Гостра переміжна порфірія

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Гостра переміжна порфірія (acute intermittent porphyria — AIP) — це метаболічне захворювання, спричинене дефіцитом гідроксиметилбілансинтази (HMBS, заст. назва дезаміназа порфобіліногену; фермент шляху синтезу гему), що призводить до зниження перетворення порфобіліногену (PBG) в гідроксиметилбілан (HMB) з подальшою кумуляцією PBG і δ-амінолевулінової кислоти (ALA). Це результат мутації в гені, що кодує HMBS (HMBS; відомо про >5400 мутацій), яка успадковується за аутосомно-домінантним типом (зі слабкою пенетрантністю). За нормальних умов активності HMBS зазвичай достатньо для перетворення PBG в HMB. Порфіриногенні фактори підвищують активність синтази δ-амінолевулінової кислоти, що викликає підвищене утворення PBG, яке перевищує каталітичні можливості HMBS, і, як наслідок, накопичення PBG і ALA, що викликає атаку порфірії. Клінічні симптоми атаки порфірії обумовлені нейротоксичністю ALA (її механізм невідомий), особливо впливом ALA на периферичну нервову систему та вегетативну нервову систему (гематоенцефалічний бар’єр значною мірою захищає ЦНС).

Тригери (порфіриногенні фактори): ЛЗ, які вважаються протипоказаними при порфірії, контакт із хімічними речовинами (фарби, лаки, розчинники), гормональні зміни, що відбуваються в менструальному циклі, під час вагітності або викликані гормональним лікуванням, вживання алкоголю, тютюнокуріння (поліциклічні ароматичні вуглеводні), вживання наркотиків, гостра або хронічна інфекція (особливо вірусна), голодування або хронічний дефіцит калорій, порушення циркадного ритму, інтенсивні фізичні навантаження, сильний стрес.

КЛІНІЧНА КАРТИНА І тИПОвИЙ ПЕРЕБІГвгору

Коли активність HMBS знижена до ≈50 %, у ≈80 % носіїв мутації, відповідальних за порфірію, спостерігається безсимптомний клінічний перебіг (тобто латентна форма AIP), а ≈70 % з них мають нормальну екскрецію прекурсорів порфірину. Клінічна маніфестація AIP (виникнення атак хвороби) найчастіше виникає у віці 15–45 років, частіше у жінок (з приводу гормональних тригерів).

Клінічні симптоми атаки порфірії:

1) пов’язані з вегетативною нейропатією — сильний, дифузний, нападоподібний, рецидивний колькоподібний біль у животі (найхарактерніший симптом), що часто викликає підозру на гострий живіт, зазвичай супроводжується нудотою та блюванням, а також тахікардією та артеріальною гіпертензією; можуть виникнути закреп і атонія сечового міхура, аритмії, підвищення температури тіла, підвищена пітливість і тремор;

2) пов’язані з периферичною сенсомоторною нейропатією — ослаблення сухожильних рефлексів, порушення чутливості (спочатку периферичної [симптом рукавичок і шкарпеток], що охоплюють більші ділянки тіла), значна м’язова слабкість та наростаючі парези верхніх і нижніх кінцівок (особливо в проксимальних відділах);

3) нервово-психічні розлади — симптоми депресії, розлади особистості, безсоння, тривога, депресія, зорові та слухові галюцинації і навіть кома; рідко симптоми гострого психозу, яким може передувати виникнення вісцеральних симптомів.

Якщо не застосувати лікування належним чином, симптоми погіршуються і можуть призвести до: млявої тетраплегії, дихальної недостатності (через параліч дихальних м’язів), утруднення ковтання, порушення свідомості (включаючи кому), нападу судом (у ≈20 % пацієнтів; внаслідок наростання гіпонатріємії та гіпомагніємії) та раптової зупинки кровообігу.

ДІАГНОСТИКАвгору

Основне значення має анамнез. Зверніть увагу на: обставини появи симптомів та їх можливу циклічність, тривалість симптомів (особливо болю), фазу менструального циклу, в якій з’явилися/з’являються симптоми, зв’язок між появою симптомів та прийнятими ЛЗ (навіть один раз), вживані стимулятори (особливо алкоголь і психоактивні речовини), контакт з хімічними речовинами або важкими металами (професійна діяльність, хобі, вплив навколишнього середовища), дії/ЛЗ, що приносять полегшення, сімейний анамнез (у ≈30 % пацієнтів негативний).

У більшості пацієнтів корисним при діагностиці є виявлення потемніння сечі після 10–30-хвилинної її експозиції до сонячних променів.

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) аналіз крові — невелика анемія, лейкоцитоз, зниження рівня натрію та калію в сироватці крові, підвищення рівня креатиніну та активності трансаміназ сироватки та підвищення рівня PBG у сироватці;

2) аналіз сечі — збільшення кількості PBG і ALA в добовому зборі сечі або в окремому зразку, перерахована на концентрацію креатиніну в тому ж зразку сечі (прекурсори порфірину слід визначати протягом періоду появи симптомів або невдовзі після їх зникнення; в Польщі, визначення проводяться, напр., лабораторією Інституту гематології та трансфузійної медицини у Варшаві);

3) спектр флуоресценції порфіринів у плазмі та визначення порфіринів у калі — з метою проведення диференційної діагностики з іншими видами порфірії;

4) генетичне дослідження — визначення причинної мутації AIP дає змогу остаточно підтвердити діагноз і з’ясувати тип, за яким захворювання успадковується в сім’ї.

2. Візуалізаційні дослідження: при оглядовому РГ або УЗД черевної порожнини можна виявити симптоми кишкової непрохідності, якщо вона виникла під час атаки.

Діагностичні критерії

Явна ​​форма: виникнення ≥1 нападу захворювання.

Напад діагностується, прии ≥2 симптомва з наступних:

1) сильний біль (зазвичай вимагає госпіталізації, є характерною рисою майже всіх нападів; найчастіше біль у животі, але також спина, груди або кінцівки);

2) нудота, блювання та/або запор;

3) тахікардія, та/або гіпертензія;

4) гіпонатріємія;

5) затримка сечі або нетримання сечі;

6) симптоми периферичної нейропатії — м’язова слабкість, парез, зниження сухожильних рефлексів;

7) симптоми з боку ЦНС — сплутаність свідомості, судоми, порушення свідомості, психотичні симптоми або симптоми синдрому задньої оборотної енцефалопатії (PRES) на МРТ-зображеннях тривають >24 год (без іншої ймовірної причини) та супроводжуються ≥10-кратним збільшенням екскреції PBG і ALA з сечею (>10 мкмоль/ммоль креатиніну).

У деяких пацієнтів напад порфірії супроводжується збільшенням екскреції PBG та ALA із сечею >4-кратно порівняно з нормою.

Виявлення причинної мутації AIP в гені HMBS підтверджує діагноз, але не є обов’язковим для його встановлення (​​у ≈2 % пацієнтів з явною формою AIP мутація не виявляється).

Латентна форма: підтвердження виникнення відповідальної за порфірію мутації гена HMBS в рамках обстеження членів родини пацієнта (пошук варіанту гена HMBS, раніше виявленого у хворого з симптомами).

Диференційна діагностика

перитоніт, гостре запальне захворювання органів малого тазу, метаболічні порушення (кетоацидоз [цукровий діабет, отруєння етанолом], гіпокальціємічний криз), синдром Гієна-Барре, епілепсія, міопатії, гострий психоз, панічна атака, гіпертонічний криз, гострий гемоліз, запальні стани шлунка та кишківника, що протікають з блюванням, тирозинемія 1-го типу, отруєння свинцем

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні принципи

1. Атака порфірії з тяжким перебігом є життєзагрожуючим станом і вимагає госпіталізації з моніторингом пульсу, артеріального тиску, неврологічного статусу, балансу рідини та концентрації електролітів і креатиніну в сироватці (≥ 1 × на день).

2. Усуньте порфіриногенні фактори → відмініть прийом ЛЗ, протипоказаних при порфірії, лікуйте інфекцію, забезпечте спокій/комфорт, поповніть дефіцит калорій.

3. Швидко введіть ефективне лікування болю (список ліків, перевірених на безпеку при порфірії, на сторінках www.drugsporphyria.org та www.porphyriafoundation.org/drugdatabase).

4. Запровадьте дієту з високим вмістом вуглеводів і білків, 2000–2500 ккал/день. Використовуйте парентеральне харчування в особливих ситуаціях.

Лікування атаки порфірії

1. Глюкоза (достатньо для припинення слабко вираженої атаки) ≈300 г п/о, а коли це неможливо — 1500–2000 мл/добу 10 % розчину глюкози разом з розчином NaCl, зазвичай 10 мл 10 % розчину NaCl на кожні 500 мл 10 % розчину глюкози) для обмеження погіршення гіпонатріємії.

2. Гемін (аргінат гему) — ввести якомога швидше, якщо симптоми атаки зберігаються попри введення глюкози та знеболюючих засобів; 3–4 мг/кг м. т. 1 × на день (макс. 250 мг/добу) протягом 1–4 днів залежно від клінічного стану пацієнта; розчинити препарат у 0,9 % розчині NaCl або в 20 % розчині альбуміну та ввести в/в інфузійно протягом 30–60 хв у велику судину (не менше медіальної підшкірної вени). При виникненні тяжкої атаки (з парезом та іншими неврологічними розладами) у пацієнта з діагностованою AIP негайно ввести гемін (тобто одночасно з глюкозою, не чекаючи на ефект від її введення та результати дослідження видалення ALA i PBG із сечею). Пам’ятайте, що гемін не спричиняє негайного зникнення неврологічних симптомів, однак запобігає подальшому пошкодженню нервової системи і, таким чином, погіршенню симптомів.

3. Симптомне і допоміжне:

1) коригуйте електролітний дисбаланс;

2) біль → неопіоїдні знеболюючі (кетопрофен, парацетамол) рідко ефективні; опіоїди — морфін 10–15 мг в/м до 6 × на день або бупренорфін 0,3–0,6 мг в/м або 0,2–0,4 мг п/я кожні ≈6 год; в крайньому випадку петидин (його метаболіт [норпетидин] нейротоксичний); можна додати нейролептик (хлорпромазин 10–15 мг, дозволяє зменшити дозу знеболюючих ЛЗ);

3) артеріальна гіпертензія і тахікардія → β-блокатор (пропранолол, метопролол);

4) нудота та блювання → хлорпромазин, дроперидол або ондансетрон;

5) збудження, безсоння, дратівливість, психоз → хлорпромазин, лоразепам;

6) закреп → лактулоза;

7) діарея → лоперамід;

8) судоми → бензодіазепін (діазепам, клоназепам) або габапентин;

9) дихальні розлади → механічна респіраторна підтримка;

10) дисфагія → годування через назогастральний зонд;

11) атонія сечового міхура → катетеризація сечового міхура;

12) моторна нейропатія → ранній початок рухової реабілітації.

ПРОФІЛАКТИКА АТАКвгору

1. Пацієнт повинен суворо дотримуватися рекомендацій щодо дієти, способу життя та прийому ЛЗ, а також виключити вплив інших порфіриногенних факторів →вище.

2. У разі частих атак можна розглянути доцільність профілактичного введення геміну, напр., 1 ×/тиж.

3. У жінок з передменструальними загостреннями можна спробувати використовувати низькі дози прогестагенів або естрогену з прогестагеном, або аналог гонадоліберину з метою загальмування менструального циклу (не завжди ефективно).

4. Гівосиран (2,5 мг/кг м. т. 1 ×/міс. п/ш; (siРНК, інгібує синтез мРНК ALAS1 в печінці, що спричиняє зниження концентрації ALAS1).

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

AIP не є протипоказанням до вагітності (найкраще планувати її в період менш частих та менш тяжких загострень) або показанням до кесаревого розтину. Контролюйте рівень екреції PBG i ALA з сечею не рідще одного разу на триместр (і частіше, якщо необхідна гормональна терапія). У разі загострення можна безпечно призначати гем-аргінін. Вагітним жінкам слід дотримуватися дієти з високим вмістом білка та вуглеводів; вони можуть приймати вітамінні препарати та харчові добавки (за умови, що вони безпечні при порфірії).

Операції

AIP не є протипоказанням до хірургічного втручання. Під час підготовки до операції, анестезії та в післяопераційному періоді необхідно використовувати препарати, безпечні при порфірії. У післяопераційному періоді можна розглянути можливість в/в введення розчину глюкози, а також слід контролювати концентрацію натрію в сироватці крові (ризик гіпонатріємії). Якщо виникають симптоми, що свідчать про загострення (біль, парез, симптоми з боку ЦНС, гіпонатріємія), які неможливо пояснити періопераційним перебігом, показано введення лікування загострення (інфузії глюкози, анальгетики та інші симптоматичні методи лікування) та вимірювання екскреції PBG i ALA з сечею.

ПРОГНОЗвгору

Незважаючи на належне лікування, ≈1 % атак AIP призводить до смерті через порушення електролітного балансу, порушення серцевого ритму, ускладнення ШВЛ, інфекції або ниркову недостатність. Швидкість ліквідації симптомів нападу залежить від ступеню пошкодження нервів. Якщо лікування було надано швидко, симптоми минають, зазвичай, впродовж декількох днів. Наслідки тяжкої рухової нейропатії зберігаються впродовж місяців і навіть років. Через підвищений ризик розвитку цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми та хронічної ниркової недостатності необхідно щорічно визначати у сироватці активність печінкових ферментів і параметри функції нирок, виконувати УЗД черевної порожнини та вимірювання артеріального тиску. У зв’язку з можливими тромботичними ускладненнями через часте введення канюлі у великі вени та подразнюючу дію геміну на вени у пацієнтів із частими нападами AIP слід розглянути можливість імплантації венозного порту.

Єдиний шанс на повне одужання — пересадка печінки.