Діагностика і лікування гірсутизму у жінок фертильного віку. Підсумок клінічних настанов Endocrine Society 2018. 1-ша частина.

Скорочення: ДГТ — дигідротестостерон, ОК — оральні контрацептиви, КВГН — класична вроджена гіперплазія наднирників внаслідок дефіциту 21-гідроксилази, НКВГН — некласична вроджена гіперплазія наднирників внаслідок дефіциту 21-гідроксилази, СПКЯ — симптом полікістозних яєчників

В актуальній статті представлено рекомендації та вибрані практичні відомості щодо діагностики і лікування гірсутизму в жінок фертильного віку. Силу рекомендацій та якість (вірогідність) даних, на яких вони базуються, зазначено в квадратних дужках: сила рекомендації: С — сильна (рекомендується), Сл — слабка (пропонується застосування); якість даних: В — висока, С — середня, Н — низька, ДН — дуже низька.

Вступ

Аномальне оволосіння за чоловічим типом (гірсутизм) у жінок передменопаузального (фертильного) віку є доволі частим симптомом, на який скаржаться пацієнтки, і може вказувати на триваючу або попередньо існуючу гіперсекрецію андрогенів. Найчастіше співіснує з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), рідко буває проявом іншого захворювання ендокринної системи, а найрідше — симптомом андроген-секретуючого новоутворення. Однак майже завжди викликає занепокоєння і являється суттєвою проблемою для жінок, які звертаються з приводу цього симптому.

Гірсутизм діагностують у тому випадку, якщо у жінки на андрогенчутливих ділянках, таких як верхня губа, грудна клітка, внутрішні поверхні стегон, спина і живіт, спостерігається надмірна кількість термінального волосся, яке розміщене за чоловічим типом. Гірсутизм зазвичай розвивається повільно і часто дебютує вже в пубертантному періоді. Його раптова поява і швидке прогресування, а також розвиток надмірного оволосіння в іншому, ніж пубертантний, періоді повинні викликати занепокоєння  і спонукати до швидкої діагностики, оскільки причиною може бути вірилізуюча пухлина яєчника або наднирників, яка може виявитись раком. Симптомокомплекс, який вказує на значний надмір андрогенів у жінок — вірилізм — окрім гірсутизму також включає зниження тембру голосу, збільшення м’язевої маси, акне та облисіння за чоловічим типом, а також збільшення клітора та зменшення грудей і матки.

Локалізація та різновид волосся вказують на ступінь надміру андрогенів, а найкращим способом, щоб діагностувати гірсутизм, є застосування напівкількісної шкали Феррімана-Голлвея, яка базується на оцінці вираженості аномального оволосіння (у шкалі від 0 [оволосіння відсутнє] до 4 [оволосіння безсумнівно за чоловічим типом]) у всіх 9-ти найбільш андрогенчутливих ділянках тіла (зокрема верхня губа, підборіддя, грудна клітка, живіт, спина, сідниці, внутрішні поверхні стегон). На користь діагнозу в жінок фертильного віку європеоїдної раси промовляє результат ≥8 балів. Використання цієї шкали пов’язане однак з декількома обмеженнями, зокрема з суб’єктивністю оцінки, яку додатково утруднює або навіть унеможливлює поширене застосування жінками різних методів депіляції та епіляції, а також із невідповідністю діагностичним критеріям у разі наявності вираженого оволосіння лише в одній локалізації (макс. 4 бали).

Хоча ріст статевого оволосіння (в андрогенчутливих ділянках) цілком залежить від присутності андрогенів, то не завжди можна підтвердити стан гіперандрогенемії, і підкреслюється, що результат шкали Феррімана-Голлвея у балах недостатньо корелює з актуальною концентрацією андрогенів у крові. Це спричинене тим, що гірсутизм залежить від того, наскільки чутливими до андрогенів є волосяні фолікули, в яких під впливом ферменту 5α-редуктази відбувається перетворення тестостерону у сильнодіючий дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ, зв’язуючись з андрогенним рецептором, може спричиняти в андрогенчутливих ділянках шкіри необоротну трансформацію пушкового волосся (vellus) у термінальне (зріле) волосся — грубше, довше та більш насичене пігментом. Цим пояснюється, чому гірсутизм не завжди співіснує з підвищеною концентрацією тестостерону чи інших андрогенів у сироватці. У випадку гірсутизму, який протікає без підвищеної концентрації андрогенів у крові та без інших симптомів андрогенізації (гірсутизм нез’ясованої етіології, ідіопатичний) пропонується поставити діагноз т. зв. шкірної андрогенії, при якій спостерігається виражений вплив андрогенів на волосяний фолікул, незважаючи на те, що концентрація тестостерону (загального і його вільної фракції) в сироватці ніколи не перевищує верхньої границі референтного інтервалу. Рутинне визначення андрогенних стероїдів, окрім тестостерону, у більшості випадків виявилось малопридатним. Натомість, якщо одночасно спостерігаються інші прояви гіперандрогенії, особливо нерегулярні менструальні цикли, суттєвим чином зростає ймовірність того, що навіть при легкому гірсутизмі співіснує гіперандрогенемія. У більшості жінок із підвищеною принаймні 2-кратно концентрацією андрогенів у крові спостерігається гірсутизм або інші порушення, що виникають з надмірної стимуляції сально-волосяного апарату, такі як себорея, виражені вульгарні акне або облисіння за жіночим чи чоловічим типом. Також слід зазначити, що не кожне небажане оволосіння у жінок є патологічним і виникає з надміру андрогенів. Генералізоване надмірне оволосіння — гіпертрихоз — охоплює не лише андрогенчутливі ділянки (напр. більш виражене на передпліччях і гомілках) i неспричинене гіперандрогенемією може бути спадковим, ідіопатичним чи індукованим вживанням деяких лікарських засобів (ЛЗ) (напр. циклоспорину чи фенітоїну). Також може спостерігатись у жінок з нервово-психічною анорексією, гіпотиреозом, порфірією чи дерматоміозитом.

З практичної точки зору, що полегшує діагностичну тактику, диференційну діагностику та вибір методу лікування, пропонується класифікувати гірсутизм на основі різних критеріїв, зокрема його вираженості, супутньої гіперандрогенемії та етіології.

Рисунок 1. Шкала гірсутизму Феррімана-Голлвея. Кожній з 9 найбільш андроген-чутливих ділянок тіла нараховується від 0 (оволосіння відсутнє) до 4 (оволосіння безсумнівно за чоловічим типом) балів. Після сумації отримують кількість балів за шкалою гормонального гірсутизму. Translated from: Hatch R., Rosenfield R.L., Kim M.H., Tredway D.: Hirsutism: Implications, etiology, and management Am. J. Obstet. Gynecol., Vol. 140 (7): 815–830. Copyright 1981, with permission from Elsevier.

Класифікація на основі вираженості гірсутизму (за шкалою Феррімана-Голлвея):

1) легкий гірсутизм (8–15 балів);

2) тяжкий гірсутизм (>15 балів).

Класифікація на основі наявності гіперандрогенемії:

1) гірсутизм із супутньою гіперандрогенемією (з підвищеною концентрацією загального тестостерону і/або вільного тестостерону в сироватці) — найчастіше функціональна гіперандрогенія яєчників (при СПКЯ);

2) гірсутизм без гіперандрогенемії, інша назва ідіопатичний гірсутизм — у жінок із нормальними менструальними циклами, котрі не мають клінічних симптомів, які б вказували на СПКЯ, чи інших ендокринних порушень, які протікають з гіперандрогенією (у 5–20 % жінок із гірсутизмом).

Доступні дані вказують на те, що у близько половини жінок з легким гірсутизмом не виявлено гіперандрогенемії. У решти випадків легкого гірсутизму та в більшості випадків тяжкого гірсутизму концентрація загального тестостерону і/або вільного тестостерону в сироватці є підвищеною.

Етіологічна класифікація:

1) СПКЯ (≈80 %) — визначення відповідно до Роттердамських критеріїв включає відповідність принаймні 2-м із 3-х критеріїв: 

a) невияснена хронічна маніфестна гіперандрогенія; 

б) оліго- або ановуляція; 

в) полікістозна морфологія яєчників при ультразвуковому дослідженні.

Даний синдром часто асоціюється з надмірною вагою або ожирінням центрального типу та інсулінорезистентністю і з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2-го типу, що вимагає додаткової оцінки та окремої тактики. Додатково, ожиріння може підсилювати наявність ознак СПКЯ чи навіть бути їх причиною.

2) некласична форма вродженої гіперплазії наднирників внаслідок дефіциту 21-гідроксилази (НКВГН) — спостерігається у 4,2 % жінок з гіперандрогенією (деякі етнічні групи характеризуються нижчим або вищим ризиком);

3) класична форма вродженої гіперплазії наднирників внаслідок дефіциту 21-гідроксилази (КВГН) — розвивається у дівчаток вже на етапі пренатального розвитку; КВГН з втратою солі діагностується в неонатальному періоді (спостерігається маскулінізація статевих органів та загрозливі для життя електролітні порушення); дебют КВГН без втрати солі також спотерігається на ранньому етапі, а її прояви залежать від ступеня надміру андрогенів та дефіциту кортизолу;

4) андроген-секретуючі пухлини — спостерігаються у близько 0,2 % жінок з гіперандрогенією; більше ніж половина цих пухлин є злоякісними і можуть протікати з швидкопрогресуючим вірилізмом;

5) інші ендокринопатії (синдром Іценка-Кушинга, акромегалія, гіпотиреоз і [рідко] гіперпролактинемія), при яких гурсутизм зазвичай не є домінуючим симптомом;

6) ЛЗ — зокрема андрогени для місцевого застосування, які вживає партнер, екзогенні андрогени чи анаболічні стероїди або вальпроєва кислота;

7) ідіопатичний гірсутизм — етіологія невідома.

Класифікація в залежності від впливу гірсутизм на емоційний стан

1) гірсутизм, який не є значущим для пацієнтки — якщо є відповідність діагностичним критеріям гірсутизму, однак його симптоми не викликають занепокоєння у пацієнтки;

2) гірсутизм, який є значущим для пацієнтки — якщо аномальне оволосіння викликає у пацієнтки занепокоєння, є причиною звернення до лікаря та пошуку ефективного лікування.

Діагностична тактика

У всіх жінок з діагнозом гірсутизму (результат за шкалою Феррімана-Голлвея ≥8 балів у жінок європеоїдної раси) пропонується проведення дослідження для виявлення гіперандрогенемії [Сл/Н], початковим етапом якого є визначення концентрації загального тестостерону в сироватці. Це дослідження також слід провести у жінок із проявами вірилізму. Натомість у жінок з нормальними менструальними циклами, з місцевим ростом небажаного оволосіння, яке, однак, не відповідає діагностичним критеріям гірсутизму, пропонується не визначати концентрацію тестостерону ані інших андрогенів в сироватці у зв’язку з низькою ймовірністю діагностування порушень, які б вимагали лікування чи будь-яких медичних заходів [Сл/Н].

Якщо у жінки з гірсутизмом виявлено нормальну концентрацію загального тестостерону в сироватці, а вираженість небажаного оволосіння є більшою, ніж легка, або якщо гірсутизм є легко-вираженим, однак співіснують клінічні прояви гіперандрогенії або симптоми, які дозволяють запідозрити ендокринні порушення, що протікають з гіперандрогенемією (наприклад порушення менструального циклу, раптовий дебют, швидкий розвиток або наростання аномального оволосіння попри проведення лікування, непліддя, чорний акантоз, ожиріння центрального типу, збільшення клітора, зниження тембру голосу, облисіння чи галакторея), пропонується визначити концентрацію загального і вільного тестостерону в сироватці у ранні ранкові години, оптимально у сертифікованій лабораторії [Сл/Н]. Наявність симптомів, які вказують на можливість гормональних порушень, вимагає окремої тактики (напр., дослідження для виявлення синдрому Іценка-Кушинга чи гіперпролактинемії), а симптоми вірилізму становлять показання для проведення пошуку андроген-секретуючої пухлини.

У жінок з гірсутизмом, у яких виявлено відвищену концентрацію тестостерону в сироватці, пропонується визначити концентрацію 17-гідроксипрогестерону у ранні ранкові години під час фолікулярної фази (а у пацієнток з аменореєю чи олігоменореєю у будь-який день циклу) в якості скринінгового дослідження для виявлення НКВГН [Сл/Н]. Якщо ризик наявності вродженої гіперплазії наднирників є високим (виявлено наявність захворювання в сімейному анамнезі або ж пацієнтка належить до етнічної групи з підвищеним ризиком) пропонується проводити вказане скринінгове дослідження навіть тоді, якщо концентрації загального і вільного тестостерону в сироватці знаходяться в межах референтного інтервалу [Сл/Н]. Також необхідно виключити вплив екзогенних андрогенів (зокрема препаратів для місцевого застосування, які вживає партнер, напр. у формі гелю) чи анаболічних стероїдів на розвиток аномального оволосіння.