Первинна недостатність кори надниркових залоз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Сукупність клінічних симптомів, що викликані довготривалим дефіцитом гормонів кори надниркових залоз, в основному кортизолу, внаслідок безпосереднього пошкодження наднирників.

Причини:

1) аутоімунізація (найчастіше) — аутоантигенами є ферменти, що беруть участь у стероїдогенезі: найчастіше 21-гідроксилаза, рідше 17-гідроксилаза і 20–22-ліаза; можуть супроводжуватись іншими аутоімунними хворобами, найчастіше — щитоподібної залози → аутоімунні синдроми полігляндулярної недостатності →розд. 12.2; на ранній стадії хвороби надниркові залози можуть бути збільшеними (лімфоцитарні інфільтрати), на пізніх стадіях — зменшеними (атрофія);

2) туберкульоз та інші інфекційні захворювання, в т. ч. мікози (гістоплазмоз, криптококоз, бластомікоз, кокцидіоїдомікоз; опортуністичні інфекції при СНІДі, найчастіше ЦМВ) — симптоми хвороби Аддісона, якщо деструкції зазнає ≈90 % тканини кори надниркових залоз (раніше субклінічна хвороба Аддісона); туберкульозні та грибкові гранульоми можуть кальцифікуватись (зміни видно при РГ і КТ);

3) новоутворення (лімфоми, двосторонні метастази до надниркових залоз, напр., раку нирки, раку легені, раку молочної залози, меланоми) — симптоми хвороби Аддісона тільки у випадку масивного ураження обох наднирників;

4) метаболічні порушення — амілоїдоз, адренолейкодистрофія, спадковий гемохроматоз;

5) вроджені порушення — вроджена гіперплазія надниркових залоз, нечутливість рецептора АКТГ, синдром Оллгрова з ахалазією стравоходу і алакрімією (відсутність сліз), гіпоплазія наднирників;

6) постмедикаментозне зменшення синтезу гормонів кори надниркових залоз — мітотан, аміноглютетимід, кетоконазол, метирапон, етомідат, осилодростат; має інтермітуючий характер і регресує після відміни ЛЗ; найдовше триває після лікування мітотаном;

7) стан після двосторонньої адреналектомії;

8) стан після крововиливу в обидва наднирники (напр., під час лікування антикоагулянтами, сепсису, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові).

КЛІНІЧНА КАРТИНА тА типовий ПЕРЕБІГвгору

1. Суб’єктивні симптоми: постійна слабкість, втрата свідомості (внаслідок ортостатичної гіпотензії або гіпоглікемії), погана толерантність до фізичного навантаження, схуднення, відсутність апетиту, інколи — нудота (рідше — блювання), бажання вживати солену їжу, рідкий кал, біль у м’язах і суглобах. Симптоми часто посилюються в стресових ситуаціях: інфікування, важка травма та ін. При субклінічній хворобі Аддісона епізоди загальної слабкості, втрати апетиту та болю у м’язах виникають тільки тимчасово, у стресових ситуаціях, особливо, після значного фізичного навантаження. Особливу увагу слід приділяти вагітним жінкам зі стійким блюванням, яке не припиняється в II триместрі, втомлюваністю і низьким артеріальним тиском.

2. Об’єктивні симптоми: гіперпігментація шкіри, особливо у ділянках, що зазнають інсоляції або стиснення, з коричневим забарвленням ліктів, згинальних ліній на долонях і тильній поверхні рук, ареол сосків та рубців, а в деяких випадках також коричневі плями на слизовій оболонці ротової порожнини, що спричинені надлишком меланотропіну (МТГ), що виділяється разом з АКТГ (завдяки спільному прекурсорові — проопіомеланокортину), через недостатнє зворотнє інгібування кортизолом; низький артеріальний тиск і ортостатична гіпотензія.

3. Супутні аутоімунні порушення інших органів можуть змінювати клінічну картину та перебіг хвороби (напр., при генералізованому вітиліго відбувається повне знебарвлення шкіри замість її потемніння).

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Основні дослідження крові:

1) загальний аналіз — нейтропенія, лімфоцитоз, моноцитоз і еозинофілія (не у всіх пацієнтів);

2) біохімічний аналіз — гіпонатріємія, гіперкаліємія, інколи гіпоглікемія (особливо під час довших перерв між прийомами їжі та після інтенсивного фізичного навантаження), рідко — гіперкальціємія, інколи — підвищені концентрації сечовини та креатиніну (внаслідок зниження клубочкової фільтрації).

2. Гормональні дослідження: якщо вони виконуються з метою підтвердження діагнозу → слід відмінити гідрокортизон на 24 год перед обстеженням

1) золотим діагностичним стандартом при первинному гіпокортицизмі вважається короткий стимуляційний тест з використанням синтетичного кортикотропіну (АКТГ, тетракозактид) 250 мкг в/в; рівень кортизолемії ≥500 нмоль/л (18,1 мкг/дл) після 30 або 60 хв виключає хворобу Аддісона (або тест із застосуванням 1 мкг в/в тетракозактиду: хвороба Аддісона виключається при підвищенні концентрації кортизолу >200 нмоль/л і піковому значенні ≥500 нмоль/л [18,1 мкг/дл] ​​після 20 або 30 хв);

2) якщо не можливо виконати наведеного вище тесту → слід визначити концентрації кортизолу (скринінгове дослідження) і АКТГ у зразку крові, відібраному зранку; знижена концентрація кортизолу (<НМН) і висока концентрація АКТГ у плазмі (≥2 × ВМН) при одночасному заборі зразків крові зранку — це типове гормональне порушення; підвищення концентрації АКТГ є першим симптомом (якщо кортизолемія в нормі, діагностується субклінічна форма). На подальших етапах діагностики слід зважити можливість підтвердження діагнозу за допомогою короткого тесту з синтетичним кортикотропіном.

3) знижена концентрація ДГЕА-С [дегідроепіандростерону сульфат] (за винятком вродженої гіпертрофії кори надниркових залоз) і альдостерону; підвищена активність РАП [ренінової активності плазми] або концентрації реніну (ранній симптом).

3. Імунологічні дослідження: найчастіше специфічні антитіла до надниркових залоз (до 21-гідроксилази, рідше до десмолази чи 17-гідроксилази); з часом кількість антитіл зменшується внаслідок зменшення аутоантигенів; у випадку аутоімунного синдрому полігландулярної недостатності (→розд. 12.2) — антитиреоїдні антитіла або антитіла до інших органів.

4. ЕКГ: ознаки гіперкаліємії →розд. 25.1.1.

5. Візуалізаційні дослідження: РГ, КТ і УЗД черевної порожнини можуть виявити двосторонні пухлини наднирників (напр., метастази, крововиливи в наднирники) або кальцифікати у ділянці надниркових залоз після перенесеного туберкульозу або мікозу наднирників; КТ або МРТ на пізній стадії аутоімунної хвороби Аддісона виявляють атрофічні надниркові залози. Двосторонні пухлини, найчастіше, свідчать про метастази у надниркові залози або лімфому.

Діагностичні критерії

Підвищена концентрація АКТГ в плазмі, знижена концентрація кортизолу в сироватці крові у звичайних умовах і аномальний результат стимуляційного тесту з використанням синтетичного кортикотропіну; клінічні симптоми →вище.

ЛІКУВАННЯвгору

Замісна терапія

Лікування первинного гіпокортицизму полягає в безперервній, пожиттєвій замісній терапії глюкокортикостероїдами (ГК), мінералокортикостероїдами (МКС) і, іноді, андрогенами. Слід проінформувати пацієнта про правила дозування гідрокортизону в умовах підвищеного стресу (інфекцій, травм, дрібних операцій, напр., екстракції зуба та ін.) →нижче; пацієнт повинен отримати і завжди мати з собою письмову інформацію про дозування ЛЗ. Слід запланувати контрольні обстеження.

1. Замісна терапія ГК: полягає у прагненні відтворити добовий ритм секреції кортизолу (найбільша доза — вранці), слід взяти до уваги тривалість дії одиночної дози (4–8 год), а також підвищену потребу у ГК при стресових ситуаціях.

Принципи дозування гідрокортизону:

1) при тривалому лікуванні використовуйте гідрокортизон у дозах, які відповідають добовій продукції кортизолу (5–10 мг/м2 п. т.), напр., 15–30 мг/добу, розділених на 2 прийоми, напр., вранці та ≈15.00 (10–20 мг + 5–10 мг), або на 3 прийоми, тобто вранці, ≈12.00 і ≈17.00 (10–15 мг + 5–10 мг + 2,5–5 мг); використовуйте якомога найнижчі дози гідрокортизону, оскільки навіть при терапевтичній саплементації передозування ГК підвищує серцево-судинний ризик;

2) у стресовій ситуації помірної інтенсивності (напр., стоматологічне лікування, інфекційний процес, що вимагає антибіотикотерапії) пацієнт повинен збільшити дозу у 2 рази або на 10–30 мг/добу;

3) у разі лікування в домашніх умовах захворювання, що супроводжується гарячкою >38 °С → пацієнт повинен збільшити дозу гідрокортизону у 2 рази (або у 3 рази, якщо гарячка >39 °С) та пити розчини, що містять електроліти; терапію підвищеною дозою гідрокортизону п/о пацієнт може застосовувати до 3 днів, якщо не виникне загострення захворювання, що вимагатиме звернення до лікаря;

4) у випадку блювання або діареї пацієнт повинен звернутись до лікаря → слід вводити 50 мг гідрокортизону в/м кожні 8–12 год. В особливих випадках (напр., у випадку артеріальної гіпертензії, набряків) гідрокортизон можна замінити преднізолоном в еквівалентній дозі (20 мг гідрокортизону = 5 мг преднізолону).

5) захворювання з тяжким перебігом, зокрема тяжка травма чи оперативне лікування, вимагає в/в чи в/м застосування гідрокортизону;

6) перед значним фізичним навантаженням пацієнт має додатково прийняти 5–10 мг гідрокортизону (тироксин підвищує кліренс кортизолу);

7) при гіпертиреозі може знадобитися підвищення дози гідрокортизону;

8) у пацієнтів з цукровим діабетом додаткова доза 2,5 мг гідрокортизону увечері може запобігати розвитку нічної гіпоглікемії.

Препарат гідрокортизону у формі таблеток з модифікованим вивільненням по 5 і 20 мг може забезпечити більш стабільну концентрацію кортизолу в крові при прийомі 1 × на день натще. Преднізон, дексаметазон або інші синтетичні аналоги кортизолу не слід застосовувати рутинно через їх нижчу, порівнюючи з гідрокортизоном, замісну цінність.

2. Замісна терапія МКС: флудрокортизон 0,025–0,2 мг/добу, вранці без обмежування споживання натрію. Необхідним є індивідуальний підбір дози. Пацієнти, що перебувають у жаркому кліматі, повинні збільшити вживання солі (з огляду на підвищену втрату натрію з потом), а в деяких випадках також і дозу флудрокортизону. Слід зменшити дозу або розглянути поступову відміну ЛЗ при артеріальній гіпертензії та набряках, особливо у осіб старшого віку; зменште дозу під контролем артеріального тиску, концентрації натрію і калію в сироватці крові та концентрації реніну або ренінової активності плазми. При прийомі правильно підібраної дози МКС не має виникати ортостатична гіпотензія, а концентрації натрію та калію повинні бути в межах референсних значень, без додаткових добавок. При первинній артеріальній гіпертензії додатково потрібно призначити відповідне гіпотензивне лікування, не змінюючи замісної терапії (напр., інгібітори АПФ чи блокатори рецепторів ангіотензину [БРА], а при потребі, як ЛЗ наступного ряду — дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів; застосування антагоністів мінералокортикостероїдового рецептора заборонене). Не призначайте сечогінні препарати, бо можна спровокувати різкі падіння артеріального тиску, пов’язані з гіповолемією. Доза 40 мг гідрокортизону забезпечує мінералокортикоїдний ефект, що відповідає 100 мкг флудрокортизону.

3. Замісна терапія андрогенами: дегідроепіандростерон (ДГЕА) у жінок 5–25 мг після сніданку, найчастіше — 10 мг/добу, призначається при схильності до депресії, зниженні лібідо, або при загальній слабкості, що зберігається попри повну компенсацію дефіциту кортизолу та МКС. Дозу 25 мг/добу можна розглянути особливо у жінок зі схильністю до депресії, при цьому слід виявити обережність, щоб не викликати симптомів андрогенізації; якщо 6-місячна пробна замісна андрогенна терапія не дає покращення, можна її не продовжувати.

МОНІТОРИНГвгору

Найважливіше значення має зникнення симптомів, нормалізація артеріального тиску і електролітних порушень, а також покращення самопочуття. Призначте найнижчі ефективні дози гідрокортизону і флудрокортизону.

Ефективність замісної терапії ГК і правильний вибір дози оцінюється на основі клінічних симптомів: підвищення апетиту,збільшення маси тіла, рецидивні інфекції, безсоння і гіперглікемія можуть вказувати на занадто високу добову дозу гідрокортизону; слабкість, втома, нудота, втрата апетиту, втрата маси тіла, гіперпігментація шкіри і симптоми гіпоглікемії свідчать про недостатню замісну терапію; оцінка рівня глюкози в крові натще і в ОГТТ також може бути корисною. Визначення АКТГ мало інформативне, оскільки може перевищувати норму — якщо вранці знаходиться на нижній границі норми або нижче, це свідчить про надлишок гідрокортизону → слід знизити його дозу.

Для моніторування терапії МКС, крім клінічної оцінки (контроль артеріального тиску, обстеження на предмет ортостатичної гіпотензії, пошук периферичних набряків) використовують визначення концентрацій натрію, калію і реніну, або активності реніну плазми. Моніторинг лікування ДГЕА базується на клінічній оцінці (у жінок не повинно бути ознак андрогенізації) і визначенні концентрації ДГЕА-С в сироватці крові через 24 години після прийому останньої дози цього гормону, не перевищуйте середнього значення вікового референтного інтервалу.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

Збільшення дозування гідрокортизону потрібно зазвичай аж у II або III триместрі на 20–40 % (напр., з 25 мг/добу до 30 мг/добу), максимально на 50 %. Потреба в МКС також зростає в ІІІ триместрі, але при зміні дози слід бути дуже обережним через більшу схильність до набряків і артеріальної гіпертензії, ніж поза періодом вагітності. У випадку виникнення артеріальної гіпертензії слід зменшити дозу флудрокортизону. При сумнівах щодо відповідної добавки МКС варто визначити концентрації натрію та калію у сироватці крові (референтні значення концентрації натрію під час вагітності дещо нижчі, ніж для загальної популяції). Дослідження рівня реніну непридатне за рахунок фізіологічного збільшення його виділення в період вагітності. Не застосовуйте дексаметазон або метилпреднізолон під час вагітності з метою поповнення, оскільки ці препарати проходять через плаценту у незміненій формі.

Застосування гідрокортизону під час пологів та післяпологового періоду у жінок з гіпокортицизмом: від моменту початку пологів — 100 мг в/в з наступною безперервною інфузією в/в 200 мг/добу (альтернативно 50 мг в/в або в/м кожні 6 год); при зниженні артеріального тиску додатково 100 мг в/в краплинно у 500 мл 0,9 % NaCl; 1-а і 2-а доба після неускладнених пологів — гідрокортизон п/о в загальній дозі, яка в 2 рази вища, ніж доза, що застосовувалась до вагітності, розділеній на 3 прийоми, від 3-ї доби — гідрокортизон п/о в загальній дозі як перед пологами, розділеній на 2 або 3 прийоми. При лікуванні замісними дозами гідрокортизону грудне вигодовування безпечне для дитини.

Хірургічні втручання

Застосування гідрокортизону під час операції під загальною анестезією у пацієнтів з гіпокортицизмом: у день операції — 100 мг у в/в інфузії, потім 200 мг/добу шляхом безперервної в/в інфузії (або 50 мг в/в кожні 6 год); після операції — продовження безперервної в/в інфузії 200 мг/добу (альтернативно 50 мг в/в кожні 6 год); у випадку гіпотензії додатково 100 мг у в/в інфузії, продовжуйте до моменту, коли хворий зможе їсти та пити; тоді слід розпочати лікування п/о — після великих операцій та неускладненого післяопераційного періоду: гідрокортизон п/о — впродовж 7 днів у вдвічі більшій дозі, ніж перед втручанням; після менших оперативних втручань, якщо післяопераційний перебіг неускладнений — гідрокортизон п/о в загальній дозі в 2 рази більшій, ніж до операції, протягом 1–2 днів, а далі у замісній дозі, як перед операцією.

Застосування гідрокортизону під час невеликих хірургічних втручаннях без загальної анестезії у пацієнтів з гіпокортицизмом: як правило, слід удвічі підвищити дозу п/о замісної терапії гідрокортизоном протягом 1–2 днів. Перед екстракцією зуба додатково призначте 20 мг гідрокортизону п/о за 1 год перед втручанням та збільшіть у 2 рази наступну дозу, що приймається у цей же день.

Профілактика гідрокортизоном у пацієнтів з гіпокортицизмом, яким виконується колоноскопія: необхідно госпіталізувати пацієнта; увечері ввести в/в або в/м 50 мг гідрокортизону та призначити в/в інфузію з метою нормалізації водного балансу; перед початком дослідження слід знову ввести в/в або в/м 50–100 мг гідрокортизону. Протягом наступного дня застосовуйте пероральне поповнення гідрокортизону в удвічі вищій дозі.

ПРОГНОЗвгору

Нелікована хвороба Аддісона неминуче призводить до смерті — до синтезування першого ГК найдовша виживаність складала 2 роки. У пацієнтів з відповідною замісною терапією хвороба Аддісона не впливає на тривалість життя, проте розвиток адреналового кризу підвищує летальність серед пацієнтів з гіпокортицизмом. Застосування занадто високих доз ГК у замісній терапії може підвищити ризик смерті від серцево-судинних причин.