Захворювання травного тракту — досягнення 2017/2018. 3-тя част.

Скорочення: ХК — хвороба Крона, IBS (irritable bowel syndrome) — синдром подразненого кишківника, ІПП — інгібітор протонної помпи, НЗЗК — неспецифічні запальні захворювання кишківника, NHS — Nurse Health Study, НПЗП — нестероїдні протизапальні препарати, ВК — виразковий коліт

Неспецифічні запальні захворювання кишківника

Епідеміологія

Найновіший систематичний огляд, присвячений епідеміології неспецифічних запальних захворювань кишківника (НЗЗК), включав оригінальні популяційні дослідження, опубліковані після 1989 року, у яких досліджувано захворюваність (119 досліджень) та поширеність захворювань (69 досліджень) для виразкового коліту (ВК) і хвороби Крона (ХК) у визначених географічних регіонах.1 Найбільше хворих зареєстровано в країнах Західної Європи і Північної Америки, у яких поширеність захворювання перевищує 0,3 %. У більшості досліджень захворюваність в цих регіонах зберігається на високому, але стабільному рівні, або ж її рівень знижується. В цей же час зростає захворюваність у країнах, що швидко розвиваються, Південної Америки (напр. в Бразилії), Африки і Азії (Тайван). У XXI столітті НЗЗК спостерігаються в цілому світі, щоразу частіше у країнах, які розвиваються — це призводить до наростаючого навантаження на систему охорони здоров'я та вказує на необхідність проведення досліджень, присвячених профілактиці цих захворювань.

Трансплантація кишкової мікробіоти при виразковому коліті

Значний відсоток хворих із ВК не відповідають на лікування або його не переносять. Оскільки кишкова мікрофлора відіграє роль у розвитку і/або активності НЗЗК, втручання в її склад може бути альтернативою для фармакотерапії. У двох раніше опублікованих рандомізованих дослідженнях на тему трансплантації фекальної мікробіоти (ТФМ) у хворих із активним ВК, результати яких виявились спірними, застосовували різні шляхи введення суспензії (ректальна клізма або введення через назодуоденальний зонд), яку виготовлено з калу, забір якого у кожному випадку проводився від одного донора, а все лікування тривало не більше тижня.2,3 У найновішому і досі найбільшому дослідженні з застосуванням даного методу реципієнтам багаторазово вводили суміш калу, який походив від численних донорів.4 До аналізу залучено 81 пацієнтів з активним ВК, яких рандомізовано до групи, яка отримувала плацебо або ТФМ у формі суспензії, яку вводили під час колоноскопії, а в подальшому у формі самостійно виконуваних клізм (5 клізм/тижд. впродовж 8 тиж.; в сумі 40 клізм). Головна кінцева точка, якою була ремісія без кортикотерапії, із покращенням або ендоскопічною ремісією після 8 тижнів, була досягнута в 11 (27 %) осіб після ТФМ — суттєво частіше, порівнюючи з 3 (8 %) пацієнтами, котрі отримали плацебо. Небажані ефекти були схожими в обох групах. У хворих, кторі отримали трансплантат, спостерігалась диверсифікація мікрофлори, а наявність окремих бактерій корелювала з результатами лікування. Наприклад, наявність бактерій виду Fusobacterium була негативним прогностичним фактором. ТФМ може стати альтернативою для різновидів терапії, які актуально застосовуються, або їх доповненням, однак необхідно провести подальші дослідження, які дозволять ідентифікувати мікробіологічні предикторні чинники відповіді на лікування з боку реципієнтів та донорів.

Тофацитиніб при виразковому коліті

Янус-кінази — це 4 внутрішньоклітинні тирозинкінази (JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2), які регулюють численні функції клітин, пов’язані з їх життєвим циклом та імунною відповіддю. JAK-опосередковані шляхи приймають участь у збереженні хронічного запалення, яке характеризує НЗЗК, та стимуляції активності лімфоцитів B і T. Тофацитиніб, пероральний інгібітор Янус-кіназ, це низькомолекулярний лікарський засіб, який швидко всмоктується і має короткий час напіврозпаду, зареєстрований з 2017 року для лікування ревматоїдного артриту. Опубліковане у 2012 році дослідження 2-ї фази виявило дозозалежну ефективність тофацитинібу при лікуванні ВК.5 У дослідженні 3-ї фази, у якій було залучено 1139 хворих із активним ВК, виявлено, що тофацитиніб у дозі 10 мг 2 × на день через 8 тижнів дозволив досягнути клінічну та ендоскопічну ремісію у суттєво вищого відсотка пацієнтів, порівнюючи з плацебо.6 Після 52 тижнів лікування ремісія зберігалась у 34,3 % пацієнтів, які вживали тофацитиніб у дозі 5 мг 2 × на день, 40,6 % хворих, які вживали тофацитиніб у дозі 10 мг 2 × на день та 11,1 % хворих, які приймали плацебо. Варто підкреслити те, що значуще покращення спостерігалось відносно швидко — вже після 2-х тижнів лікування. В осіб, лікованих тофацитинібом, спостерігається підвищена частота інфекцій, зокрема туберкульозу та інфікування вірусом віспи і оперізуючого герпесу, у зв’язку з чим не рекомендується його поєднувати з іншими імунодепресантами. У 2018 році тофацитиніб зареєстровано для лікування ВК.

Біомаркери при хворобі Крона

Метою лікування ХК, окрім контролю симптомів, також є ендоскопічна ремісія. На думку експертів біомаркери запалення, до яких належить кальпротектин у калі та С-реактивний білок (СРБ) в крові, можуть бути допоміжними для діагностування «тліючого» запалення і, відповідно, моніторингу відповіді на лікування. У міжнародному мультицентровому рандомізованому дослідженні порівнювано ефективність та безпечність двох алгоритмів лікування, метою якого було загоєння патологічних змін на слизових оболонках при ХК.7 У першому алгоритмі рішення про інтенсифікацію лікування приймалось із врахуванням клінічної симптоматики і концентрації біомаркерів, а в другому виключно на основі клінічних проявів. У дослідженні взяло участь 244 пацієнти з активною хворобою тривалістю менше 6-ти років та патологічними змінами на слизових оболонках, вираженість яких оцінено відповідно до CDEIS (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity), котрі ніколи раніше не вживали імуномодулюючих чи біологічних лікарських засобів. Після початкового лікування преднізоном, хворих рандомізовано до однієї з двох груп. У групі ретельного нагляду рекомендовано розширення лікування з доданням адалімумабу або адалімумабу в комбінації з азатіоприном, якщо у хворих була відповідність усім критеріям відсутності відповіді на лікування (Crohn’s Disease Activity Index; CDAI ≥150 балів, лікування преднізоном впродовж 2-х тиж. перед оцінкою, СРБ ≥5 мг/л, концентрація кальпротектину в калі ≥250 мкг/г). У групі, лікованій відповідно до клінічної симптоматики, враховували виключно відповідь на лікування (зниження CDAI на 70–100 балів) та потенційну стероїдозалежність. Головна кінцева точка, якою було загоєння патологічних змін на слизових оболонках на 48-му тижні лікування, була досягнута у 46 % пацієнтів у групі ретельного нагляду, суттєво частіше, ніж у групі, лікованій на основі клінічної симптоматики (30 %; різниця ризику 16,1 %). Частота асоційованих із лікуванням небажаних подій була схожою в обидвох групах, а випадків смерті не зареєстровано. Це дослідження є першим, у якому виявлено, що на ранній стадії ХК лікування, яке базується на симптомах і вимірюванні біомаркерів, дозволяє отримати кращі клінічні та ендоскопічні результати, ніж лікування, яке проводять виключно на основі симптоматики.