЩЗ, попри нормальну, і навіть підвищену продукцію цих гормонів.

ЛІКУВАННЯ

Маніфестний гіпотиреоз є абсолютним показом для замісної терапії, як правило, протягом усього життя. На початкових етапах лікування у разі виявлення прискорення серцевого ритму, особливо, у осіб з супутніми захворюваннями серця (якщо немає протипоказань), можна застосувати β-блокатори (напр., пропранолол).

Постійна замісна терапія

ЛЗ вибору є левотироксин (L-T4) у якості монотерапії. Дозування: 1 раз на добу, натще, за 30–60 хв перед сніданком; у пацієнтів, що приймають багато ліків натще, або яким складно дотримуватись прийому препарата вранці з інших причин, можна призначити L-T4 перед сном, ≥3 год після останнього прийому їжі; добову дозу слід встановлювати індивідуально: у дорослих повна замісна доза становить 1,6–1,7 мкг/кг/добу, а у похилому віці вона нижча, навіть 1,0 мкг/кг/добу; у більшості пацієнтів із маніфестним гіпотиреозом це відповідає дозі 100–150 мкг/добу. Розпочніть з низької дози (25–50 мкг/добу), підвищуйте її кожні 2–4 тиж., щоб досягнути оптимальної дози протягом ≈3 міс.; цей термін необхідно подовжити у пацієнтів похилого віку, або з серцевим захворюванням. Слід контролювати ТТГ не раніше, аніж через 4–6 тиж. від останньої зміни дозування L-T4. Після встановлення терапевтичної дози необхідно знову оцінити концентрацію ТТГ через 6 міс., а потім через 12 міс., та додатково у разі виникнення нових клінічних симптомів. Не рекомендується застосування комплексних препаратів, які містять L-T4 та ліотиронін (L-T3), оскільки відбувається конверсія Т4 у Т3. L-Т3 використовується рідко (починають з дози 5 мкг/добу, яку поступово збільшують), особливо, якщо необхідне швидке поповнення дефіциту гормонів щитоподібної залози, разом із L-T4, напр., при мікседематозній комі →нижче; не застосовується у осіб із серцевими захворюваннями. Слід пам’ятати про ліки, які впливають на всмоктування або метаболізм L-Т4 (напр., препарати кальцію або заліза, бісфосфонати, похідні сульфонілсечовини, інгібітори протонової помпи) та визначати рівень ТТГ через 4–8 тиж. після впровадження нової терапії. Слід відповідно підвищити дозу L-T4, а також рекомендувати дотримання інтервалу ≥3–4 год між прийомом L-T4 і ЛЗ, що знижує його всмоктування. Загалом лікування гіпотиреозу має тривати протягом всього життя пацієнта.

У районах, де подача (постачання) йоду в межах норми, не слід застосовувати препаратів йоду при терапії гіпотиреозу, за винятком періоду вагітності.

Подовжений (внаслідок дефіциту гормонів щитоподібної залози) період напіврозпаду кортизолу нормалізується під впливом лікування L-Т4, що у випадку супутнього гіпокортицизму може викликати симптоми її гострої недостатності; тому лікування співіснуючих гіпотиреозу та гіпокортицизму завжди слід розпочинати з поповнення дефіциту кортизолурозд. 11.1.1.

При субклінічному гіпотиреозі розпочніть терапію L-Т4 у пацієнтів з діагностованою (або раніше лікованою) хворобою щитоподібної залози і з рівнем ТТГ >4–5 мМО/л, а у пацієнтів без захворювань щитоподібної залози в анамнезі — коли рівень ТТГ становить >10 мМО/л. Якщо концентрація ТТГ становить 5–10 мМО/л, то лікування залежить від наявності симптомів гіпотиреозу, віку хворого (до терапії радше відбирають хворих у віці <65–70-ти років); терапію слід застосовувати у пацієнтів із підвищеним рівнем АТПО, ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю або із факторами ризику цих захворювань, а також у пацієнтів після субтотальної тиреоїдектомії, із зобом (вузловим чи паренхіматозним), а також у осіб, яким встановлено діагноз цукрового діабету. Якщо у вагітної підвищена концентрація ТТГ — завжди призначайте лікування L-T4 (→розд. 9.1). Пацієнтам у віці >80 років не проводьте лікування субклінічного гіпотиреозу, якщо концентрація ТТГ становить ≤10 мМО/л.

Контроль лікування: рівень ТТГ визначається не раніше, ніж через 4–6 тиж. після останньої корекції дози L-Т4; при вторинному і третинному гіпотиреозі визначайте FT4 (визначення ТТГ не має сенсу).

Збільшення підібраної раніше замісної дози (під контролем ТТГ) може бути необхідне у випадках:

1) порушень всмоктування L-Т4 при п/о прийомі (запальні процеси слизової оболонки травного тракту);

2) необхідності одночасного прийому ЛЗ, що гальмують всмоктування L-Т4 (напр., холестираміну, препаратів алюмінію, кальцію, сполук заліза) зі збереженням кількагодинного інтервалу між прийомом таких ЛЗ;

3) початок прийому ЛЗ, що містять естрогени (напр., оральних контрацептивів).

Лікування мікседематозної коми

Лікування у відділенні інтенсивної терапії

1. L-Т4 в/в — 1-й день — 200–500 мкг в/в шляхом одноразової краплинної інфузії або за допомогою інфузомату (з метою поповнення дефіциту; може викликати помітне покращення клінічного стану вже протягом кількох годин), у наступні дні — 50–100 мкг в/в шляхом короткої краплинної інфузії або за допомогою інфузомату 1 × на день (у хворих з ішемічною хворобою серця слід застосовувати обережно з огляду на високий ризик індукції нападу стенокардії, серцевої недостатності або аритмії). Після досягнення покращення стану ЛЗ приймається п/о, зазвичай, 100–150 мкг/добу (не обов’язково розпочинати лікування від малих доз L-Т4 з поступовим збільшенням). У якості альтернативи можна використовувати L-Т4 і L-Т3 в/в: 1-й день — 200–300 мкг в/в L-Т4 і додатково препарат, що містить Т3 шляхом в/в інфузії — 50 мкг); у наступні дні L-Т4 в/в — 50–100 мкг/добу і L-Т3 в/в — 2,5–10 мкг 3 × на день (нижчі дози потрібно застосовувати у хворих у похилому віці та з вищим ризиком серцево-судинних ускладнень; L-Т3 в/в застосовують до досягнення клінічного поліпшення та стабілізації стану хворого). У разі недоступності препаратів для в/в введення можна застосувати L-Т4 у комбінації з L-Т3 п/о через шлунковий зонд; після досягнення покращення — L-Т4 100–150 мкг/добу, але ефективність лікування п/о є менш надійною, аніж в/в через можливі порушення всмоктування.

2. Необхідно забезпечити адекватну вентиляцію легень — зазвичай необхідна інтубація і штучна вентиляція легень.

3. Необхідно нормалізувати електролітні порушення і можливу гіпоглікемію — за допомогою в/в інфузійної терапії; не слід використовувати гіпотонічні розчини з огляду на ризик водної інтоксикації; до моменту нормалізації волемії — в/в інфузія 0,9 % розчину NaCl; якщо натріємія і надалі становить <130 ммоль/л — слід переливати гіпертонічний розчин NaCl (→розд. 19.1.3.1); у випадку гіпоглікемії слід призначити також в/в інфузію 10 % розчину глюкози.

4. Інтенсивне лікування супутніх захворювань, таких як серцева недостатність, інфекція (емпірична антибіотикотерапія, до часу отримання результатів посівів).

5. У тяжчих випадках (або якщо існує ймовірність супутнього гіпокортицизму) → необхідно відразу застосувати гідрокортизон в/в — 50–100 мг кожні 6 год, ще до прийому L-T4, враховуючи ризик наявності супутнього зниженого наднирникового резерву, чи гіпокортицизму; можна швидко відмінити після підтвердження нормального рівня кортизолу сироватки у зразку крові, взятому перед введенням гідрокортизону.

6. Не потрібно активно зігрівати пацієнта при гіпотермії, це може викликати розширення кровоносних судин і шок (достатньо теплої ковдри, щоб запобігти подальшій втраті тепла).

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇ

Вагітність

1. Скринінгові обстеження, скеровані на виявлення розладів функції щитоподібної залози перед планованою вагітністю, згідно із сучасними рекомендаціями The Endocrine Society, є показаними у вагітних жінок із підвищеним ризиком захворювань щитоподібної залози: із розладами функції щитоподібної залози; після тиреоїдектомії; з післяпологовим тиреоїдитом у анамнезі; з хворобами щитоподібної залози у сімейному анамнезі; із зобом; з підвищеним рівнем антитиреоїдних антитіл у плазмі; із симптомами, що дозволяють запідозрити дисфункцію щитоподібної залози; із цукровим діабетом І типу або іншими аутоімунними захворюваннями; із непліддям, викиднями або передчасними пологами в анамнезі; після терапевтичного опромінення голови або шиї.

2. У жінок під час вагітності ТТГ визначають зазвичай у період 4–8-го тиж. вагітності, під час першого акушерського огляду. За максимально допустимий рівень ТТГ у сироватці крові в періоді планування вагітності та в І триместрі вагітності у польських рекомендаціях (2011) прийнято значення 2,5 мМО/л; діагноз субклінічного гіпотиреозу вагітній встановлюють, якщо концентрація ТТГ складає >2,5 мМО/л. В американських рекомендаціях (АТА, 2017) у якості референтного значення концентрації ТТГ у сироватці пропонують усталені для даної популяції, окремі для кожного триместру вагітності межі норми. Зважуючи покази до терапії L-T4 у вагітної із субклінічним гіпотиреозом, належить брати до уваги різні чинники, у т. ч. підвищену концентрацію в крові антитиреоїдних антитіл, непліддя чи перенесений викидень, або також заплановане використання допоміжних репродуктивних технологій. Найкращим параметром оцінки концентрації ГЩЗ під час вагітності вважається концентрація FT4. 

3. Слід додатково визначати АТПО, якщо:

1) наявне інше супутнє аутоімунне захворювання (головним чином цукровий діабет І типу), або таке захворювання зустрічається у родині;

2) рівень ТТГ складає >2,5 мМО/л;

3) УЗД щитоподібної залози дозволяє запідозрити аутоімунне захворювання;

4) наявність в анамнезі післяпологового тиреоїдиту;

5) жінка лікується з приводу непліддя, або в неї раніше був викидень чи передчасні пологи. Існує істотна залежність між підвищеним рівнем АТПО і мимовільним викиднем, передчасними пологами та розвитком дихальної недостатності у новонароджених.

4. У всіх вагітних, а також і у тих, які лікуються з приводу гіпотиреозу, аутоімунного захворювання ЩЗ у стані еутиреозу або із гіпертиреозом у фазі тиреометаболічної компенсації, слід застосовувати замісну терапію йодидом калію; добова доза йоду складає 150 мкг для жінок репродуктивного віку і 250 мкг для жінок перед планованою вагітністю і під час вагітності та лактації.

5. При гіпотиреозі (навіть субклінічному) у вагітних слід розпочинати лікування L-T4 одразу в дозі, яка компенсує потребу; якщо гіпотиреоз діагностовано перед вагітністю → необхідно збільшити дозу L-T4 на 30 % або більше, зазвичай на 4–6 тиж. вагітності. Рекомендовано, щоб при маніфестному гіпотиреозі у вагітних доза L-T4 становила 2,0–2,4 мкг/кг/добу. Згідно з актуальними європейськими настановами при субклінічному гіпотиреозі рекомендована початкова доза L-T4 має становити 1,2 мкг/кг/добу при ТТГ <4,2 мМО/л, натомість починати лікування L-T4 при ТТГ 4,2–10 мМО/л рекомендують від дози 1,42 мкг/кг/добу, а при маніфестному гіпотиреозі — від дози 2,33 мкг/кг/добу при ТТГ >10 мМО/л. 

6. При вагітності необхідно контролювати рівень ТТГ (а також загального і вільного Т4) кожні 4–6 тиж. у І та ІІ триместрах, а також щонайменше ще 1 раз у ІІІ триместрі. Досить частим явищем при вагітності є ізольована гіпотироксинемія (концентрація FT4 нижче 5-го чи 10-го центиля нормальних значень, при концентрації ТТГ в межах норми для періоду вагітності) — не потребує лікування у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, натомість у І триместрі слід призначити L-T4, або збільшити його дозу.

7. У більшості жінок після пологів слід знизити дозу L-T4 до призначеної перед вагітністю, оцінити функцію щитоподібної залози через ≈6 тиж. Якщо діагноз субклінічного гіпотиреозу встановлено під час вагітності → через 6 і 12 міс. після пологів слід оцінити необхідність застосування L-T4.

Гіпотиреоз у осіб похилого віку

1. У осіб віком >70 років симптоми гіпотиреозу можуть бути виражені дуже слабко; часто переважають розлади пам’яті та когнітивних функцій, депресія, анемія та серцева недостатність. Дефіцит ГЩЗ слід також виключити у осіб похилого віку з гіпонатріємією чи підвищеною концентрацією креатинфосфокінази у сироватці крові. При підвищенні концентрації ТТГ необхідно виключити стан реконвалесценції після тяжкого захворювання (ТТГ тоді зазвичай не перевищує 20 мМО/л).

2. Лікування слід розпочинати з низької дози — 25 мкг/добу, а навіть 12,5 мкг/добу у випадку пацієнтів віком >80 років, при тяжкому гіпотиреозі, а також супутній тяжкій ішемічній хворобі серця.

3. Лікування слід розпочинати з низької дози LT-4 — 25 мкг/добу, або навіть 12,5 мкг/добу у випадку пацієнтів віком >80 років, при тяжкому гіпотиреозі, а також супутній тяжкій ішемічній хворобі серця.

Користуючись цією сторінкою МП Ви погоджуєтесь використовувати файли cookie відповідно до Ваших поточних налаштувань браузера, а також згідно з нашою політикою щодо файлів cookie