Чи при COVID-19 спостерігається підвищений ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ)?

Проф. James Douketis є лікарем і видатним вченим, який спеціалізується на вивченні порушень згортання крові та венозної тромбоемболії. Він — директор науково-дослідної програми щодо судинних захворювань у St. Joseph's Healthcare Hamilton  і професор лікувального факультету на університеті Макмастер (McMaster University) в Канаді. Він також є співредактором підручника McMaster Textbook of Internal Medicine.  У 2017 році професор Дукетіс був удостоєний премії dr David Sackett Senior Investigator Award Канадського терапевтичного товариства. Ця престижна нагорода присуджується за високий рівень наукових досліджень, проведених терапевтами.

Чи існує підвищений ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) при COVID-19? Чи пацієнти потребують спеціальної профілактики? Які клінічні настанови доступні? Яка тактика дій рекомендується? Які дози лікарських засобів ми повинні застосовувати у хворих на COVID-19?

Prof. James Douketis: Почну з того, що фахівці у всьому світі погоджуються, що пневмонія при COVID-19 пов'язана із посиленням згортання крові. Схоже, що в цих випадках спостерігається більша тенденція до тромбоутворення, ніж у пацієнтів, що перебувають у подібному стані та лікуються у відділеннях інтенсивної терапії. Тобто у цьому захворюванні є щось, що викликає схильність до тромбозу. В даний час виглядає на те, що більшою мірою венозного тромбозу, ніж артеріального, проте, як я вже сказав, нові дані з’являються дуже швидко.

Крім того, мабуть, є певна розбіжність щодо того, яку тактику дій застосувати у цих пацієнтів, щоб запобігти у них розвитку тромбозу. Алгоритми ведення відрізняються в усьому світі — від відсутності профілактики, наприклад, в азіатських країнах, де основний ризик тромбозу зазвичай нижчий, до антикоагуляції у повних або терапевтичних дозах [нефракціонованим] гепарином або низькомолекулярним гепарином. Я хотів би підкреслити, що це стосується первинної профілактики, щодо якої ми спостерігаємо різні тактики дій.

Які дані ми маємо? Як ми всі добре знаємо, це не високоякісні дані. Однак є дані, які в основному базуються на ретроспективних серіях випадків та когортних дослідженнях, що свідчать про те, що частота зустрічальності ВТЕ, як тромбозу глибоких вен, так і тромбоемболії легеневої артерії, становить від 20 % до 40 %. Особливо це стосується хворих, у яких не застосовується профілактика — у таких випадках частота ВТЕ може бути доволі високою. Але навіть у пацієнтів, які отримують профілактику, вона може становити до 20–25 %.

Виникає наступне питання: чи ми повинні зробити щось більше для запобігання тромбозу у цих пацієнтів — окрім стандартного використання низьких доз [нефракціонованого] гепарину, як правило, 5000 одиниць двічі на день, або низьких доз низькомолекулярного гепарину, як правило, еноксапарину 40 мг на день або дальтепарину 5000 одиниць на день? Ми починаємо схилятися до думки, що ми повинні оцінювати пацієнтів на основі їх індивідуального ризику, а не лише враховуючи той факт, що вони мають COVID-19 і більш схильні до тромбоутворення. Варто розглянути інші критерії.

Перший із них — це тяжкість захворювання. Наприклад, пацієнти, які проходять лікування у відділенні інтенсивної терапії та/або є заінтубованими, або перебувають на штучній вентиляції легень, і мають маркери гіперкоагуляції, в основному підвищення концентрації D-димеру, яка у цих хворих може сягати 4000, 10 000 або навіть вище. Є й інші маркери, які слід враховувати, такі як маркери запалення, наприклад СРБ, і маркери, що вказують на гіперкоагуляцію, наприклад, зниження АЧТЧ.

У даний час ми оцінюємо всі ці критерії разом і, базуючись на думці експертів, можемо сказати, що кожен, хто хворіє на  COVID-19, захворювання, пов’язане зі станом гіперкоагуляції, повинен отримувати адекватну профілактику тромбозу глибоких вен. Навіть якщо ці пацієнти перебувають не у відділеннях інтенсивної терапії, а у відділеннях нехірургічного профілю, і їх стан не настільки тяжкий. Дози повинні бути пристосовані до маси тіла пацієнта.

Наприклад, у Північній Америці ми спостерігаємо, що багато хворих на COVID-19 страждають ожирінням, а захворювання зустрічається частіше в певних районах. Тому при стандартній профілактиці мінімальна доза повинна становити 40 мг на добу в перерахунку на еноксапарин, і тоді вона може бути збільшена до 60 мг або 80 мг на добу у популяції хворих із ожирінням, тому це лише початкове значення.

Якщо існує занепокоєння щодо вищого ризику тромбоутворення на основі факторів ризику, які ми щойно обговорювали, я вважаю, що доцільно використовувати так звану проміжну дозу [нефракціонованого] гепарину або низькомолекулярного гепарину. Під цим я маю на увазі наступне: проміжна доза — це емпірична доза, яка не була оцінена в клінічних дослідженнях в іншій популяції пацієнтів. Одним із прикладів є еноксапарин у дозі 0,5 мг/кг двічі на добу; це проміжна доза, що становить половину терапевтичної дози. Її використання може бути прийнятним у ситуаціях, коли ризик тромбозу здається ще більшим.

Коли ми використовуємо антикоагулянти, ми завжди оцінюємо не тільки їх ефективність, але й ризик виникнення кровотечі. Наразі здається, що хворі з пнемонією, спричиненою COVID-19, не належать до групи вищого ризику геморагічних ускладнень. На сьогодні зафіксовано поодинокі випадки легеневої кровотечі. Переважає думка, що ризик виникнення кровотечі не настільки великий, щоб вважати його протипоказанням до інтенсифікації антикоагуляції.

Підсумовуючи, як ми й говорили, необхідна мінімальна, стандартна профілактика, пристосована до маси тіла та яку буде застосовано у кожного хворого на COVID-19. Ця доза може бути збільшена до рівня проміжної дози у хворих із підвищеним ризиком. Тут виникає питання: чи необхідно застосовувати більш агресивне лікування, зокрема терапевтичні дози антикоагулянтів або навіть інфузії низьких доз тромболітичних препаратів, наприклад, тканинного активатора плазміногену в дозі 0,5 мг/год?

Я вважаю тромболітичну терапію радше ектремальною, тим більше, і це я повторю ще раз, ми використовуємо її у рамах первинної профілактики. У цих пацієнтів відсутні клінічні симптоми або об'єктивно підтверджений венозний тромбоз. Тому, на мою думку, використання тромболітичної терапії, мабуть, є перебільшенням, і всі ми знаємо, що вона несе високий ризик, особливо у пацієнтів, що перебувають в критичному стані, у яких ризик кровотечі може бути вищим через використовувані процедури.

Залишається питання: чи необхідно розглянути стандартну антикоагуляцію із застосуванням внутрішньовенно [нефракціонованого] гепарину або низькомолекулярного гепарину у дозах, скоригованих до маси тіла? Наприклад, еноксапарин 1 мг/кг два рази на день? Я радше не рекомендую такий агресивний підхід до первинної профілактики. Я кажу це тому, що хоча COVID-19 — це захворювання з підвищеним ризиком розвитку тромбозу, і частота його зустрічальності значно вища, ніж у інших пацієнтів, які можуть бути госпіталізовані у зв'язку з іншими тяжкими захворюваннями, однак не зрозуміло, чи застосування антикоагуляції принесе користь, а, як відомо, при цьому може збільшитися ризик кровотечі. Крім того, ми не знаємо, чи нижча доза є ефективною та безпечною. Тому питань є набагато більше, ніж достовірних відповідей.  

Однак я можу підтвердити, що зараз щодо цього питання тривають інтенсивні дослідження; окрім досліджень щодо  застосування при COVID-19 протизапальної, противірусної або імуномодулюючої терапії, що застосовуються, проводяться або плануються рандомізовані дослідження для порівняння антикоагулянтних схем різної інтенсивності для первинної профілактики. Хочу ще раз підкреслити, що це стосується людей без виявленого тромбозу. Я сподіваюся, що через місяць-два ми зможемо поспілкуватися ще раз і доповнимо цей пазл новими фрагментами — на сьогодні загалом це пазл, у якому не вистачає багатьох елементів. Тому, що б ми не говорили на цю тему, ми повинні бути обережними. Я знаю, що моя відповідь була довгою, але я сподіваюся, що я включив у неї відповідь на декілька питань.