Захворювання травного тракту — досягнення 2017/2018. 2-га част.

Скорочення: ХК — хвороба Крона, IBS (irritable bowel syndrome) — синдром подразненого кишківника, ІПП — інгібітор протонної помпи, НЗЗК — неспецифічні запальні захворювання кишківника, NHS — Nurse Health Study, НПЗП — нестероїдні протизапальні препарати, ВК — виразковий коліт

Інфекція, спричинена Clostridioides difficile

Інфекція, спричинена Clostridioides (попередня назва Clostridium) difficile (C. difficile), впродовж останнього 20-річчя стала найчастішою та найбільш небезпечною інфекцією, асоційованою з охороною здоров’я. Частота виникнення і тяжкість інфекцій, спричинених C. difficile, зростає як в Європі, так і в США, а фінансові витрати, пов'язані з опікою над хворими, сягають мільярдів американських доларів.

Відповідальними за цей стан є два штами, які характеризуються особливою вірулентністю — RT027 і RT028, хоча причина їх раптового розповсюдження досі залишається нез’ясованою. Результати дослідження на тваринних моделях, опубліковані у 2018 році в „Nature”, можуть допомогти зрозуміти явище швидкого розповсюдження і превалювання C. difficile.1 В ході дослідження виявлено, що обидва гіпервірулентні риботипи C. difficile набули здатності розвиватися на трегалозі і метаболізувати цей вуглевод. До того ж виявилось, що дієта, яка містить трегалозу, сприяє більш тяжкому перебігу інфекції, що відповідним чином впливає на збільшення летальності, найімовірніше внаслідок продукції більшої кількості токсинів. У 2000–2001 роках у США і Європі затверджено метод ензиматичного виготовлення трегалози, яка відтоді стала цукром, який повсюдно застосовується. Неможливо не зауважити кореляції між впровадженням трегалози для широкого застосування і зростанням частоти і тяжкості інфекцій, спричинених C. difficile. Найближчим часом слід сподіватися досліджень, які верифікуватимуть цю гіпотезу.

У 2017 році опубліковано актуалізовані настанови Infectious Diseases Society of America (IDSA) і Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) щодо інфекції, спричиненої C. difficile.2 У них перераховано фактори інфікування (окрім антибіотикотерапії та користування ліжками, на яких перебували інфіковані особи): старший вік, хіміотерапія новоутворення, ВІЛ-інфекція, а також операції і медичні маніпуляції (зокрема ентеральне харчування) на травному тракті. Для щоденної медичної практики найбільш значущими є зміни у лікуванні. Метронідазол перестав бути лікарським засобом, який рекомендують при будь-якій формі інфекції. Навіть у разі першого епізоду з легким перебігом рекомендується починати лікування з ванкоміцину (125 мг кожних 6 год п/о) або фідаксоміцину (200 мг кожні 12 год п/о), які застосовують впродовж 10 днів. Лише у разі недоступності цих лікарських засобів допускається застосування метронідазолу, із застереженням щодо потенційних необоротних нейротоксичних ускладнень у разі кумуляції дози. Саме тому, відповідно до рекомендацій, лікування метронідазолом не слід ані пролонгувати, ані повторювати. В аспекті рецидивування інфекції вказана рекомендація є дуже важливою.

Корисність трансплантації кишкової мікробіоти у лікуванні рецидивуючої інфекції C. difficile є добре доведеною.3 Однак вказаний метод є інвазивним, а методологія трансплантації викликає емоції у лікарів та пацієнтів. Тривають дослідження щодо способу приготування і шляху введення суспензії. Група канадських дослідників оцінила ефективність кишкової мікробіоти у капсульній формі, порівнюючи з класичним методом введення суспензії під час колоноскопії, при профілактиці рецидивів інфекції, спричиненої C. difficile.4 Дослідження проведено у 105 осіб. Через 12 тижнів частота рецидивів була ідентичною в обидвох групах (3,8 %). Цікавим є факт, що хоча особи, які вживали кишкову мікробіоту у капсульній формі, частіше вважали, що цей метод не є для них неприємним, то все ж не виявлено суттєвої різниці між групами щодо якості життя. Можливо трансплантація мікробіоти викликає більше емоцій у лікарів, аніж у пацієнтів. Однак слід зауважити, що тривалість спостереження у цьому дослідженні була короткою, у зв’язку з чим для того, щоб зробити остаточні висновки, необхідно провести більш тривалі спостереження.

Діарея мандрівників

Наступним інфекційним захворюванням із суттєвим епідеміологічним, соціальним та економічним значенням є діарея мандрівників. Остання актуалізація настанов щодо профілактики і лікування цієї хвороби, опрацьованих International Society of Travel Medicine, була опублікована у 2017 році.5 Вона зокрема включає визначення тяжкості захворювання (від легкої, яка не змінює планів хворої особи, до тяжкої, яка повністю унеможливлює реалізацію заплановаї активності; кожний випадок кривавої діареї вважається тяжкою формою). Відповідно до цих рекомендацій немає достатніх даних для того, щоб рекомендувати пробіотики при діареї мандрівників. Рутинна антибіотикопрофілактика також не рекомендується. Доцільність її застосування слід зважити лише в осіб, у яких ризик розвитку клінічної симптоматики є вищим, ніж загальнопопуляційний, або ж якщо прогнозується тяжчий перебіг захворювання. У такому випадку необхідно застосувати рифаксимін. Фторхінолони вже не рекомендуються в якості профілактики. При діареї мандрівників у випадку її легкої форми необхідно застосувати симптоматичне лікування, а у разі помірно-вираженої і тяжкої форм необхідна антибіотикотерапія рифаксиміном, фторхінолоном або азитроміцином. Якщо зникнуть симптоми і немає ускладнень – проведення мікробіологічних досліджень не рекомендується.

Синдром подразненого кишківника

Етіопатогенез синдрому подразненого кишківника (irritable bowel syndrome — IBS) залишається нез’ясованим. На даний момент вважається, що на розвиток симптоматики впливає багато факторів, які повинні подіяти у відповідній послідовності. Відповідно до цікавої теорії мінімальний хронічний запальний процес, який триває у стінці кишківника, призводить до ушкодження закінчень кишкової нервової системи, внаслідок чого виникає гіперреактивність на подразники. Припускається, що причиною запалення є надмірна проникність ентероцитів для метаболітів, токсинів, антигенів чи фрагментів кишкової мікробіоти (бактерії, гриби, віруси, археї), які, в свою чергу, стимулюють приплив запальних клітин, гіперпродукцію прозапальних цитокінів і формування комплексів антиген-антитіло.6 Однак донедавна не було відомо, чи ці зміни являються причиною, чи може наслідком захворювання. Також не було доказів того, чи фактично і яким чином відбувається збільшення проникності ентероцитів. Останнім часом опубліковано результати декількох експериментів, які детально показують механізм формування т. зв. протікаючого кишківника (leaky gut).7 Під час Digestive Disease Week у 2018 році представлено результати дослідження, яке оцінювало проникність ентероцитів з допомогою конфокальної ендомікроскопії (confocal laser endomicroscopy — CLE) у пацієнтів з IBS, порівнюючи з контрольною групою. Провокуючим фактором була дієта, яка погано переносилась. У пацієнтів, у котрих після провокації при CLE візуалізувались розширені міжклітинні з’єднання, при мікроскопічному дослідженні виявлено підвищену кількість інтраепітеліальних лімфоцитів, тріщин і надривів між клітинами, а також розширення простору між ворсинками, порівнюючи зі здоровими добровольцями. Кількість адгезивних білків (оклюдини і клаудини 2), оцінка яких проводилась під час імуногістохімічного дослідження, була суттєво зниженою. В той же час виявлено підвищену концентрацію асоційованого з запаленням катіонного білка еозинофілів.8 Ці дослідження є першими, які виявили причинно-наслідковий зв’язок між тригерним фактором (у даному випадку дієта) і нещільністю епітелію та започаткуванням каскаду запалення. Можливо в майбутньому виявлені аномалії стануть мішенню для таргетної терапії IBS.

Дивертикульоз

Дивертикули є найбільш часто діагностованими аномаліями товстого кишківника, однак клінічні симптоми спостерігаються лише у незначного відсотка пацієнтів. Спектр симптомів дуже широкий — від слабко вираженого метеоризму до загрозливих для життя системних ускладнень. Досі не було способу оцінити ризик появи симптомів захворювання, у зв’язку з чим не можна було передбачити хто і коли захворіє. Радіологічні шкали, які широко застосовувались, стосувались вже ускладнених форм. У минулих роках позитивні оцінки отримала прогностична цінність ендоскопічної шкали DICA (Diverticular Inflammation and Complication Assessment). Виявлено, що вираженість змін, які візуалізуються під час колоноскопії (кількість і локалізація дивертикулів, зміни у слизовій оболонці та місцеві ускладнення хвороби) безпосередньо корелюють з ризиком розвитку дивертикуліту, його рецидивуванням та необхідністю хірургічного втручання. Дослідження, які досі проводились, були ретроспективними і залучали малі групи пацієнтів.9,10 Під час Digestive Disease Week у 2018 році представлено вступні результати триваючого мультицентрового міжнародного проспективного дослідження, метою якого є валідація шкали DICA.11 Початкові дані є обнадійливими. Ймовірно ендоскопічна шкала оцінки ризику появи симптомів дивертикульозу з’явиться протягом найближчих років.

Впродовж останніх кільканадцяти років дослідники беруть під сумнів необхідність системного призначення антибіотиків при радіологічно підтвердженому легкому неускладненому дивертикуліті. У 2017 році опубліковано результати мультицентрового рандомізованого дослідження з акронімом DIABOLO, яке оцінювало корисність антибіотиків при лікуванні першого неускладненого дивертикуліту.12 У дослідження залучено 570 пацієнтів. Виявлено, що в обидвох групах (хворих, яким застосовано антибіотикотерапію, та хворих, яким не призначено антибіотику, а спостереження проводилось у позалікарняних умовах) час до досягнення вилікування (12 vs 14 днів), частота вилікування (93,2 vs 89,3 %), ускладнень (2,6 vs 3,8 %), необхідності операції (2,3 vs 3,8 %) і рецидивів запалення (3 vs 3,4%) та летальність (0,4 vs 1,1 %) були схожими. Це дослідження мало значущий вплив на найновіші рекомендації світових гастроентерологічних і хірургічних товариств, які у випадку запалення із легким перебігом більше не рекомендують рутинного застосування системних антибіотиків.13

Впродовж останніх років багато уваги приділялось ефективності месалазину у полегшенні симптоматики дивертикульозу та профілактиці рецидивів дивертикуліту.14,15 Дослідження, які раніше проводились, суттєво різнились за методологією, у зв’язку з чим їх результати були неоднозначними. Опубліковане у 2017 році мультицентрове проспективне рандомізоване дослідження підтверджує результати досліджень, які проводились раніше, та в яких доведено, що месалазин не є ефективним при дивертикульозі. У цьому дослідженні увагу зосереджено на довготривалій ефективності у попередженні розвитку рецидивів дивертикуліту. Під час спостереження тривалістю 96 тижнів не виявлено відмінностей щодо частоти рецидивів між групою, в якій застосовано месалазин, та групою плацебо.16 Таким чином, месалазин при дивертикульозі не рекомендується.

Ендоскопія

Пацієнти вважають колоноскопію неприємною і болючою процедурою, і це може негативним чином впливати на їх рішення про участь у скринінгових дослідженнях, дослідженнях в рамках нагляду та відтерміновувати діагностику раку товстого кишківника. Незважаючи на цей поширений погляд, фактичний відсоток колоноскопій, які пацієнти оцінюють болючими, є слабо вивченим і часто відрізняється від оцінюваного лікарями, які виконували дослідження. До того ж, фактори ризику болючої колоноскопії, які піддаються корекції, є слабо вивченими, а вплив різних видів анестезії на біль під час та після колоноскопії не отримав кількісної оцінки. В журналі „Gut” опубліковано дослідження, проведене в групі 35 216 осіб, які брали участь в скринінговій програмі раку товстого кишківника у Польщі — проаналізовано частоту, з якою спостерігаються фактори ризику асоційованого з колоноскопією болю, які піддаються корекції.17 Обстежені особи отримували валідований опитувальник Gastronet, який заповнювали вдома на наступний день після колоноскопії і який включав питання щодо болю під час та після процедури. Опитувальник надіслали 64,5 % обстежених. Відсоток колоноскопій, які оцінено як болючі під час процедури, становив 22,5 % для колоноскопії без застосування анестезії, 19,9 % для колоноскопії під седацією із застосуванням бензодіазепіну та опіоїду та 2,5 % для колоноскопії під седацією із застосуванням пропофолу. Відсоток колоноскопій, які оцінено як болючі після процедури, складав відповідно 14,2 %, 13,5 % та 7,5 %, причому велика група обстежених скаржились виключно на біль після завершення колоноскопії, а не під час неї. Найменш очікуваними були відмінності — відповідно 11 і 23-кратні — між лікарями у відсотках колоноскопій, які вони оцінили як болючі під час або після процедури. Під час мультифакторного аналізу ідентифіковано наступні фактори, які піддаються корекції, асоційовані з нижчим ризиком болючої колоноскопії: анестезія з застосуванням пропофолу (але не з застосуванням бензодіазепіну та опіоїду), більший досвід ендоскопіста, виражений у кількості проведених колоноскопій впродовж останніх років, адекватна підготовка кишківника до дослідження та найновіша генерація ендоскопу. Результати цього дослідження вказують на те, що приблизно 80 % скринінгових колоноскопій оцінено як безболісні і можна успішно проводити ці процедури без застосування анестезії. У пацієнтів, котрі бояться колоноскопії, або у котрих наявні фактори ризику болючої процедури, надається перевага анестезії з застосуванням пропофолу.

Ендоскопічна резекція ранніх раків товстого кишківника (pT1) є достатнім та остаточним способом лікування у хворих із низьким ризиком метастазів у лімфатичні вузли, який визначають як негативні краї резекції, середній або високий ступінь диференціювання раку, глибина підслизової інвазії <1000 мкм, відсутність лімфоангіоінвазії та брунькування низького ступеня. На жаль більш ніж половина пацієнтів, у котрих проведено ендоскопічну резекцію, мають невідповідність перерахованим вище критеріям і потребують доповнюючої хірургічної резекції. Визначити під час ендоскопічного дослідження, який з раків товстого кишківника pT1 буде характеризуватись низьким ризиком метастазів у лімфатичні вузли, складно і зазвичай це стає можливим лише на підставі мікроскопічного дослідження видаленої тканини. Існують побоювання, що хірургічне лікування раку товстого кишківника pT1 після передуючого ендоскопічного лікування (вторинне) може бути менш ефективним, ніж хірургічне лікування апріорі (первинне). У дослідженні, опублікованому в журналі „Gut” у 2018 році, проаналізовано результати первинного і вторинного хірургічного лікування раків товстого кишківника pT1, оперованих в 13 голландських лікарнях у 2000–2014 роках.18 Здійснено аналіз 263 раків, у випадку яких застосовано первинне хірургічне лікування, і 339 раків, у випадку яких застосовано вторинне лікування, метою якого була корекція відмінностей між хворими, які були ліковані цими методами. Не виявлено відмінностей між групами щодо ризику метастазів у лімфатичні вузли (OR 0,97; 95 % ДІ 0,49–1,93) чи ризику рецидиву під час спостереження (OR 0,97; 95 % ДІ 0,41–2,34). Підсумовуючи, результати цього дослідження вказують на відсутність відмінностей між первинним і вторинним хірургічним лікуванням і дозволяють припустити, що у випадку раку товстого кишківника pT1 в першу чергу слід застосувати ендоскопічне лікування, що дозволить уникнути проведення непотрібного хірургічного лікування.