Сифіліс

Визначення та етіопатогенезвгору

1. Етіологічний фактор: бліда спірохета (Treponema pallidum), що відноситься до ряду Spirochaetales, родини Spirochaetaceae — грамнегативна бактерія спіралеподібної форми, з дуже слабким метаболізмом. Не містить ліпополісахаридів. Він ділиться кожні 30–33 год і не здатний вижити поза організмом господаря. Завдяки специфічній будові ендоджгутиків спірохети виявляють здатність до просування вперед і можуть здійснювати характерні обертальні рухи навколо довгої осі.

2. Патомеханізм: інвазія T. pallidum в тканини хазяїна можлива завдяки його здатності рухатися та прилипати до багатьох типів клітин і білків позаклітинного матриксу. T. pallidum також стимулює клітини господаря виробляти матриксні металопротеїнази, що полегшує проникнення бактерій у тканини. Клітинна та гуморальна відповідь при сифілісі в основному індукується високоімуногенними ендофлагеллятними білками, такими як FlaA, FlaB1, FlaB2 і FlaB3.

Імунна відповідь на інфекцію T. pallidum в основному опосередковується дендритними клітинами, CD4+ і CD8+ лімфоцитами та макрофагами. Останні беруть участь у фагоцитозі бактерій та їх елімінації. Однак імунної відповіді господаря недостатньо для повного знищення патогенів. Значні чинники вірулентності блідих спірохет ще не виявлені. Ймовірно, більшість патологічних змін при сифілісі пов’язані з неадекватною, перебільшеною імунною відповіддю (неспецифічної та специфічної), викликаної бактеріями.

3. Резервуар інфекції та шляхи зараження: резервуаром інфекції є тільки хворі люди. Зараження відбувається в результаті проникнення блідої спірохети через пошкоджену шкіру, слизові оболонки, плаценту (вертикальна інфекція) або через кров. Найпоширенішим шляхом зараження є статевий контакт. Нестатевий шлях (напр., шляхом випадкового втирання інфікованих виділень) можливий, але набагато рідше через високу чутливість бактерій до зовнішніх факторів. Гемотрансфузійне зараження через переливання інфікованої крові можливе, але за нинішнього трансфузійного нагляду в Польщі це надзвичайно рідко.

4. Фактори ризику: характерні для інших захворювань, що передаються статевим шляхом; домінує чоловіча стать, місце проживання — місто, проміскуїтет, залежність від психоактивних речовин та/або алкоголю, хімія.

5. Інкубаційний період та період заразливості: 9–90 дні; зазвичай 21 день. Контагіозність сифілісу значна в період раннього сифілісу (наявність мокнучих уражень, трепонемний сепсис), потім зникає.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Набутий сифіліс поділяють на: ранній (≤1 року від зараження) і пізній (>1 року від зараження). Необоротні зміни органів і викликані ними симптоми проявляються лише через багато років захворювання. Симптоми сифілісу, що виникають на різних фазах його природного перебігу, поділяються на т. зв. періоди, симптоми, віднесені до певних періодів, можуть збігатися:

1) ранній сифіліс:

а) I період (первинний сифіліс) — т. зв. первинне ураження (первинний симптом);

б) II період (вторинний сифіліс) — переважають неспецифічні загальні симптоми та ураження шкіри; вирізняється сифіліс II ранньої стадії (9–16 тиж. після інфікування) та рецидивний сифіліс (будь-який симптоматичний період раннього сифілісу від 16 тиж. до 1 року після інфікування);

в) латентний;

2) пізній сифіліс:

а) латентний;

б) симптоматичний: III період (третинний сифіліс) — включає серцево-судинний і сифіліс.

Крім того, сифіліс може вражати центральну нервову систему. Сифіліс ЦНС може виникнути на будь-якій стадії інфікування блідою спірохетою, тобто як при ранньому, так і при пізньому сифілісі. Сифіліс ЦНС розрізняють безсимптомний, ранній і пізній.

Як при ранньому, так і при пізньому сифілісі спостерігаються безсимптомні періоди — т. зв. прихований ранній сифіліс і прихований пізній сифіліс (тоді інфікування підтверджується лише позитивними результатами серологічних досліджень).

1. Первинний симптом

З’являється в місці проникнення спірохети — у чоловіків, найчастіше в ділянці ретрозалозистої борозни або на внутрішньому шарі крайньої плоті (→рис. 18.2-1), у жінок в межах статевих губ, задньої спайки, клітора або шийки матки. Також може локалізуватися в анальному каналі, ротовій порожнині або на пальцях, в залежності від типу статевого контакту. Спочатку він інфільтративний (первинний склероз), який розпадається з утворенням виразки (первинна виразка, тверда виразка, виразка Хантера). Типовий первинний симптом — одиничний, безболісний, овальної форми, з рівними краями та блискучим дном, вкритим серозним виділенням; при пальпації вогнище має тверду хрящову основу. До атипових первинних симптомів відносяться герпетичний, множинний, карликовий, гігантський, їдкий, гангренозний, тріщинний і сифілісний балановуліт. Вона зникає спонтанно, як правило, протягом 2–4 тиж., іноді залишаючи зміну кольору або рубці. Через кілька днів після появи основного симптому навколишні лімфовузли симетрично збільшуються (тверді, безболісні, рухливі відносно землі та шкіри, що їх покриває, не розпадаються, не зливаються в пучки). Зміни в анальному каналі і піхві часто залишаються непоміченими.

2. Сифіліс II періоду

Симптоми захворювання на цій стадії відображають вираженість бактеріємії та реакцію тканин на наявність спірохети.

1) загальні симптоми — лихоманка, головний біль, м’язовий біль, біль у горлі, втрата апетиту;

2) генералізоване безболісне збільшення лімфатичних вузлів (шийних, пахвових, пахових, стегнових);

3) висипання: при сифілісі II періоду ранньої стадії переважають мономорфні вогнища, як правило, плями або папули, зазвичай дуже рясні, симетрично розташовані, не виявляють тенденції до злиття або групування, зникають безслідно. При сифілісі II періоду рецидиву вогнища ураження багатоформні (плями, папули, пустули); висип, як правило, менш рясний і асиметричний, має тенденцію до поширення та групування по периферії та може залишати рубці.

а) макулярний висип (→рис. 18.2-2) — з’являється вже в період первинного симптому. Найбільша інтенсивність висипань спостерігається на бічних поверхнях тулуба та медіальних поверхнях верхніх кінцівок. Зміни не викликають жодних симптомів і часто залишаються непоміченими для пацієнта.

б) папульозний висип (→рис. 18.2-3) — з’являється при сифілісі II періоду рецидиву; особливо часто ураження локалізуються в області статевих органів і заднього проходу (гіпертрофічні, папілярні, мокнучі ураження з широкою інфільтрованою основою в цій області називаються сифілісними ураженнями або плоскими сифілісними кондиломами), на долонях (→рис. 18.2-4), підошвах ніг і на обличчі (межа між гладкою і волосистою шкірою);

в) екзантематозний пустульоз — виникає при перебігу сифілісу II періоду рецидиву. Пустули утворюються з папул і є твердими, інфільтрованими і дуже добре відмежованими від зовнішнього середовища. Вони можуть загоюватися, залишаючи шрами.

4) сифілісне вітіліго — зазвичай з’являється при сифілісі II періоду рецидиву у жінок. Численні дрібні білі плями більше 1 см у діаметрі, сітчасті, погано відмежовані від навколишньої шкіри в ділянці бічних поверхонь шиї та потилиці (так зване «намисто Венери»).

5) сифілітична алопеція — це може бути дифузна алопеція (прогресуюче порідіння волосся переважно в області маківки) або вогнищева алопеція (→рис. 18.2-5), характерний для II періоду рецидиву сифілісу — численні невеликі ділянки порідіння волосся, переважно в скроневих і потиличних областях, порівнюване з «поїденим міллю хутром»;

6) зміни в області слизових оболонок — у 30 % хворих. Вони стосуються піднебінних дужок, мигдалин, язичка (таке розташування називають сифілісною ангіною), внутрішньої поверхні щік, язика, внутрішньої поверхні крайньої плоті, піхви. Вони мають морфологію плям (опалесцентних), папул (часто інфільтрованих і мокнучих, іноді виразкових). Усі ураження безболісні та дуже заразні. Ураження пізнього сифілісу мають тенденцію до розпаду та спричинення перфорацій, викривлень та спотворення.

7) зміни в інших органах, напрю, сифілісний інтерстиціальний гепатит, що проявляється жовтяницею та підвищенням рівня печінкових ферментів, або сифілісична нефропатія з транзиторною протеїнурією — зустрічаються вкрай рідко.

3. Сифіліс III періоду:

1) серцево-судинний сифіліс — з’являється не раніше 10 років після зараження (зазвичай через 15–30 років), частіше у чоловіків. Зміни найчастіше зачіпають напівмісячні стулки аортального клапана і стінку грудної аорти. Ураження клапана зазвичай призводить до регургітації. Запалення судин, що живлять аорту, призводить до руйнування всіх шарів її стінки і, як наслідок, до утворення аневризми (серйозне ускладнення сифілісної інфекції, яке не усувається при лікуванні антибіотиками).

2) килаковичний сифіліс — характеризується наявністю (переважно на шкірі) безболісних твердих запальних пухлин, які мають тенденцію до розм’якшення в центральній частині. З вогнища ураження виходить липка, желеподібна, в’язка речовина. Пухлини поширюються по периферії (вузликово-амебний сифіліс або вузлувато-виразковий сифіліс, утворюючи гістоподібні плями, які спонтанно загоюються в центральній частині, залишаючи мозаїчні рубці. Кілакі також можуть утворюватися у внутрішніх органах (найчастіше в печінці та яєчках) і в кістках (особливо там, де шкіра прилягає до кісток, напр., на гомілках).

4. Сифіліс ЦНС (нейросифіліс)

Спірохети проникають у ЦНС вже на ранній стадії інфекції, зазвичай без клінічних симптомів. Інфекція може протікати безсимптомно або проявлятися менінгітом, зазвичай протягом 6 міс. після зараження. Пізні форми сифілісу ЦНС:

1) менінговаскулярний сифіліс головного і спинного мозку — широкий спектр симптомів, пов’язаних з ураженням судин мозкових оболонок, головного і спинного мозку, що призводить до мікроінсультів;

2) паренхіматозний сифіліс:

а) прогресивний параліч зазвичай розвивається через 15–20 років після зараження — сукупність психіатрично-неврологічних симптомів з характерними мареннями величі, розладами поведінки, підвищенням сухожильних рефлексів; Може бути присутнім симптом Аргайла Робертсона — відсутність реакції на світло зі збереженою реакцією на конвергенцію та адаптацію;

б) спінальний свербіж зазвичай розвивається через 25 років після інфікування, симптоми: «стріляючі болі» — раптові напади болю в різних частинах тіла, напр., нижніх кінцівках, «фібулярні кризи» — сильний біль у внутрішніх органах, напр., у шлунку, розлади поверхневої чутливості, втрата глибоких рефлексів, параліч черепних нервів. Зміни незворотні і не зникають, незважаючи на лікування.

3) кілакі ЦНС — симптоми залежать від локалізації та розміру уражень;

4) очний сифіліс — може включати ірит, увеїт, ретиніт, неврит зорового нерва.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Ідентифікація етіологічного фактора:

Можливість культивування T. pallidum відсутня, тому ідентифікація етіологічного збудника можлива лише на основі серологічних досліджень або шляхом прямого виявлення наявності спірохет.

1) серологічні дослідження — основний метод діагностики; антитіла виявляються в сироватці крові та спинномозковій рідині (лікворі):

а) нетрепонемні реакції — виявляють неспецифічні антитіла IgG та IgM, що реагують із сумішшю кардіоліпіну, лецитину та холестерину, що з’являються через 5–6 тиж. після інфікування. Виконується: RPR (rapid plasma reagin test), VDRL (Venereal Diseases Research Laboratory test) i USR (unheated serum reagin test);

б) специфічні спірохетні тести, що виявляють антитіла класів IgG та IgM проти антигенів T. pallidum: тести аглютинації (реакція гемаглютинації T. pallidum haemagglutination test — TPHA і T. pallidum passive particle agglutination test — TPPA), імуноферментна реакція (enzyme immunoassay — EIA), хемілюмінесцентний (chemiluminescence immunoassay — CIA), імуноблот, флуоресцентна реакція (fluorescent treponemal antibody absorption test — FTA-Abs);

в) специфічні трепонемні реакції, що виявляють виключення антитіл класу IgM: імуноферментна реакція IgM (IgM-EIA), імунофлуоресцентна реакція IgM (19S-IgM-FTA-Abs), імуноблот IgM. При активному сифілісі чутливість цих тестів низька, тому вони не є корисними для визначення періоду зараження і не повинні використовуватися для прийняття рішень щодо оптимального лікування сифілісу. У діагностиці вродженого сифілісу вони характеризуються оптимальною чутливістю, але низькою специфічністю.

г) швидкі приліжкові тести (POCTS) — більшість виявляють специфічні антитіла до трепонем; деякі виявляють як нетрепонемні, так і трепонемні антитіла. Вони дають можливість діагностики та лікування за одне відвідування. Вони є важливою частиною стратегії усунення випадків вродженого сифілісу та T. pallidum, які передаються від вагітних жінок дітям у країнах, що розвиваються. Через незадовільну чутливість і специфічність рутинне використання POCTS не рекомендується в Європі через доступ до діагностичних засобів і можливість проведення тестів на сифіліс.

2) прямий препарат (мазок) з уражень шкіри та слизових оболонок — темнопольна мікроскопія (dark field microscopy — DFM) — застосовується лише до уражень, які можуть містити велику кількість бактерій; обстеження є технічно складним, тривалим, вимагає великого досвіду персоналу, а також спеціальних умов та обладнання;

3) молекулярне дослідження (ПЛР) — не проводиться рутинно через недостатню стандартизацію; може мати значення при підозрі на ураження сифілісом I періоду (первинний симптом), розташоване в ротовій порожнині або в місцях, де часто співіснують сапрофітні спірохети;

4) виявлення спірохет у тканинах (імуногістохімічні методи, гібридизація in situ, фарбування сріблом) — недоступні в рутинній практиці.

2. Інші:

1) дослідження ліквору — плеоцитоз >5 клітин/мкл, помірно підвищена концентрація білка (<200 мг/дл), знижена концентрація глюкози (<2,2 ммоль/л [40 мг/дл]);

2) в усіх хворих на сифіліс повинні бути виконані дослідження на можливу коінфекцію ВІЛ, HCV та HBV.

Діагностичні критеріїї

Постановка діагнозу здійснюється на основі клінічних симптомів та результатів серологічних досліджень. Необхідний позитивний результат ≥1 неспецифічної (нетрепонемного) та 1 специфічної реакції (трепонемної; рис. 18.2-6). Нетрепонемні реакції свідчать про активність захворювання, а зниження їх титру є вираженням нормальної відповіді на лікування. Титр трепонемних реакцій клінічно не значущий. Як нетрепонемний (частіше), так і спірохетний (рідше) тести можуть давати хибнопозитивні результати (табл. 18.2-1).

Дослідження PMR є основним методом діагностики сифілісу ЦНС. Єдиного діагностичного тесту, що дозволяє однозначно встановити діагноз, немає. Реактивний тест VDRL у PMR характеризується майже 100 % чутливим у діагностиці сифілісу ЦНС. Нереактивний VDRL ліквору виявляється майже у 70 % хворих на сифіліс ЦНС, тоді діагноз ґрунтується на запальних змінах (цитоз ≥5 клітин/мкл) і реактивних трепонемних реакціях у лікворі.

Таблиця 18.2-1. Клінічні ситуації, в яких можуть бути виявлені хибнопозитивні серологічні тести на сифіліс 

Нетрепонемні реакції		Трепонемні реакції
позитивний результат тривалістю <6 міс.	позитивний результат тривалістю <6 міс.	– захворювання сполучної тканини – бореліоз
– після щеплень – після інфаркту – вагітність – малярія – вірусний гепатит – вітряна віспа – кір – інші ревматичні захворювання	– особи, які приймають наркотики в/в – аутоімунні захворювання – лепра – новоутворення – хронічне захворювання печінки – похилий вік

Диференційна діагноcтика

1. Первинний симптом: м’яка виразка, генітальний герпес, плоскоклітинний рак, неспецифічні генітальні виразки (напр., артефактний дерматоз [штучний дерматоз]).

2. Висипання при II сифілісі: псоріаз, медикаментозні ураження, контактна екзема, лишай.

3. Зміни слизових оболонок: герпес, лейкоплакія, синдром Стівенса-Джонсона, стрептококова ангіна.

4. Сифілітичне вітіліго: вітіліго, різнокольоровий лишай.

5. Сифілітична алопеція: облисіння при інфекційних захворюваннях, рубцева алопеція, гніздова алопеція, токсична алопеція.

6. Сифіліс: червоний вовчак, саркоїдоз, туберкульозний вовчак, рубцевий базальноклітинний рак.

7. Серцево-судинний сифіліс: аневризми іншого походження, атеросклероз, ревматичні захворювання, міокардит.

8. Сифіліс ЦНС: менінгіт іншого походження, пухлина головного мозку, розсіяний склероз, шизофренія.

Лікуваннявгору

Етіотропне лікування

1. Ранній сифіліс I або II періоду, прихований ранній сифіліс:

1) лікування першого вибору — бензатинпеніцилін 2,4 млн МО в/м одноразово або через 1,2 млн МО в/м в обидві сідниці. Якщо бензатинпеніцилін недоступний, можна ввести прокаїнпеніцилін 600 000 МО в/м кожні 24 год протягом 14 днів;

2) альтернативне лікування (при алергії до пеніциліну або відмові від парентерального лікування) — доксициклін по 100 мг кожні 12 год п/о протягом 14 днів або цефтріаксон п/о 1 г кожні 24 год в/в протягом 10 днів.

2. Пізній латентний сифіліс, серцево-судинний, сифіліс:

1) лікування першого вибору — бензатинпеніцилін 2,4 млн МО в/м щотижня протягом 3 тиж. Якщо бензатинпеніцилін недоступний, можна ввести прокаїнпеніцилін 600 000 МО в/м кожні 24 год протягом 17–21 дня;

2) альтернативне лікування (при алергії до пеніциліну або відмові від парентерального лікування) — доксициклін по 100 мг кожні 12 год п/о протягом 21–28 днів.

3. Сифіліс ЦНС (включаючи очний і слуховий сифіліс):

1) лікування першого вибору — бензилпеніцилін (кристалічний) 3–4 млн МО кожні 4 год в/в протягом 10–14 днів;

2) альтернативне лікування (виключно при неможливості внутрішньовенного введення кристалічного пеніциліну) — цефтріаксон 1–2 г кожні 24 год в/в протягом 14 днів (менш ефективний порівняно з лікуванням пеніциліном) або прокаїн пеніцилін 2,4 млн МО кожні 24 год в/м разом з пробенецидом (недоступний у Польщі) 500 мг кожні 6 год п/о протягом 10–14 днів.

При алергії на пеніцилін показана десенсибілізація.

4. Сифіліс під час вагітності: єдиним лікуванням вибору є бензатинпеніцилін у дозах, як і для інших пацієнтів, залежно від тривалості сифілісу та його клінічної картини. При алергії на пеніцилін показана десенсибілізація. Помилково використовувати макроліди (вони не проникають через плаценту, що робить їх неефективними при лікуванні інфекції у плода, можлива лікарська резистентність).

Моніторинг лікування

Після лікування сифілісу проведіть клінічний та серологічний контроль, щоб підтвердити вилікування або виявити неефективність лікування. або повторне зараження.

У пацієнтів із симптоматичним сифілісом важливо визначити зникнення клінічних ознак інфекції. Клініко-серологічний контроль (визначення титру нетрепонемної реакції) після лікування раннього сифілісу проводити через місяць після закінчення лікування, потім через 3, 6 і 12 місяців. Нормальною відповіддю на лікування вважається зникнення клінічних симптомів сифілісу та ≥4-кратне зниження (тобто на два розведення) титру нетрепонемної реакції під час обстеження, проведеного через 6 міс. після закінчення лікування, порівняно з значення перед обробкою. Негативність нетрепонемної реакції є найкращим маркером лікування інфекції, але вона зустрічається лише у деяких пацієнтів. Аномальна серологічна відповідь на лікування може бути вираженням ураження ЦНС або явищем, яке описується як резистентність сироватки.

Серологічна відповідь часто не виникає після лікування пізнього латентного сифілісу. Пацієнти зі стабільним (тобто такими, що утримуються ≥1 року) низьким титром нетрепонемная реакція після лікування пізнього латентного сифілісу не потребують подальшого клінічного та серологічного спостереження.

Підвищення титру нетрепонемної реакції у ≥4 рази свідчить про повторне інфікування навіть за відсутності клінічних симптомів. У таких пацієнтів слід спробувати оцінити період інфекції та розпочати лікування.

Після лікування сифілісу ЦНС необхідно провести контрольне дослідження спинномозкової рідини у період від 6 тиж. до 6 міс. після закінчення терапії. Нормалізація кількості лейкоцитів у СМР до <5/мкл вважається нормальною відповіддю.

Ускладненнявгору

1. Побічні ефекти лікування:

1) анафілактичний шок (алергія на пеніцилін);

2) Реакція Яріша, Герксгеймера і Лукасевича — реакція, що виникає в результаті розпаду бактерій під впливом антибіотиків і виділення пірогенних цитокінів. Клінічна картина залежить від періоду інфікування:

а) ранній сифіліс — підвищення температури тіла до 41 °С, головний біль, біль у м’язах і суглобах, загострення запалення шкірних утворень;

б) серцево-судинний сифіліс — як і при ранньому сифілісі, також можливий інфаркт міокарда;

в) Сифіліс ЦНС — як і при ранньому сифілісі, додатково можливе посилення неврологічної симптоматики та ішемічний інсульт;

г) сифіліс у вагітних — як і при ранньому сифілісі, можливі передчасні пологи.

Застосовують симптоматичне лікування — інфузійну терапію, жарознижуючі та знеболюючі засоби.

3) Синдром Хойне — виникає після введення прокаїну пеніциліну. Це результат рефлекторного звуження судин після випадкового потрапляння прокаїну в кровоносні судини ЦНС. Виникають слухові та зорові галюцинації, шум у вухах, занепокоєння та підвищення артеріального тиску. Симптоми зникають спонтанно протягом 5–15 хв; можливе застосування анксіолітика в/м.

2. Основний симптом: фімоз, щілина і склеротичний набряк (лімфедема в статевих органах в результаті трепонемної емболії).

3. Серцево-судинний сифіліс: інфаркт міокарда, розрив аневризми, аортальна регургітація.

прогнозвгору

У пацієнтів, які отримували адекватне лікування антибіотиками на ранніх стадіях інфекції, прогноз сприятливий. Приблизно 15 % пацієнтів не мають нормальної серологічної відповіді на лікування. У 10 % з них за цей стан відповідає залучення нервової системи. В інших випадках т. зв. сироваткової резистентності, механізм і клінічне значення якої залишаються невідомими.

профілактикавгору

Специфічні методи

1. Вакцинація: немає.

2. Медикаментозна профілактика: обстеження статевих партнерів осіб, з раннім діагнозом сифіліс (симптомний і латентний). Якщо останній статевий контакт <90 днів — але як у схемі для раннього сифілісу, навіть якщо результати серологічних досліджень негативні. Сифіліснегативні особи, які мали останній статевий контакт з інфікованою особою п>90 днів тому, не потребують лікування.

Неспецифічні методи

1. Уникнення ризикованої статевої поведінки, обмеження кількості статевих партнерів, використання презервативів, статеве виховання.

2. Ізоляція хворих: не вимагається.

3. Засоби індивідуального захисту: стандартні; при первинних ураженнях доцільно застосовувати контактні методи ізоляції (високоінфекційні ураження).

Скринінгове дослідження

У донорів крові та у вагітних (у І триместрі, на 28–32-му тиж. та перед пологами; необхідно обстеження жінки та її партнера).

Обов’язок повідомлення РСЕС:

так