Первинна недостатність кори надниркових залоз (хвороба Аддісона)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Сукупність клінічних симптомів, що викликані довготривалим дефіцитом гормонів кори надниркових залоз, в основному кортизолу, внаслідок безпосереднього пошкодження наднирників. Причини:

1) аутоімунізація (найчастіше) — аутоантигенами є ферменти, що беруть участь у стероїдогенезі: найчастіше 21-гідроксилаза, рідше 17-гідроксилаза і 20–22-ліаза; можуть супроводжуватись іншими аутоімунними хворобами, найчастіше — щитоподібної залози → аутоімунні синдроми полігляндулярної недостатності →розд. 12.2; на ранній стадії хвороби надниркові залози можуть бути збільшеними (лімфоцитарні інфільтрати), на пізніх стадіях — зменшеними (атрофія);

2) туберкульоз та інші інфекційні захворювання (гістоплазмоз, криптококоз, бластомікоз, кокцидіоїдомікоз; опортуністичні інфекції при СНІДі, найчастіше ЦМВ) — симптоми хвороби Аддісона, якщо деструкції зазнає ≈90 % тканини кори надниркових залоз (раніше субклінічна хвороба Аддісона); туберкульозні та грибкові гранульоми можуть кальцифікуватись (зміни видно при РГ і КТ);

3) новоутвори (лімфоми, дуже рідко двосторонній рак, метастази, напр., рак нирки та рак легень) — симптоми хвороби Аддісона тільки у випадку масивного ураження обох наднирників;

4) метаболічні порушення — амілоїдоз, адренолейкодистрофія, гемохроматоз;

5) вроджені порушення — вроджена гіперплазія надниркових залоз, нечутливість рецептора АКТГ, синдром Оллгрова з ахалазією стравоходу і алакрімією (відсутність сліз), гіпоплазія наднирників;

6) постмедикаментозне зменшення синтезу гормонів кори надниркових залоз — мітотан, аміноглютетимід, кетоконазол, метирапон, етомідат; має інтермітуючий характер і регресує після відміни ЛЗ; найдовше триває після лікування мітотаном.

КЛІНІЧНА КАРТИНА тА типовий ПЕРЕБІГ

1. Суб'єктивні симптоми: постійна слабкість, втрата свідомості (внаслідок ортостатичної гіпотензії або гіпоглікемії), погана толерантність до фізичного навантаження, схуднення, відсутність апетиту, інколи — нудота (рідше — блювання), бажання вживати солену їжу, рідкий кал, біль у м'язах і суглобах. Симптоми часто з'являються в стресових ситуаціях: інфікування, важка травма та ін. При субклінічній хворобі Аддісона епізоди загальної слабкості, втрати апетиту та болю у м'язах виникають тільки тимчасово, у стресових ситуаціях, особливо, після значного фізичного навантаження.

2. Об'єктивні симптоми: гіперпігментація шкіри, особливо у ділянках, що зазнають інсоляції або стиснення, з коричневим забарвленням ліктів, згинальних ліній на долонях і тильній поверхні рук, ареол сосків та рубців, а в деяких випадках також коричневі плями на слизовій оболонці ротової порожнини, що спричинені надлишком АКТГ і меланотропіну (МТГ), секреція яких недостатньо зворотньо гальмується кортизолом; низький артеріальний тиск і ортостатична гіпотонія.

3. Супутні аутоімунні порушення інших органів можуть змінювати клінічну картину та перебіг хвороби. Приєднання вторинної недостатності кори надниркових залоз призводить до зникнення гіперпігментації покривів. До повного знебарвлення шкіри може також призвести генералізоване вітиліго.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

Наведені значення лабораторних параметрів стосуються досліджень проведених апаратом Immulite 2000.

1. Основні дослідження крові:

1) загальний аналіз — нейтропенія, лімфоцитоз, моноцитоз і еозинофілія;

2) біохімічний аналіз — гіперкаліємія, гіпонатріємія, інколи гіпоглікемія (особливо під час довших перерв між прийомами їжі та після значного фізичного навантаження), рідко — гіперкальціємія, інколи — підвищені концентрації сечовини та креатиніну (внаслідок зниження клубочкової фільтрації).

2. Гормональні дослідження: якщо вони виконуються з метою підтвердження діагнозу → слід відмінити гідрокортизон на 24 год перед обстеженням

1) золотим діагностичним стандартом при первинному гіпокортицизмі вважається короткий стимуляційний тест з використанням синтетичного кортикотропіну (АКТГ, тетракозактид 250 мкг в/в (або в/м); хворобу Аддісона виключає рівень кортизолемії ≥500 нмоль/л (18,1 мкг/дл) на будь-якому етапі цього тесту (0, 30, 60 хв);

2) якщо не можливо виконати наведеного вище тесту → слід визначити концентрації кортизолу (скринінгове дослідження) і потім АКТГ у зразку крові, відібраному зранку; знижена концентрація кортизолу (<138 нмоль/л [5 мкг/дл]) і висока концентрація АКТГ у плазмі (що найчастіше ≥2 × ВМН) при одночасному заборі зразків крові зранку — це типове гормональне порушення; підвищення концентрації АКТГ є першим симптомом (якщо кортизолемія в нормі, діагностується субклінічна форма). На подальших етапах діагностики слід зважити можливість підтвердження діагнозу за допомогою короткого тесту з синтетичним кортикотропіном.

3) знижена концентрація ДГЕА-С [дегідроепіандростерону сульфат], андростендіону (за винятком вродженої гіпертрофії кори надниркових залоз) і альдостерону; підвищена активність РАП [ренінової активності плазми] або концентрації реніну (ранній симптом).

3. Імунологічні дослідження: найчастіше специфічні антитіла до надниркових залоз (анти-21-гідроксилазні, рідше антидесмолазні чи анти 17-гідроксилазні); з часом кількість антитіл зменшується внаслідок зменшення аутоантигенів; у випадку аутоімунного синдрому полігландулярної недостатності (→розд. 12.2) — антитиреоїдні антитіла або антитіла до інших органів.

4. ЕКГ: ознаки гіперкаліємії →розд. 25.1.1.

5. Візуалізаційні дослідження: РГ, КТ і УЗД черевної порожнини можуть виявити двосторонні пухлини наднирників (напр., метастази, крововиливи в наднирники) або кальцифікати у ділянці надниркових залоз після перенесеного туберкульозу або мікозу наднирників; КТ або МРТ на пізній стадії аутоімунної хвороби Аддісона виявляють атрофічні надниркові залози. Двосторонні пухлини, найчастіше, свідчать про метастази у надниркові залози або лімфому.

Діагностичні критерії

Підвищена концентрація АКТГ в плазмі, знижена концентрація кортизолу в сироватці крові у звичайних умовах і аномальний результат стимуляційного тесту з використанням синтетичного кортикотропіну; клінічні симптоми →вище.

ЛІКУВАННЯ

Замісна терапія

Лікування первинного гіпокортицизму полягає в безперервній, пожиттєвій замісній терапії глюкокортикостероїдами (ГК), мінералокортикостероїдами (МКС) і, іноді, андрогенами. Слід проінформувати пацієнта про правила дозування гідрокортизону в умовах підвищеного стресу (інфекцій, травм, дрібних операцій, напр., екстракції зуба та ін.) →нижче; пацієнт повинен отримати і завжди мати з собою письмову інформацію про дозування ЛЗ. Слід запланувати контрольні обстеження.

1. Замісна терапія ГК: полягає у прагненні відтворити добовий ритм секреції кортизолу (найбільша доза — вранці), слід взяти до уваги тривалість дії одиночної дози (4–8 год), масу тіла та зріст, а також підвищену потребу у ГК при стресових ситуаціях. Правильність підбору замісних доз оцінюється на підставі самопочуття і фізичної активності, а також концентрацій натрію та калію в сироватці. Призначайте гідрокортизон у дозах, які відповідають його добовій продукції (5–10 мг/м2 п. т.), напр., 20–30 мг/добу у 2 прийоми, напр., вранці та близько 15:00 (15–20 мг + 5–10 мг), або у 3 прийоми, тобто вранці, близько 13:00 і близько 18:00 (10–15 мг + 5–10 мг + 5 мг). При підборі дози слід враховувати масу тіла і зріст.

Препарат гідрокортизону в формі таблеток 5 і 20 мг з модифікованим вивільненням може забезпечити більш стабільну концентрацію кортизолу в крові при прийомі один раз на день натще. Не слід рутинно призначати преднізон, дексаметазон або інші синтетичні аналоги кортизолу, з огляду на їх нижчу, у порівнянні з гідрокортизоном, замісну цінність.

Правила дозування гідрокортизону:

1) у стресовій ситуації помірної інтенсивності (напр., стоматологічне лікування, інфекційний процес, що вимагає антибіотикотерапії) пацієнт повинен збільшити дозу у 2 рази або на 10–30 мг/добу;

2) у разі лікування в домашніх умовах захворювання, що супроводжується гарячкою >38 °С → пацієнт повинен збільшити дозу гідрокортизону у 2 рази (або у 3 рази, якщо гарячка >39 °С) та пити розчини, що містять електроліти; терапію підвищеною дозою гідрокортизону п/о пацієнт може застосовувати до 3 днів, якщо не виникне загострення захворювання, що вимагатиме звернення до лікаря;

3) у випадку блювання або діареї пацієнт повинен звернутись до лікаря → слід вводити 50 мг гідрокортизону в/м кожні 12 год. В особливих випадках (напр., у випадку артеріальної гіпертензії, набряків) гідрокортизон можна замінити преднізолоном в еквівалентній дозі (20 мг гідрокортизону = 5 мг преднізолону).

4) захворювання з тяжким перебігом, зокрема тяжка травма чи оперативне лікування, вимагає в/в чи в/м застосування гідрокортизону;

5) перед значним фізичним навантаженням пацієнт має додатково прийняти 5–10 мг гідрокортизону;

6) при гіпертиреозі може знадобитися підвищення дози гідрокортизону;

7) у пацієнтів з цукровим діабетом додаткова доза 5 мг увечері може запобігати розвитку нічної гіпоглікемії. 

2. Замісна терапія МКС: флудрокортизон 0,025–0,2 мг/добу, вранці (під час спеки — верхня межа раніше підібраної дози) та не обмежуйте споживання натрію. Необхідним є індивідуальний підбір дози. Пацієнти, що перебувають у жаркому кліматі, повинні збільшити вживання солі (з огляду на підвищену втрату натрію з потом), а в деяких випадках також і дозу флудрокортизону. Слід зменшити дозу або розглянути відміну ЛЗ при артеріальній гіпертензії та набряках, особливо у осіб старшого віку. Пам'ятайте, що гідрокортизон також має слабше виражену мінералокортикостероїдну дію. При прийомі правильно підібраної дози МКС не не має виникати ортостатична гіпотензія. При первинній артеріальній гіпертензії додатково потрібно призначити відповідне гіпотензивне лікування, не змінюючи замісної терапії (напр., інгібітори АПФ чи блокатори рецепторів ангіотензину [БРА], а при потребі, як ЛЗ наступного ряду — дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів; застосування антагоністів альдостерону непоказанo). Не призначайте сечогінні препарати, бо можна спровокувати різкі падіння артеріального тиску, пов’язані з гіповолемією. Доза 40 мг гідрокортизону забезпечує мінералокортикоїдний ефект, що відповідає 100 мкг флудрокортизону.

3. Замісна терапія андрогенами: дегідроепіандростерон (ДГЕА) у жінок 5–25 мг після сніданку, найчастіше — 10 мг/добу, призначається при схильності до депресії, зниженні лібідо, або при загальній слабкості, що зберігається попри повну компенсацію дефіциту кортизолу та МКС. Дозу 25 мг/добу можна розглянути особливо у жінок зі схильністю до депресії, при цьому слід виявити обережність, щоб не викликати симптомів андрогенізації. Якщо протягом 6 міс. пробна замісна андрогенна терапія не дає покращення, можна її не продовжувати. Корисним є визначення концентрації ДГЕА-С у сироватці.

МОНІТОРИНГ

Найважливіше значення має зникнення симптомів, нормалізація артеріального тиску і електролітних порушень, а також покращення самопочуття. Призначте найнижчі ефективні дози гідрокортизону і флудрокортизону.

Ефективність замісної терапії ГК оцінюється на основі самопочуття і фізичної форми. Збільшення маси тіла і безсоння можуть вказувати на занадто високу добову дозу гідрокортизону. Слабкість, нудота, втрата апетиту, зниження маси тіла та гіперпігментація шкіри свідчать про недостатню замісну терапію. Визначення АКТГ мало інформативне, оскільки може перевищувати норму — якщо вранці знаходиться на нижній границі норми або нижче, це свідчить про надлишок гідрокортизону → слід знизити його дозу.

Для моніторування терапії МКС, крім клінічної оцінки (контроль артеріального тиску, обстеження на предмет ортостатичної гіпотензії, пошук периферичних набряків) використовують визначення концентрацій натрію, калію і реніну, або активності реніну плазми.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇ

Вагітність

Як правило, не потрібно модифікувати дозування гідрокортизону; у випадку появи відчуття слабкості у III триместрі вагітності може виникнути потреба підвищення дози гідрокортизону на 20–40 % (напр., з 25 мг/добу до 30 мг/добу). У випадку виникнення артеріальної гіпертензії, слід зменшити дозу флудрокортизону. Із замісною метою у вагітних не слід призначати дексаметазон, оскільки він у незміненій формі проникає через плацентарний бар’єр. При сумнівах щодо адекватності забезпечення МКС варто визначити концентрації натрію та калію у сироватці крові. Дослідження рівня реніну непридатне, оскільки його концентрація фізіологічно зростає під час вагітності.

Застосування гідрокортизону під час пологів та післяпологового періоду у жінок з гіпокортицизмом: від моменту початку пологів — 100 мг в/в + 50 мг в/в або в/м кожні 6 год; при зниженні артеріального тиску додатково 100 мг в/в краплинно у 500 мл 0,9 % NaCl; 1-а і 2-а доба після пологів — 50 мг в/м кожні 6–8 год; між 3-ю та 6-ю добою — 40–60 мг/добу п/о, у 3 прийоми, від 7-ї доби — дозування як перед пологами. Слід пам’ятати про в/в інфузії 0,9 % NaCl.

Хірургічні втручання

Застосування гідрокортизону під час великих хірургічних втручань під загальною анестезією у пацієнтів з гіпокортицизмом: за день до операції — 40 мг/добу п/о; у день операції — 100 мг у в/в інфузії, потім 200 мг/24 год шляхом безперервної в/в інфузії (або 50 мг в/в кожні 6 год); 1-а і 2-а доба після операції — 50 мг в/м кожні 6 год, а у випадку зниження артеріального тиску додатково 100 мг у в/в інфузії. Такої тактики необхідно дотримуватися до моменту, коли хворий зможе їсти та пити; тоді слід розпочати лікування гідрокортизоном п/о — впродовж 2 діб у вдвічі більшій дозі, ніж перед втручанням, надалі дозу зменшують поступово таким чином, щоб під кінець 1-го тиж. повернутися до базової дози, яку пацієнт приймав перед втручанням.

Застосування гідрокортизону під час невеликих хірургічних втручаннях у пацієнтів з гіпокортицизмом: як правило, слід підвищити дозу п/о замісної терапії гідрокортизоном у 2–3 рази протягом 1–2 днів. Перед екстракцією зуба додатково призначте 20 мг гідрокортизону п/о за 1 год перед втручанням та збільшіть у 2 рази наступну дозу, що приймається у цей же день.

Профілактика гідрокортизоном у пацієнтів з гіпокортицизмом, яким виконується колоноскопія: необхідно госпіталізувати пацієнта; увечері ввести в/в або в/м 50 мг гідрокортизону та призначити в/в інфузію з метою нормалізації водного балансу; перед початком дослідження слід знову ввести в/в або в/м 50–100 мг гідрокортизону.

ПРОГНОЗ

У пацієнтів з відповідною замісною терапією хвороба Аддісона не впливає на тривалість життя, проте розвиток адреналового кризу підвищує летальність серед пацієнтів з гіпокортицизмом; у випадку відсутності лікування, неминуче призводить до смерті. У випадку туберкульозного генезу прогноз залежить від поширеності інфікування, однак, у випадку двосторонніх метастазів у надниркові залози або лімфом, прогноз — несприятливий.