Криптококоз (торульоз, європейський кандидоз)

Етіопатогенезвгору

1. Етіологічний фактор: дріжджоподібні гриби роду Cryptococcus, для людини патогенні 2 види — C. neoformans (серотипи A [var. grubii] і D [var. neoformans]) і C. gattii (серотипи D і C). Інфекція, викликана C. neoformans виникає майже виключно в осіб з порушеним клітинним імунітетом і ослабленою Th1-опосередкованою відповіддю.

2. Резервуар та шлях передачі: C. neoformans зустрічається в усьому світі, зараження пов’язане з контактом із екскрементами птахів або забрудненим ґрунтом. C. gattii колонізує різні види тропічних дерев (часто евкаліптові дерева). Зараження найчастіше відбувається інгаляційним шляхом; виникає колонізація легенів, а також можлива первинна колонізація навколоносових пазух. Іншим шляхом є черезшкірний шлях, також описані латентні інфекції у вигляді гранульом і колонізації передміхурової залози, які в стані імуносупресії є джерелом дисемінації інфекції. Грибок не передається від людини до людини.

3. Фактори ризику інфікування: ВІЛ-інфекція (кількість CD4+ Т-лімфоцитів <100/мкл), імуносупресивна терапія (включаючи посттрансплантаційну), кортикотерапія, лімфопроліферативні новоутворення, саркоїдоз, гіперімуноглобулінемія IgE (синдром Джоба) або IgM, ідіопатична CD4+ Т-клітинна лімфоцитопенія (без ВІЛ-інфекції), цироз печінки.

4. Інкубаційний період та період заразливості: інкубаційний період залежить від імунного статусу пацієнта, патогенності штаму грибка та інфекційної дози. Він може тривати від кількох днів у випадку тяжкого імунодефіциту до місяців і навіть років у випадках реактивації латентної інфекції.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБІГвгору

1. Легеневий криптококоз: перебіг від безсимптомної інфекції до небезпечної для життя пневмонії з дихальною недостатністю. Симптомна інфекція зазвичай розвивається повільно (тижні) після первинної інгаляційної колонізації; швидше прогресування (дні) спостерігається у людей з вираженим імунодефіцитом або які приймають високі дози глюкокортикостероїдів (ГК). У пацієнтів із хронічним захворюванням легень без імуносупресії спостерігалася безсимптомна неінвазивна ендобронхіальна колонізація з утворенням криптококових вузликів.

У клінічній картині переважає кашель, відхаркування великої кількості секрету, часто плевральний біль. У візуалізаційних дослідженнях часто виявляють гранульоми та пухлиноподібні маси (криптококома) у бронхах і паренхімі легенів; крім того, можуть спостерігатись лобарні та інтерстиціальні інфільтрати, дрібні вузлуваті дисеміновані ураження, що імітують міліарний туберкульоз, порожнини в паренхімі легенів, збільшені медіастинальні та перигілярні лімфатичні вузли. Також повідомлялося про виникнення пневмотораксу. У людей із кахексією захворювання може швидко прогресувати і призвести до гострої дихальної недостатності. При діагностуванні легеневого криптококозу необхідно провести люмбальную пункцію, щоб виключити ураження центральної нервової системи (ЦНС).

2. Криптококоз ЦНС →розд. 18.5.

3. Криптококоз шкіри: можуть виникати папули, вузлики, макуло-папульозні ураження, підшкірні абсцеси, везикули, лусочки, еритема, герпесоподібні та молюскоподібні ураження. Ураження шкіри часто є індикатором генералізованої інфекції; первинно-шкірна форма може виникнути внаслідок пошкодження шкіри та експозиції до збудника (пташиного посліду).

4. Криптококовий простатит: передміхурова залоза вважається місцем хронічної безсимптомної криптококової колонізації у чоловіків з імунодефіцитом. Також можуть спостерігатися симптоми хронічного простатиту і вузлові ураження урогенітального тракту. Позитивний посів сечі та сперми також може вказувати на генералізовану інфекцію.

5. Криптококоз очей: ураження очей спостерігалося у 45 % пацієнтів із криптококозом ЦНС. Найчастіше спостерігається набряк диску зорового нерва і параліч м’язів очного яблука, рідше кератит, ретиніт (з вогнищами білого ексудату), ендофтальміт, ураження зорового нерва внаслідок грибкової інфільтрації або компресії очної артерії внаслідок збільшення внутрішньочерепного тиску.

6. Інші форми: криптококцемія (у людей з запущеним імунодефіцитом), літичні вогнища в кістках, підшкірні абсцеси, а також рідкісні: артрит, міозит, перикардит, міокардит і ендокардит, грибкова аневризма, інфікування судинних імплантатів і клапанів, езофагіт, синусит, абсцеси і запальні зміни різної локалізації (найчастіше кори нирок і надниркових залоз, молочної залози, щитоподібної залози, шлунка і кишківника). Криптококовий перитоніт може виникнути в осіб, які перебувають на гемодіалізі, і у тих, хто має хронічні захворювання печінки.

Діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Ідентифікація етіологічного фактора:

1) мікробіологічні дослідження:

а) пряма мікроскопія — мікроскопічна ідентифікація оболонки гриба шляхом фарбування індійським чорнилом;

б) культивування на агарозних середовищах, в сучасних автоматизованих системах позитивні результати отримують з крові та інших матеріалів;

2) серологічні дослідження — виявлення криптококового полісахаридного антигену в сироватці крові та спинномозковій рідині (чутливість і специфічність тестів >90 %). Титр криптококового антигену, визначений методом латекс-аглютинації, може бути неточним, інтерпретуйте його з обережністю, приймаючи терапевтичні рішення. При легеневих інфекціях сироватковий криптококовий антиген часто не виявляється, а його присутність може вказувати на генералізовану інфекцію.

3) гістологічні дослідження — при забарвленні гематоксилін-еозином гриби оточені незабарвленими просторами, що відповідають полісахаридній капсулі. Цю оболонку можна візуалізувати за допомогою фарбування муцикарміном і альціановим синім, а наявність меланіну — за допомогою фарбування по Фонтана-Массону. Для візуалізації грибів у тканинах використовується фарбування методом Гоморі.

4) молекулярні дослідження — генотипування ДНК може диференціювати види та серотипи.

2. Інші:

1) дослідження спинномозкової рідини: мононуклеарний плеоцитоз з підвищеною концентрацією білка та наявністю криптококового антигену;

2) візуалізаційні дослідження:

а) легеневий криптококоз — неоднозначні зміни на РГ та КТ легень, локальні та дисеміновані ущільнення, інтерстиціальні ураження, каверни, ателектатичні ураження, плевральний ексудат, збільшення парагілярних вузлів;

б) криптококоз ЦНС →розд. 18.5.

Диференційна діагноcтика

1) легенева форма — типова та атипова пневмонія, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, інфекція, викликана Chlamydia psittaci, туберкульоз легень та мікобактеріози;

2) ураження ЦНС — нейротоксоплазмоз, лімфоми, туберкульоз ЦНС, нокардіоз, церебральний аспергільоз;

3) запальні зміни кишківника — хвороба Крона;

4) ретиніт — цитомегалія, токсоплазмоз, ВІЛ-інфекція.

Лікуваннявгору

Етіотропне лікування

1. ВІЛ-інфіковані:

1) криптококоз ЦНС, тяжка пневмонія з дихальною недостатністю, легеневі форми з позалегеневою дисемінацією:

а) рекомендована терапія — традиційний препарат амфотерицину В (AmB) 0,7–1 мг/кг м. т./добу в/в у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг/добу п/о, розділених на 4 прийоми) протягом ≥2 тиж. (індукційна терапія); потім флуконазол 400 мг (6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом ≥8 тиж. (консолідуюча терапія). AmB можна замінити, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, ліпосомальним препаратом (LAmB) у дозі 3–4 мг/кг/добу в/в або ліпід (AmBLC) 5 мг/кг м. т./день в/в, вводити в комбінації з флуцитозином (100 мг/кг м. т./добу п/о, розділених на 4 прийоми) протягом ≥2 тиж.

б) альтернативне лікування (варіанти): LAmB 3–4 мг/кг м. т. в/в або AmBLC 5 мг/кг м. т. в/в у монотерапії протягом 4–6 тиж.; AmB 0,7–1 мг/кг м. т. в/в у комбінації з флуконазолом (800 мг/добу п/о) протягом 2 тиж., потім флуконазол 800 мг (6 мг/кг м. т./добу) п/о протягом ≥8 тиж.; флуконазол ≥800 мг/добу п/о (рекомендована доза 1200 мг/добу) у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг м. т./день, розділених на 4 прийоми) протягом ≥6 тиж.; флуконазол 800–2000 мг/добу п/о протягом 10–12 тиж. (якщо флуконазол використовується як монотерапія, рекомендована доза становить ≥1200 мг/добу); ітраконазол 200 мг п/о 2 × на день протягом 10–12 тиж. (актуально цей варіант не рекомендується, якщо є інший вибір);

2) захворювання легенів легкого та середнього ступеня тяжкості без дисемінованих легеневих інфільтратів — флуконазол 400 мг (6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом ≥6–12 міс.;

3) підтримуюча терапія та вторинна профілактика — флуконазол 200 мг/добу п/о або ітраконазол 200 мг п/о 2 × на день; у пацієнтів з непереносимістю азолів — AmB 1 мг/кг 1 ×/тиж.; припинення протигрибкового лікування можна розглядати через ≥12 міс. у пацієнтів із кількістю CD4 лімфоцитів >100/мкл і невизначальним рівнем РНК ВІЛ протягом ≥3 міс.

2. Люди після трансплантації органа:

1) криптококоз ЦНС:

a) рекомендоване лікування — LAmB в/в 3–4 мг/кг/добу або AmBLC 5 мг/кг/добу в/в у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг м. т./добу п/о, розділених на 4 прийоми) протягом 2 тиж. як індукційне лікування; потім флуконазол 400–800 мг (6–12 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом перших 8 тиж. і 200–400 мг (3–6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом наступних ≥6–12 міс.;

б) якщо флуцитозин не використовувався в індукційній терапії, можна розглянути продовження лікування LAmB або AmBLC до 4–6 тиж.;

в) у разі рецидиву або високої фунгемії (або високої концентрації грибка в цереброспінальній рідині) — можна розглянути застосування LAmB 6 мг/кг м. т./добу в/в;

г) при легкій та середньотяжкій інфекції — флуконазол 400 мг (6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом 6–12 міс.;

2) інфекція без ураження ЦНС:

а) від середньої до тяжкої, включаючи тяжку негенералізовану легеневу інфекцію — як при криптококозі ЦНС;

б) легеневий криптококоз легкого або середнього ступеня тяжкості без дисемінованих легеневих інфільтратів — флуконазол 400 мг (6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом ≥6–12 міс.

Одночасно по можливості знижують дози імуносупресивних препаратів, починаючи з ГК.

3. Люди без ВІЛ-інфекції або пересаджених органів:

1) ураження ЦНС без неврологічних ускладнень — двоетапне лікування:

а) індукційна терапія — AmB 0,7–1 мг/кг м. т./добу в/в у комбінації з флуцитозином (100 мг/кг/добу п/о, розділених на 4 прийоми) протягом ≥4 тиж. (на 2-му тиж. лікування необхідно провести люмбальную пункцію і при негативному посіві спинномозкової рідини — продовжити індукційне лікування протягом 2 тиж.; з 2-го тиж. замість AmB можна використовувати LAmB або AmBLC);

б) консолідуюча терапія — флуконазол 400 мг (6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом ≥8 тиж.;

2) ураження ЦНС з неврологічними ускладненнями — можна розглянути продовження індукційного лікування AmB у комбінації з флуцитозином до 6 тиж. (у цьому випадку LAmB або AmBLC можна застосовувати після 4-го тижня терапії), потім консолідаційне лікування — флуконазол 400 мг (6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом 8 тиж. У разі задовільної клінічної відповіді після 2 тиж. індукційної терапії можна розглянути можливість застосування флуконазолу 800 мг (12 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом 8 тиж. У всіх випадках необхідне подальше підтримуюче лікування флуконазолом 200 мг (3 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом 6–12 міс. після закінчення фази консолідації лікування.

3) інфекції без ураження ЦНС:

а) інфекція від помірної до тяжкої, включаючи тяжку негенералізовану інфекцію легень — як при інфекції ЦНС;

б) захворювання легенів легкого та середнього ступеня тяжкості без дисемінованих легеневих інфільтратів — флуконазол 400 мг (6 мг/кг м. т.)/добу п/о протягом ≥6–12 міс.;

в) ГК можна розглянути у пацієнтів із ГРДС.

Ускладненнявгору

1) церебральна форма — гідроцефалія та ускладнення підвищення внутрішньочерепного тиску — параліч черепних нервів, когнітивні розлади, деменція, сліпота;

2) легенева форма — ГРДС.

ПРОГНОЗвгору

Прогноз залежить від можливості лікування імунодефіциту. Тривалість життя у хворих на СНІД довша, ніж у осіб з лімфопроліферативними новоутвореннями, а летальність у людей після трансплантації органів досягала 42 %. Прогноз при криптококозі ЦНС пов’язаний з 2-ма факторами: тяжкістю інфекції (кількість грибкових клітин при фарбуванні чорнилом та титр полісахаридного антигену) на момент постановки діагнозу та станом свідомості. Часто він також залежить від можливості зниження внутрішньочерепного тиску, а особливо несприятливими факторами є захворювання печінки та проліферативні захворювання крові. У розвинених країнах летальність у 1-й рік після встановлення діагнозу становить 10–25 %, а при нелікованому криптококозі — 100 %.

Профілактикавгору

Специфічні методи

1. Профілактичні щеплення: відсутні.

2. Фармакологічна профілактика: пацієнтам з тяжким імунодефіцитом із високим ризиком розвитку криптококозу слід розглянути призначення флуконазолу.

Неспецифічні методи

Особам з ослабленим імунітетом слід уникати місць, забруднених пташиним послідом.

Обов’язок повідомлення РСЕС:

випадки менінгіту або енцефаліту.