Пролактинома

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Найчастіша аденома гіпофіза, яка розвивається з лактотропних клітин, автономно продукує пролактин (ПРЛ), надмірна кількість якого призводить до гіперпролактинового гіпогонадизму, а у жінок проявляється синдромом аменореї та галактореї (amenorrhoea galactorrhoea), у чоловіків — еректильною дисфункцією; концентрація ПРЛ значно підвищується, добовий ритм коливань відсутній.

Патогенез пролактином не з’ясований, але існує морфологічна та ультраструктурна схожість між аденомами гіпофіза та NET, що стало основою для зміни класифікації пухлин гіпофіза (PitNET за ВООЗ 2022).

Патомеханізм розвитку гіпогонадизму: гіперпролактинемія пригнічує пульсове виділення виділення ГнРГ з гіпоталамуса, і, як наслідок, гіпофізарних гонадотропінів (ЛГ та ФСГ); також блокує гонадотропні рецептори в статевих залозах → пригнічення дозрівання Граафового фолікулу та ендокринної функції яєчників (недостатність естрадіолу та прогестерону у жінок), а також пригнічення сперматогенезу та ендокринної функції яєчок (дефіцит тестостерону у чоловіків). Прямий вплив підвищеного рівня ПРЛ на молочні залози → галакторея. Гінекомастія у чоловіків пов’язана з гіпогонадизмом та зменшенням співвідношення рівня тестостерону до рівня естрогенів.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Клінічні симптоми залежать від розміру пухлини («мас-ефект»), тривалості впливу та ступеню тяжкості гіперпролактинемії, яка призводить до гіпогонадизму. У випадку мікропролактиноми рідко спостерігається гіперплазія, тоді як макропролактинома, особливо у чоловіків, має інший перебіг і вимагає більш ретельного спостереження та відповідного лікування. Концентрація ПРЛ прямо пропорційна до розміру пухлини (крім пролактинових кістозних пухлин). Мікропролактиноми (microprolactinoma), як правило, не дають неврологічної симптоматики, на відміну від макропролактином, які часто супроводжуються порушенням поля зору, головним болем, інколи — гіпофункцією аденогіпофіза. У чоловіків та жінок гіпогонадизм супроводжується зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (залежить від тривалості та ступеню тяжкості гіпогонадизму) і може мати етіологічний зв’язок з ожирінням (частіше при пролактиномі, ніж при гормонально-неактивних пухлинах гіпофіза).

Симптоми у жінок у пременопаузі залежать від концентрації ПРЛ у сироватці:

1) помірно підвищена, однак <2,3 нмоль/л (<50 мкг/л; норма <1,1 нмоль/л [25 мкг/л]) → порушення менструального циклу, недостатність жовтого тіла, непліддя, можлива галакторея, зниження лібідо;

2) 2,3–4,5 нмоль/л (50–100 мкг/л) → олігоменорея або аменорея, часто галакторея, зниження лібідо;

3) >4,5 нмоль/л (>100 мкг/л) → аменорея, галакторея і гіпогонадизм.

Симптоми у чоловіків: зниження лібідо, еректильна дисфункція, непліддя, гінекомастія та гіпогонадизм (зменшення оволосіння на обличчі та статевого оволосіння, зменшення м’язової маси).

ДІАГНОСТИКАвгору

Діагностичний алгоритм →рис. 8.4-2.

Рисунок 2. Алгоритм дій при гіперпролактинемії

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження: підвищення концентрації ПРЛ у сироватці:

1) >9 нмоль/л (200 мкг/л) — висока ймовірність наявності пухлини (рівень пролактину зазвичай корелює з розміром пухлини);

2) 6,75–9 нмоль/л (150–200 мкг/л) — доволі ймовірна наявність пухлини;

3) 1,12–6,75 нмоль/л (25–150 мкг/л) — діагноз сумнівний (можливий діагноз гормонально неактивної аденоми, що стискає ніжку гіпофіза, і якщо симптоми вказують на пролактинову пухлину або візуалізовано макроаденому гіпофіза → визначте концентрацію пролактину в зразку, розведеному 1:10 і 1:100, щоб виключити потенційну лабораторну помилку, т. зв. ефект гачка, тобто хибнонегативний результат через насичення антитілами, що використовуються в рутинних методах імунологічної діагностики); слід визначити концентрацію ПРЛ декілька разів, з інтервалами, напр., кожні 30 хв, або потрібно виконати тест з метоклопрамідом: дати 10 мг п/о та визначити початкову вихідну концентрацію ПРЛ, а потім ще через 60 та 120 хв — інтерпретація тесту →рис. 8.4-2.

Секреція ПРЛ має пульсовий характер (змінюється щогодини), характеризується добовим ритмом із підвищеною продукцією під час сну, зростає в умовах стресу та залежить від якості харчування та шкідливих звичок.

2. МРТ ділянки турецького сідла: проводиться обов’язково при наявності підвищеної концентрації ПРЛ та виключенні інших причин гіперпролактинемії (особливо, якщо у тесті з метоклопрамідом немає подальшого підвищення ПРЛ або воно є незначним [<2-разове], чи якщо у повторних дослідженнях підтверджується підвищена концентрація ПРЛ, яка зберігається на постійному рівні).

Діагностичні критерії

Маніфестація симптомів синдрому аменореї і галактореї у жінок та еректильна дисфункція у чоловіків, значно підвищена і незмінна концентрація ПРЛ у сироватці та наявність аденоми гіпофіза на КТ чи МРТ, після попереднього виключення інших причин гіперпролактинемії (у т. ч. впливу лікарських засобів та виникнення макропролактинемії).

Диференційна діагностика

1. Інші причини гіперпролактинемії:

1) вагітність;

2) підвищена секреція ПРЛ внаслідок відсутності гальмівного впливу гіпоталамічного допаміну на незмінені лактотропні клітини гіпофіза, що спричинене зменшенням його синтезу або транспорту з гіпоталамуса до гіпофіза через:

а) пухлини, інфільтративно-запальні процеси або травми гіпоталамуса чи гіпофізарної ніжки, які порушують допамінергічний шлях — псевдопролактинома (disconnection hyperprolactinemia);

б) ЛЗ, які впливають на гіпоталамічно-гіпофізарну регуляцію секреції ПРЛ — нейролептики (промазин, сульпірид, галоперидол, рисперидон), антидепресанти (іміпрамін, амітриптилін), блокатори допамінових рецепторів (метоклопрамід), антигіпертензивні препарати (верапаміл, спіронолактон, метилдопа), Н2-блокатори гістамінових рецепторів (циметидин, ранітидин), естрогени, опіоїди;

3) періодична гіперсекреція ПРЛ у відповідь на різноманітні подразники (у пацієнтів без органічних захворювань гіпоталамічно-гіпофізарної системи) — функціональна гіперпролактинемія;

4) гіперпролактинемія, супутня до некомпенсованого гіпотиреозу (підвищення секреції ТРГ активує секрецію ПРЛ);

5) підвищення рівня ПРЛ, що пов’язане з печінковою недостатністю (порушений метаболізм ПРЛ) або ниркової недостатності (зменшений кліренс);

6) змішані пухлини гіпофіза, які продукують одночасно ПРЛ та інші гормони (напр., СТГ).

2. Макропролактинемія — наявність високомолекулярного ПРЛ, зв’язаного з анти-ПРЛ-IgG, яка біологічно неактивна, проте високу імуногенність — високий рівень ПРЛ у сироватці крові супроводжується неадекватними або слабко вираженими клінічними симптомами (правильний діагноз дозволяє уникнути непотрібного лікування); при додаванні 25 % поліетиленгліколю (ПЕГ) до зразка сироватки крові, взятої на аналіз, макропролактин випаде в осад.

ЛІКУВАННЯвгору

Алгоритм лікування гіперпролактинемії →рис. 8.4-2.

Загальні принципи

1. Ризик перетворення мікроаденоми у макроаденому впродовж 10 років становить ≈7 %, тому вважається, що не всі пацієнти потребують лікування. Лікування потрібно розпочати тоді, коли відновлення функції гонад є важливим для хворого. Методом вибору лікування є довготривале призначення допамінергічних препаратів.

2. Ефективність фармакотерапії при макроаденомі та мікроаденомі є подібною, однак у випадку макроаденоми хірургічне лікування має обмежену ефективність, оскільки супроводжується великою кількістю рецидивів та післяопераційних ускладнень, тому використовується лише в особливих випадках (для відновлення поля зору при неефективності або непереносимості допамінергічних препаратів, якщо пухлина викликає компресію перехресту зорових нервів).

Фармакологічне лікування

Допамінергічні ЛЗ (агоністи допамінових рецепторів D2):

1) бромокриптин п/о 2,5–30 мг/добу; при резистентності до бромокриптину (відсутність нормалізації рівня ПРЛ або суттєвого зменшення аденоми гіпофіза після 3 міс. лікування максимально переносимою дозою ЛЗ) або поганій переносимості ЛЗ — змінити на каберголін;

2) каберголін п/о у початковій дозі 0,5 мг 1 раз на тиж., при необхідності поступово збільшують дозу аж до нормалізації рівня ПРЛ у сироватці; зазвичай 0,5–2,0 мг/тиж., які приймають 1–2 рази на тиж. (>1 мг/тиж., рекомендується розділити на 2 прийоми) — найкраще переноситься та найефективніший препарат для зменшення рівня ПРЛ та розмірів пролактиноми;

3) хінаголід п/о 75–600 мкг/добу 1 × на день перед сном.

У більшості хворих можна досягти нормалізації рівня ПРЛ, запобігти подальшому розростанню аденоми, досягти зменшення пухлини (після року на >50 % у 90 % хворих), і навіть її зникнення. Лікування багаторічне, у деяких пацієнтів — пожиттєве. Припинення лікування часто призводить до рецидиву захворювання. Вважається, що <10 % пацієнтів після 2–4 років лікування можуть досягти ремісії та завершити терапію (більший шанс мають пацієнти з пухлинами, які спочатку не виявляли екстраселярного поширення та дуже добре реагували на лікування зі швидкою нормалізацією концентрації ПРЛ).

При застосуванні вищих доз каберголіну рекомендуються періодичні ехокардіографічні дослідження через ризик фіброзу та уражень клапанів серця. У 15 % пацієнтів, які отримували високі дози допамінергічних препаратів, спостерігалася компульсивна поведінка (гіперсексуальність, компульсивне переїдання, патологічна схильність до азартних ігор або покупок). Пацієнта слід попередити про ризик такої поведінки і, якщо вона виникає, можливо зменшити дозу препарату.

Хірургічне лікування

Застосовується у рідкісних випадках резистентності до допамінергічних ЛЗ або дуже вираженої їх непереносимості, якщо пухлина викликає компресію перехресту зорових нервів, що призводить до обмеження поля зору, яке зберігається після призначення допамінергічних препаратів у високих дозах. Хірургічне втручання також можна розглянути (оптимально в умовах мультидисциплінарної команди) у деяких випадках неінвазивної мікропролактиноми, що викликає значні клінічні симптоми. Результати операції залежать від розміру пухлини; операцію повинен виконувати нейрохірург з відповідним досвідом проведення транссфеноїдальних процедур. У найкращих медичних центрах транссфеноїдальне видалення пухлини ефективне у 70 % мікропролактином, але в ≈20 % випадків розвиваються рецидиви. У випадку макропролактином відсоток одужань досягає ≈30 %, а частота рецидивів >50 %.

Лікування жінок, які планують завагітніти

1. З метою уникнення неврологічних порушень, пов’язаних зі збільшенням розмірів пухлини гіпофіза під час вагітності внаслідок підвищеної концентрації плацентарного естрадіолу, ще до настання вагітності призначте фармакологічне лікування і намагайтеся досягти максимального зменшення розміру пухлини. Якщо протягом 3–6 міс. підтверджено зменшення пухлини та стабільні розміри при повторних МРТ, обмежені турецьким сідлом, вагітність буде безпечною навіть для жінок із макропролактиномою.

2. Під час вагітності лікування потрібно припинити, необхідно контролювати поля зору у кожному триместрі. Якщо з’являються симптоми «ефекту маси» (сильний головний біль або обмеження поля зору) → слід відновити прийом допамінергічних препаратів. Дозволяється проведення МРТ, але без гадолінієвого контрасту. Не існує доказів підвищеного ризику викидня або вроджених вад розвитку у зв’язку з застосуванням бромокриптину або каберголіну під час вагітності. Не рекомендують визначати концентрації ПРЛ у сироватці крові у вагітних з пролактиномою через його фізіологічне підвищення, однак дуже значне підвищення концентрації ПЛР (>22,5 нмоль/л [500 мкг/л]), зазвичай свідчить про ріст пролактиноми, та після виключення макропролактинемії може бути також показом для призначення допамінергічного препарату.

3. У перинатальному періоді може виникнути інсульт пухлини, що часто призводить до самовиліковування аденоми.