Мукормікоз (зигомікоз)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

1. Етіологічний збудник: гриби роду Mucorales, найчастіше Rhizopus spp. (найчастіший збудник мукормікозу), Lichtheimia spp. (раніше Absidia i Mycocladus), Mucor spp., рідше Rhizomucor spp., Saksenaea spp., Cunninghamella spp. i Apophysomyces spp.

2. Патомеханізм: грибок в тканинах набуває форми гіфів і розростається в великий міцелій, інфільтруючи навколишні тканини, викликаючи їх деструкцію. Відбувається інфільтрація кровоносних судин, інфаркти, некроз і тромбоз. Прогресування захворювання зазвичай дуже швидке. Основну роль у природних захисних процесах відіграють нейтрофіли.

3. Резервуар і шлях передачі: грибки, що викликають мукормікоз, зустрічаються в ґрунті та органічних речовинах, що розкладаються. Інфекційним матеріалом є спори, зараження може відбутися наступними шляхами: інгаляційним (легенева форма, риноцеребральна форма), ковтанням (інфікування ШКТ) та трансдермальним (поранення, порізи зараженим обладнанням — шкірна форма).

4. Фактори ризику: неконтрольований цукровий діабет (особливо у пацієнтів з кетоацидозом), онкологічне захворювання (особливо гіперплазія системи кровотворення), нейтропенія, імуносупресивна терапія (ГК, інгібітори ФНП-α), трансплантація гемопоетичних клітин, реакція «трансплантат проти господаря» (GvHD), супутні інфекції (особливо ЦМВ), травми (шкірна форма), опіки, внутрішньовенне вживання наркотиків, кахексія (сприяє кишковій формі), підвищення концентрації заліза, лікування дефероксаміном (ризик ангіоінвазивної форми мукормікозу), COVID-19 в анамнезі. Фактори ризику мукормікозу ШКТ — вживання ферментованої вівсяної каші та алкогольних напоїв на основі кукурудзи, використання заражених спорами трав або гомеопатичних засобів, використання забруднених інструментів для огляду ротової порожнини (ятрогенні інфекції).

5. Інкубаційний період та період заразливості: інкубаційний період невідомий, збудник із низькою заразністю та високою вірулентністю у разі подолання захисних механізмів. Про випадки передачі інфекції від людини до людини не повідомлялося. Можливі нозокоміальні інфекції (через обладнання, заражене спорами).

Епідеміологіявгору

У різних регіонах світу домінують різні види грибів, що викликають мукормікоз. У Європі за 34 % випадків відповідає Rhizopus spp., а Mucor spp. — за 19 %, подібно як і на Lichteimia spp. В Індії переважають Rhizopus spp., але повідомлялося про інфекції, викликані Apophysomyces elegans, Apophysomyces variabilis, Mucor irregularis i Thamnostylum lucknowense. У розвинених країнах спостерігається збільшення кількості хворих на мукормікоз, що є наслідком прогресу медицини, який пов’язаний зі збільшенням популяції людей із факторами ризику мукормікозу. В Індії під час епідемії COVID-19 різко зросла захворюваність на мукормікоз як вторинну грибкову суперінфекцію.

Фактори ризику впливають на частоту розвитку даної форми мукормікозу; в осіб із гранулоцитопенією та GvHD частіше зустрічається легеневий мукормікоз, а синусова форма частіше зустрічається у осіб з цукровим діабетом. В імунокомпетентних осіб найпоширенішою формою є шкірна форма (інфікування відбувається під час травми тканин [напр., дорожньо-транспортні пригоди, вибух, опіки, хірургічні операції]), а у людей, які приймають в/в психоактивні речовини — ізольований мукормікоз нирок.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБІГвгору

1. Риноцеребральний мукормікоз: найчастіше зустрічається у осіб з цукровим діабетом. Зараження відбувається шляхом інгаляції спор в навколоносові пазухи. Міцелій, що розростається, швидко інфільтрує навколишні тканини і призводить до їх руйнування; включає піднебіння, клиноподібну пазуху, кавернозну пазуху, очницю. Зараження нервової системи відбувається шляхом безпосереднього поширення. Можлива гематогенна дисемінація міцелію, іноді з утворенням аневризм. Початкові симптоми нагадують синусит з набряком орбіти, спостерігається біль в оці і/або обличчі. Можливі симптоми паралічу черепних нервів, птоз, екзофтальм, різке порушення рухливості ока, офтальмоплегія, втрата зору. На шкірі з’являється чорний струп. Гарячка спостерігається в ≈50 % випадків. Дефект кісткової тканини помітний при рентгенологічних дослідженнях, зазвичай на пізніх стадіях мукормікозу, раніше виникає некроз м’яких тканин.

2. Легеневий мукормікоз: частіше зустрічається у людей з нейтропенією під час хіміотерапії онкологічного захворювання та у людей з GvHD після трансплантації гемопоетичних клітин. Симптоми неспецифічні, на початковій стадії захворювання нагадують аспергільоз. Виникає хронічна гарячка, без поліпшення після антибіотикотерапії широкого спектру дії. Частим симптомом є хронічний непродуктивний кашель; рідко спостерігаються кровохаркання, біль у грудній клітці і задишка. Іноді (особливо у хворих на цукровий діабет) можуть уражатися трахея і бронхи. Ендобронхіальний мукормікоз призводить до обструкції дихальних шляхів, ателектазу легені, іноді до інфільтрації кровоносних судин кореня, середостіння, перикарда та грудної стінки.

3. Шлунково-кишковий мукормікоз: рідко діагностується прижиттєво. Уражатися може будь-яка частина ШКТ, найчастіше шлунок. Міцелій проникає в стінку ШКТ і кровоносні судини та призводить до перфорації, перитоніту, сепсису, шлунково-кишкової кровотечі; також може інфільтрувати печінку, селезінку та підшлункову залозу.

4. Шкірний мукормікоз: зараження відбувається шляхом прямого потрапляння спор на шкіру, рідко гематогенним шляхом. Розрізняють: мукормікоз шкіри та/або підшкірної клітковини, глибоку інфільтрацію (ураження м’язів, сухожиль і кісток) та дисеміновану форму (ураження інших органів). Типовим ураженням є некроз зі струпом, оточеним еритемою, ураження є затверділим. Також можливе виникнення нехарактерних змін: плямок, виразок, бляшок. Шкірний мукормікоз може протікати повільно або блискавично.

5. Дисемінований мукормікоз: розвивається з локалізованої форми внаслідок гематогенного поширення міцелію в інші органи, найчастіше в легені.

Діагнозвгору

Допоміжні дослідження

1. Ідентифікація етіологічного фактора:

1) пряма мікроскопія — дозволяє поставити попередній діагноз мукормікозу; не ідентифікує вид;

2) культивування — дозволяє ідентифікувати рід і вид грибка та визначити чутливість до ЛЗ. Посів проводиться з матеріалу, взятого під час біопсії, а при легеневій формі — з бронхо-альвеолярних змивів. Посіви крові та спинномозкової рідини зазвичай негативні. Дослідження слід проводити в досвідченій мікологічній лабораторії з урахуванням екологічних вимог до різних видів; гомогенізація тканин може знищити міцелій і спричинити неефективність культивування.

3) гістологічні дослідження — при підозрі на мукормікоз у пацієнтів із високим ризиком його виникнення завжди показана біопсія уражених хворобою тканин. При гістологічному дослідженні виявляються гіфи міцелію, щоб відрізнити його від інших системних мікозів необхідно зробити культивування (мікроскопічне зображення може нагадувати Aspergillus spp.). Використання методів імуногістохімії або ПЛР може бути корисним (висока специфічність).

4) молекулярні дослідження не стандартизовані.

2. Інші:

1) лабораторні дослідження — в імунокомпетентних хворих лейкоцитоз;

2) візуалізаційні дослідження — вони показують інфільтрацію та деструкцію тканин; їх також використовують для оцінки ефективності лікування (у початковий період, напр., кожен 1 тиж.):

а) риноцеребральний мукормікоз — КТ з контрастуванням та/або МРТ навколоносових пазух (необхідні перед операцією) показує обширність ураження тканин. МРТ із контрастним підсиленням корисна для оцінки внутрішньочерепних уражень, включаючи тромбоз кавернозного синуса та тромбоз внутрішньої сонної артерії, а також для візуалізації міцеліальної інфільтрації вздовж нервів;

б) легеневий мукормікоз — ураження зазвичай неспецифічні, нагадують зміни при аспергільозі; зустрічаються зокрема інфільтрати, ущільнення, вузлики, каверни, ателектаз, випіт, потовщення задньої стінки трахеї, збільшення перигілярних і середостінних лімфатичних вузлів. Наявність >10 збільшених лімфатичних вузлів і плеврального випоту вказує на мукормікоз. Рентгенологічна картина також може бути в нормі.

Диференційна діагноcтика

Синусит, бактеріальна інфекція орбітальної ділянки, тромбоз кавернозного синуса, аспергільоз, інфекція, викликана Pseudallescheria boydii, орбітальна пухлина, нокардіоз, гранулематоз з поліангіїтом (заст. Вегенера), тромбоемболія легеневої артерії, сибірська виразка.

ЛІКУВАННЯвгору

У пацієнтів з ослабленим імунітетом з підозрою на мукормікоз рекомендується починати лікування негайно, не чекаючи завершення діагностичних заходів.

Етіотропне лікування

1. Протигрибкове лікування:

1) початок лікування:

а) рекомендована терапія — ліпосомальний препарат амфотерицину В (LAmB) 5–10 мг/кг/добу в/в (10 мг/кг при ураженні тканин головного мозку). Не рекомендується поступово збільшувати дозу, слід вводити повну дозу з 1-го дня лікування.

б) альтернативне лікування (варіанти) — позаконазол в/в, у 1-шу добу 2 дози по 300 мг, потім 300 мг 1 × на день, або ізавуконазол 200 мг (372 мг проліків) кожні 8 год в/в протягом 2 днів (всього 6 доз), потім 200 мг 1 × на день;

2) підтримуюча терапія:

а) стабілізація захворювання, часткова ремісія — продовження лікування або перехід на пероральний ізавуконазол або позаконазол (у випадку позаконазолу таблетки з уповільненим вивільненням);

б) прогресування захворювання — ізавуконазол 200 мг (372 мг проліків) кожні 8 год п/о або в/в протягом 2 днів (всього 6 доз), потім по 200 мг 1 × на день; або позаконазол в/в або п/о (таблетки з уповільненим вивільненням), у 1-шу добу 2 дози по 300 мг, потім 300 мг 1 × на день; або LAmB 10 мг/кг/д в/в.

У разі нефротоксичності LAmB використовуйте ізавуконазол або позаконазол.

Тривалість лікування визначається індивідуально. ECMM рекомендує продовжувати лікування до зникнення стану імуносупресії та повної ремісії за даними візуалізаційних досліджень. У деяких випадках лікування може тривати кілька років.

У пацієнтів у стані імуносупресії, у яких раніше був діагностований мукормікоз, рекомендується резекція уражень і продовження або поновлення лікування останнім ЛЗ, який був ефективним у пацієнта. Пацієнтам з нейтропенією або GvHD ECMM рекомендує первинну профілактику позаконазолом (таблетка відстроченої дії).

2. Хірургічне лікування — по можливості розпочати якнайшвидше, при необхідності повторити резекцію інфільтрованих тканин.

Ускладненнявгору

Риноцеребральна форма — стійке ураження тканин з порожнинами, втрата ока, ураження головного мозку.

ПРОГНОЗвгору

Хвороба швидко прогресує, летальність залежить від її форми: риноцеребральна — 50–70 %, легенева — ≈75 %, дисемінована — 100 %, шкірна — 15 %. Відрізняється також в залежності від причини порушення імунітету.

ПРОФІЛАКТИКАвгору

Специфічні методи

1. Профілактичні щеплення: відсутні.

2. Фармакологічна профілактика: для осіб з нейтропенією або GvHD ECMM рекомендує первинну профілактику з використанням позаконазолу (таблетки з уповільненим вивільненням).

Неспецифічні методи

1. Людям із факторами ризику рекомендується уникати експозиції до гниючої біологічної речовини (рослини та тварини).

2. Ізоляція хворих: не потрібна.

3. Засоби індивідуального захисту: стандартні.

Обов’язок повідомлення РСЕС:

Немає.