Пролактинома

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Найчастіша аденома гіпофізу, яка розвивається з лактотропних клітин, автономно продукує пролактин (ПРЛ), надмірна кількість якого призводить до гіперпролактинового гіпогонадизму, а у жінок проявляється синдромом аменореї та галактореї (amenorrhoea galactorrhoea), у чоловіків — еректильною дисфункцією; концентрація ПРЛ значно підвищується, добовий ритм коливань відсутній.

Патомеханізм розвитку гіпогонадизму: гіперпролактинемія пригнічує пульсове виділення виділення ГнРГ з гіпоталамуса, і, як наслідок, гіпофізарних гонадотропінів (ЛГ та ФСГ); також блокує гонадотропні рецептори в статевих залозах → пригнічення дозрівання Граафового фолікулу та ендокринної функції яєчників (недостатність естрадіолу та прогестерону у жінок), а також пригнічення сперматогенезу та ендокринної функції яєчок (дефіцит тестостерону у чоловіків). Прямий вплив підвищеного рівня ПРЛ на молочні залози → галакторея. Гінекомастія у чоловіків пов’язана з гіпогонадизмом та зменшенням співвідношення рівня тестостерону до рівня естрогенів.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

Клінічні симптоми залежать від розміру пухлини («мас-ефект»), тривалості впливу та ступеню тяжкості гіперпролактинемії, яка призводить до гіпогонадизму. Концентрація ПРЛ прямо пропорційна до розміру пухлини. Мікроаденоми (microprolactinoma), як правило, не дають неврологічної симптоматики, на відміну від макроаденом, які часто супроводжуються порушенням поля зору, головним болем, інколи — гіпофункцією аденогіпофізу. У чоловіків та жінок гіпогонадизм супроводжується зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (залежить від тривалості та ступеню тяжкості гіпогонадизму).

Симптоми у жінок у пременопаузі залежать від концентрації ПРЛ у сироватці:

1) помірно підвищена, однак <2,3 нмоль/л (<50 мкг/л; норма <1,1 нмоль/л [25 мкг/л]) → порушення менструального циклу, недостатність жовтого тіла, непліддя, можлива галакторея, зниження лібідо;

2) 2,3–4,5 нмоль/л (50–100 мкг/л) → олігоменорея або аменорея, часто галакторея, зниження лібідо;

3) >4,5 нмоль/л (>100 мкг/л) → аменорея, галакторея і гіпогонадизм.

Симптоми у чоловіків: зниження лібідо, еректильна дисфункція, непліддя, гінекомастія та гіпогонадизм (зменшення оволосіння на обличчі та статевого оволосіння, зменшення м’язової маси).

ДІАГНОСТИКА

Діагностичний алгоритм →рис. 8.4-2.

Рисунок 2. Алгоритм дій при гіперпролактинемії

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження: підвищення концентрації ПРЛ у сироватці:

1) >9 нмоль/л (200 мкг/л) — висока ймовірність наявності пухлини;

2) 6,75–9 нмоль/л (150–200 мкг/л) — доволі ймовірна наявність пухлини;

3) 1,12–6,75 нмоль/л (25–150 мкг/л) — діагноз сумнівний → слід визначити концентрацію ПРЛ декілька разів, з інтервалами, напр., кожні 30 хв, або потрібно виконати тест з метоклопрамідом: дати 10 мг п/о та визначити початкову вихідну концентрацію ПРЛ, а потім ще через 60 та 120 хв — збільшення концентрації у >6 разів вказує на функціональну гіперпролактинемію.

Секреція ПРЛ має пульсовий характер (змінюється щогодини), характеризується добовим ритмом із підвищеною продукцією під час сну, зростає в умовах стресу та залежить від якості харчування та шкідливих звичок.

2. МРТ ділянки турецького сідла: проводиться обов’язково при наявності підвищеної концентрації ПРЛ та виключенні інших причин гіперпролактинемії (особливо, якщо у тесті з метоклопрамідом немає подальшого підвищення ПРЛ або воно є незначним [<2-разове], чи якщо у повторних дослідженнях підтверджується підвищена концентрація ПРЛ, яка зберігається на постійному рівні).

Діагностичні критерії

Маніфестація симптомів синдрому аменореї і галактореї у жінок та еректильна дисфункція у чоловіків, значно підвищена і незмінна концентрація ПРЛ у сироватці та наявність аденоми гіпофізу на КТ чи МРТ, після попереднього виключення інших причин гіперпролактинемії (у т. ч. впливу лікарських засобів та виникнення макропролактинемії — нижче).

Диференційна діагностика

Інші причини гіперпролактинемії:

1) вагітність;

2) підвищена секреція ПРЛ внаслідок відсутності гальмівного впливу гіпоталамічного допаміну на незмінені лактотропні клітини гіпофізу, що спричинене порушенням синтезу або транспорту допаміну з гіпоталамусу до гіпофізу:

а) пухлини, інфільтративно-запальні процеси або травми гіпоталамусу чи гіпофізарної ніжки — псевдопролактинома (pseudoprolactinoma);

б) ЛЗ, які впливають на гіпоталамічно-гіпофізарну регуляцію секреції ПРЛ — нейролептики (промазин, сульпірид, галоперидол), антидепресанти (іміпрамін, амітриптилін), блокатори допамінових рецепторів (метоклопрамід), антигіпертензивні препарати (верапаміл, спіронолактон, метилдопа), Н2-блокатори гістамінових рецепторів (циметидин, ранітидин), естрогени, опіоїди;

3) періодична гіперсекреція ПРЛ у відповідь на різноманітні подразники (у пацієнтів без органічних захворювань гіпоталамічно-гіпофізарної системи) — функціональна гіперпролактинемія;

4) гіперпролактинемія, супутня до некомпенсованого гіпотиреозу (підвищення секреції ТРГ активує секрецію ПРЛ);

5) підвищення рівня ПРЛ, що пов’язане з порушенням його метаболізму внаслідок печінкової або ниркової недостатності;

6) змішані пухлини гіпофізу, які продукують одночасно ПРЛ та інші гормони (напр. СТГ).

Макропролактинемія — наявність високомолекулярного ПРЛ, зв’язаного з анти-ПРЛ-IgG, що має значно меншу біологічну активність, проте високу імуногенність — високий рівень ПРЛ у сироватці крові супроводжується неадекватними або слабко вираженими клінічними симптомами; при додаванні 25 % поліетиленгліколю (ПЕГ) до зразка сироватки крові, взятої на аналіз, макропролактин випаде в осад.

ЛІКУВАННЯ

Алгоритм лікування гіперпролактинемії →рис. 8.4-2.

Загальні принципи

1. Ризик перетворення мікроаденоми у макроаденому впродовж 10 років становить ≈7 %, тому вважається, що не всі пацієнти потребують лікування. Лікування потрібно розпочати тоді, коли відновлення функції гонад є важливим для хворого. Методом вибору лікування є довготривале призначення допамінергічних препаратів.

2. Ефективність фармакотерапії при макроаденомі та мікроаденомі є подібною, однак хірургічне лікування має обмежену ефективність, оскільки супроводжується великою кількістю рецидивів та післяопераційних ускладнень, тому використовується лише в особливих випадках (для відновлення поля зору при неефективності або непереносимості допамінергічних препаратів, якщо пухлина викликає компресію перехресту зорових нервів). 

Фармакологічне лікування

Допамінергічні ЛЗ (агоністи допамінових рецепторів):

1) бромокриптин п/о 2,5–30 мг/добу; при резистентності до бромокриптину (відсутність нормалізації рівня ПРЛ або суттєвого зменшення аденоми гіпофіза після 3 міс. лікування дозою 15 мг/добу) або непереносимості препарату — змінити на каберголін;

2) каберголін п/о у початковій дозі 0,25 мг 2 × на тиж. (або 0,5 мг 1 × на тиж.), при необхідності поступово збільшують дозу (зазвичай до 1 мг 1–2 × на тиж.), але не частіше, аніж кожні 4 тиж., аж до нормалізації рівня ПРЛ у сироватці — найкраще переноситься та найефективніший препарат для зменшення рівня ПРЛ та розмірів пролактиноми;

3) хінаголід п/о 75–600 мкг/добу 1 × на день перед сном.

У більшості хворих можна досягти нормалізації рівня ПРЛ, запобігти подальшому розростанню аденоми, досягти зменшення пухлини (після року на >50 % у 90 % хворих), і навіть її зникнення. Лікування багаторічне, а досягнення ремісії зумовлюється систематичністю прийому препарату. Припинення лікування часто призводить до рецидиву захворювання.

Хірургічне лікування

Застосовується лише у рідкісних випадках резистентності до допамінергічних ЛЗ або дуже вираженої їх непереносимості, якщо пухлина викликає компресію перехресту зорових нервів, що призводить до обмеження поля зору, яке зберігається після призначення допамінергічних препаратів у високих дозах. Результати операції залежать від розміру пухлини. У найкращих медичних центрах трансфеноїдальне видалення пухлини ефективне у 70 % пролактинових мікроаденом, але в ≈20 % випадків розвиваються рецидиви. У випадку пролактинових макроаденом відсоток одужань досягає ≈30 %, а частота рецидивів >50 %.

Лікування жінок, які планують завагітніти 

1. З метою уникнення неврологічних порушень, пов’язаних зі збільшенням розмірів пухлини гіпофізу під час вагітності внаслідок підвищеної концентрації плацентарного естрадіолу, на першому етапі фармакологічного лікування намагайтеся досягти максимального зменшення розміру пухлини. Якщо протягом 3–6 міс. підтверджено зменшення пухлини та стабільні, обмежені турецьким сідлом, розміри при повторних МРТ, вагітність буде безпечною навіть для жінок із пролактиновою макроаденомою. 

2. Під час вагітності лікування потрібно припинити, необхідно контролювати поля зору у кожному триместрі. Якщо з’являються симптоми «ефекту маси» (сильний головний біль або обмеження поля зору) → слід відновити прийом допамінергічних препаратів. Дозволяється проведення МРТ, але без гадолінієвого контрасту. Не існує доказів підвищеного ризику викидня або вроджених вад розвитку у зв’язку з застосуванням бромокриптину або каберголіну під час вагітності. У рекомендаціях The Endocrine Society (2011) не рекомендують визначати концентрації ПРЛ у сироватці крові у вагітних з пролактиномою через його фізіологічне підвищення, однак дуже значне підвищення концентрації ПЛР (>22,5 нмоль/л [500 мкг/л]), зазвичай свідчить про ріст пролактиноми, та після виключення макропролактинемії може бути також показом для призначення допамінергічного препарату.

3. У перинатальному періоді може виникнути інсульт пухлини, що часто призводить до самовиліковування аденоми.