Гіперхолестеринемія

лат. hypercholesterolaemia

англ. hypercholesterolemia

ВИЗНАЧЕННЯвгору

У клінічних настановах ESC та EAS (2019) не окреслено, при якій концентрації ХС ЛПНЩ у плазмі крові визначається гіперхолестеринемія. Однак рівні ХС ЛПНЩ ≥3 ммоль/л (115 мг/дл) у здорових осіб можуть вважатися ненормальними, оскільки нижчі значення визнано цільовими у людей із низьким ризиком серцево-судинних захворювань (ССЗ).

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Концентрація ХС ЛПНЩ ≥3,0 ммоль/л присутня у 57,8 % дорослих поляків (у віці 18–79 років), у тому числі у 58,3 % чоловіків та 57,3 % жінок (NATPOL 2011).

У дослідженні LIPIDOGRAM 2015 концентрація ХС ЛПНЩ ≥3,0 ммоль/л (≥115 мг/дл) визначена у 60% дорослих пацієнтів первинної ланки медичної допомоги.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

Розрізняють гіперхолестеринемію:

1) первинну: моногенну (рідко), з високою концентрацією ХС ЛПНЩ і мультигенну, що виникає в результаті взаємодії генетичних та середовищних (харчових) факторів, при якій підвищення концентрацій ЗХ і ХС ЛПНЩ є менш вираженим

2) вторинну, що є симптомом інших захворювань.

1. Форми первинної гіперхолестеринемії

Сімейна гіперхолестеринемія (СГ; лат. hypercholesterolaemia familiis, англ. familial hypercholesterolemia – FH), одне з найпоширеніших моногенних захворювань, що успадковується як аутосомно-домінантна ознака, зазвичай спричинене мутаціями гена рецептора ЛПНЩ, які його інактивують. Гомозиготна СГ (частота 1/мільйон; може бути вищою, напр. у датської популяції 1/160 000) пов'язана з дуже високою концентрацією ЗХ та розвитком атеросклерозу вже на етапі раннього дитинства, характеризується повною відсутністю активності рецепторів ЛПНЩ. При гетерозиготній формі (частота ≈1/200–250 осіб, напр. у датській популяції ≈1/200, а в польській популяції 1/250 людей у віці 20–74 років), в якій активною є половина молекул рецептора ЛПНЩ, концентрація ХС ЛПНЩ зазвичай становить від 4,9 до >8,4 ммоль/л (від 190 до >325 мг/дл), а атеросклероз, головним чином ішемічна хвороба серця (ІХС), розвивається передчасно. У деяких випадках гетерозиготної СГ також спостерігається помірне підвищення рівня ТГ.

Значно рідше СГ є наслідком дефекту апоB100 – ліганда для рецептора ЛПНЩ в частинці ЛПНЩ – викликаного мутацією гена апоB, яка успадковується за аутосомно-рецесивним типом та зменшує афінність частинок ЛПНЩ до нормального рецептора ЛПНЩ. Концентрації ХС ЛПНЩ є подібними до концентрацій, виявлених при гетерозиготній СГ. У пацієнтів розвивається передчасний атеросклероз. Третя з встановлених на сьогодні причин СГ — мутація гена пропротеїнової конвертази субтилізин/кексинового типу 9 (PCSK9), що пов’язана зі збільшенням деградації рецепторів ЛПНЩ цим ферментом у лізосомах гепатоцитів. Існують також інші дуже рідкісні генні мутації, відповідальні за СГ, а також ще не всі генетичні причини виявлені.

Полігенна гіперхолестеринемія — найпоширеніша форма гіперхолестеринемії, спричинена численними поліморфізмами генів і водночас неправильним харчуванням (що містить багато насичених жирних кислот, транс-ізомери ненасичених жирних кислот та холестерин). Рівні ХС ЛПНЩ зазвичай нижчі, ніж при моногенній гіперхолестеринемії. Це пов'язано з вищим ризиком розвитку ІХС, ніж середньопопуляційний показник.

Високі рівні загального холестерину натще, такі як при гомозиготній або гетерозиготній СГ, також можуть спостерігатися при тяжкій гіпертригліцеридемії, що протікає з хіломікронемією. Однак у цьому випадку вони залежать від присутності холестерину в хіломікронах (якщо їх багато), а не у фракції ЛПНЩ.

2. Вторинна гіперхолестеринемія

Основні причини вторинного збільшення рівня ХС ЛПНЩ у плазмі крові:

1) гіпотиреоз

2) нефротичний синдром

3) захворювання печінки з холестазом

4) ЛЗ: прогестини, кортикостероїди, інгібітори протеази, що використовуються для лікування ВІЛ-інфекції, тіазидні діуретики, деякі β-блокатори

5) синдром Іценка-Кушинга

6) нервова анорексія.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Характерним симптомом СГ є ксантоми ахіллового сухожилля та ксантоми розгиначів пальців рук, а також стареча дуга рогівки. Однак ці симптоми не є частими.

Непрямою ознакою моногенної гіперхолестеринемії можуть бути передчасні симптоми атеросклерозу (переважно ІХС) у чоловіків віком <55 років та жінок віком <60 років.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

Ліпідний профіль плазми виявляє підвищений рівень ЗХ і ХС ЛПНЩ (ступінь гіперхолестеринемії залежить від її форми — див. вище) при нормальному або дещо підвищеному рівні ТГ.

Тестування на дисліпідемію рекомендують проводити відповідно до клінічних настанов ESC та EAS (2016) в:

1) осіб із клінічними симптомами ССЗ

2) осіб з атеросклеротичними бляшками в коронарних та/або сонних артеріях

3) пацієнтів із цукровим діабетом, хронічною хворобою нирок, артеріальною гіпертензією, ожирінням, хронічними аутоімунними запальними захворюваннями

4) нащадків осіб із тяжкою дисліпідемією (у разі підтвердження вказаних розладів, спостереження за ними слід здійснювати у спеціалізованих центрах)

5) членів сім'ї осіб із передчасним ССЗ.

Також слід розглянути проведення скринінгу у дорослих чоловіків віком ≥40 років та жінок віком ≥50 років або жінок у постменопаузі, особливо якщо присутні інші фактори серцево-судинного ризику.

Діагностичні критерії

Клінічний діагноз, як правило, ставлять на основі ліпідного профілю (рівні показників — див. Визначення) та, у випадку СГ, даних з анамнезу: тяжка гіперхолестеринемія у родичів 1-го ступеня та передчасне ССЗ у пацієнта та у його родичів 1-го ступеня.

Точне визначення мутації, відповідальної за СГ, вимагає генетичного тестування, але не впливає на ведення пацієнта. Діагностичні критерії гетерозиготної СГ за даними Dutch Lipid Clinic Network — табл. I.E.3-1.

Диференційна діагностика

На основі клінічної картини та ліпідного профілю СГ відрізняють від:

1) мультигенної гіперхолестеринемії — нижча концентрація ЗХ, відсутність у сімейному анамнезі високої концентрації ЗХ, відсутність ксантом сухожиль.

2) сімейної змішаної гіперліпідемії – нижчий рівень холестерину та вищий рівень ТГ.

Генетично обумовлені форми гіперхолестеринемії з утворенням ксантом сухожиль і швидким розвитком атеросклерозу вимагають диференціювання з 2-ма рідкісними розладами:

1) сітостеролемією — аутосомно-рецесивним захворюванням, пов’язане із надмірним всмоктуванням холестерину та рослинних стеролів (стеринів) зі шлунково-кишкового тракту, що характеризується підвищеною концентрацією рослинних стеринів у крові та підвищеним рівнем холестерину. Обидві сполуки найчастіше визначають разом.

2) церебротендинальним ксантоматозом — пригнічення синтезу жовчних кислот з неврологічними розладами (включаючи атаксію) та, як правило, нормальним рівнем холестерину в сироватці крові.

ЛІКУВАННЯвгору

Алгоритм дій залежно від ризику ССЗ та стартової концентрації ХС ЛПНЩ відповідно до клінічних настанов ESC та EAS (2019) представлено у табл. I.E.3-2. Завжди потрібна зміна способу життя. Враз зі збільшенням ризику фармакотерапія стає показаною при щораз нижчих рівнях ХС ЛПНЩ через щораз нижчі цільові рівні цього ліпіду. При дуже високому ризику рекомендується досягти рівня ХС ЛПНЩ <1,4 ммоль/л (терапевтична мета) та зменшити вихідне значення (без лікування) на ≥50 % (калькулятор для розрахунку стартового значення у пацієнтів, які проходять гіполіпідемічну терапію — https://www.mp.pl/kalkulatory/show.html?id=224679), при високому ризику — <1,8 ммоль/л та зниженні стартового значення на ≥50 %, при помірному ризику – <2,6 ммоль/л, і низькому ризику – <3,0 ммоль/л (табл. I.D.2-2). Для пацієнтів, обтяжених екстремально високим ризиком ССЗ (пацієнти з ССЗ атеросклеротичної етіології, у яких впродовж останніх 2 років на фоны лікування статинами у максимально толерованій дозі виникла друга серцево-судинна подія) можна подумати над цільовим значенням ХС ЛПНЩ <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл).

Немедикаментозне лікування

При гіперхолестеринемії застосовуються подібні правила харчування, як для загальної популяції, проте обмеження споживання насичених жирних кислот (тваринні жири, пальмова та кокосова олії) має бути більшим, тобто <7 % енергетичної потреби (<15 г/добу при дієті з енергетичним вмістом 2000 ккал). Рекомендується замінити їх поліненасиченими жирними кислотами ω-6 та мононенасиченими жирними кислотами (рослинні жири). Крім того, необхідно обмежити транс-ізомери ненасичених жирних кислот (так звані транс-жири), основним джерелом яких є кондитерський жир (готова продукція кондитерської промисловості).

Рекомендований підбір харчових продуктів для профілактики ССЗ у людей із підвищеним вмістом холестерину в плазмі крові — табл. I.E.3-3.

Фармакологічне лікування

Зниження рівня ХС ЛПНЩ у плазмі крові викликають:

1) статини

2) іонообмінні смоли

3) езетиміб

4) інгібітори PCSK9.

Статини є найважливішими ЛЗ, які найчастіше застосовуються у монотерапії, а у разі недосягнення мети всієї терапії — в комбінованій терапії (табл. I.E.3-4).

Зниження концентрації ХС ЛПНЩ залежить від інтенсивності фармакотерапії і становить в середньому:

1) ≈30 % при помірно інтенсивному лікуванні статинами (аторвастатин 10–20 мг/добу, розувастатин 5–10 мг/добу, симвастатин 20–40 мг/добу, правастатин 40 мг/добу, ловастатин 40 мг/добу) і ≈50 % при інтенсивному лікуванні (аторвастатин 40–80 мг/добу, розувастатин 20–40 мг/добу)

2) ≈65 % при поєднанні статину (інтенсивна терапія) з езетимібом

3) ≈60 % при лікуванні інгібітором PCSK9

4) ≈75 % при комбінованій терапії статином (інтенсивна терапія) та інгібітором PCSK9

5) ≈85 % при комбінованій терапії статином (інтенсивна терапія), езетимібом та інгібітором PCSK9.

1. Статини

Дані ЛЗ є інгібіторами редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А ( HMG-CoA) — ключового ферменту у виробництві холестерину. В результаті пригнічення синтезу холестерину в гепатоцитах підвищується експресія рецептора ЛПНЩ на цих клітинах, що призводить до збільшення виведення ЛПНЩ з крові та зменшення концентрації холестерину в плазмі. Крім того, статини зменшують вироблення апоВ і прискорюють метаболізм ЛПДНЩ. Ці ЛЗ можуть виявляти додаткові корисні ефекти (так звані плейотропні): поліпшення функції ендотелію, стабілізація атеросклеротичної бляшки, зменшення запальної реакції в судинній стінці, антитромботичний та профібринолітичний ефекти і зменшення окисного стресу. Вважається, що ці ефекти залежать від зниження рівня ЛПНЩ; їхній внесок у кінцевий клінічний ефект невідомий.

Найбільше зниження концентрації ХС ЛПНЩ було спричинено першою дозою статину, як правило, 20 мг/добу. Подвоєння дози не подвоює ліпідознижуючого ефекту (додаткове зниження рівня ХС ЛПНЩ на ≈6 %), можливо, через збільшення концентрації PCSK9. Вплив статинів на рівень TГ та ХС ЛПВЩ є помірним (табл. I.E.3-5).

Статини ефективні для первинної та вторинної профілактики ССЗ. Незалежно від віку та статі вони зменшують ризик розвитку коронарних подій, інсульту та смерті від серцевих причин у людей із розвинутою ІХС та без неї, у хворих на цукровий діабет, у хворих на артеріальну гіпертензію та у хворих на хронічну хворобу нирок на 3–5 стадіях, які не потребують діалізної терапії. Зменшення серцево-судинних подій залежить від досягнутого рівня ХС ЛПНЩ (чим він менший, тим більша користь), ступеня (%) зниження концентрації та тривалості лікування. В мета-аналізі Cholesterol Treatment Trialists (CTT), в якому проаналізовано дані >170 000 учасників 26 клінічних досліджень, показано, що кожне зниження рівня ХС ЛПНЩ на 1,0 ммоль/л (≈40 мг/дл) було пов’язане зі зниженням ризику смерті від будь-якої причини на 10 % та смерті від коронарної хвороби на 20 %, коронарних подій на 23 % та інсульту на 17 %.

Перед призначенням статину слід визначити концентрацію ліпідів (за винятком пацієнтів із гострим коронарним синдромом або з дуже високим серцево-судинним ризиком, оскільки в таких випадках статини слід застосовувати негайно) та рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) та креатинфосфокінази (КФК) у плазмі крові.

Протипоказання:

1) активне захворювання печінки — активність амінотрансфераз в сироватці крові (АЛТ, АСТ) у ≥3 рази перевищує ВМН. Хронічні захворювання печінки та декомпенсований цироз, неалкогольна жирова хвороба печінки, стан після трансплантації печінки або аутоімунний гепатит (не пов’язаний з вживанням статинів) не є протипоказаннями. Може виникати взаємодія між статинами та ЛЗ, які застосовуються при вірусному гепатиті В та С, що вимагає зміни статину, зміни дози статину або дозування противірусних препаратів.

2) вагітність та годування груддю.

Побічні ефекти:

1) збільшення активності АЛТ та/або АСТ у сироватці крові — у 0,5–2 % лікованих пацієнтів, залежить від дози препарату і є результатом вивільнення ферментів з гепатоцитів. Ізольоване збільшення АЛТ та/або АСТ може бути клінічно не значущим, тому показана більш ретельна оцінка функції печінки шляхом вимірювання концентрації альбуміну, протромбінового часу та концентрації прямого білірубіну. Підвищення рівня АЛТ та/або АСТ з супутньою гіпербілірубінемією (рівень білірубіну >2 × ВМН) може свідчити про клінічно значуще гостре пошкодження печінки. Перед початком терапії статинами слід рутинно вимірювати активність АЛТ у сироватці крові; якщо він перевищує ВМН у ≥3 рази, препарат призначати не слід. Її також потрібно визначати одноразово через 8–12 тиж. після початку лікування або збільшення дози. Немає необхідності контролювати активність печінкових ферментів у пацієнтів, які тривалий час лікуються статинами, якщо відсутні симптоми гепатотоксичності (біль у правому підребер’ї, аномальна втома, слабкість, жовтяниця). Якщо такі симптоми виникають, слід визначити активність АЛТ; якщо становить ≥3 × ВМН, припиніть прийом статину або зменшіть дозу та повторно проведіть тест через 4–6 тиж. Якщо статин відмінено, то повторне його застосування з дотриманням обережності може бути розглянуте після нормалізації АЛТ. Збільшення активності АЛТ <3 × ВМН під час лікування не вимагає відміни статину, проте через 4–6 тиж. слід визначити АЛТ.

2) міалгія — у 10–15 % лікованих пацієнтів (в обсерваційних дослідженнях); якщо виникає біль у м’язах, слід виміряти рівень КФК

3) міопатія — у <0,2 % лікованих пацієнтів, проявляється як болючість, підвищена чутливість і слабкість м'язів, а також м’язові спазми та збільшення активності КФК > 10 × ВМН у сироватці крові; дуже рідко буває тяжкий міозит, який, якщо не припинити прийом статину негайно, може призвести до рабдоміолізу (збільшення активності КФК > 40 × ВМН), міоглобінурії та гострого ниркового некрозу.

Міопатія може виникнути в будь-який час після початку лікування, але найчастіше протягом короткого часу. Рекомендується вимірювати активність КФК у сироватці перед початком лікування статинами та під час лікування, коли виникає болючість, підвищена чутливість або слабкість м'язів з коричневим забарвленням сечі або без цього прояву (пацієнтам слід пояснити, що про такі симптоми повідомляти треба негайно!). У пацієнта з м'язовими симптомами після виявлення збільшення активності КФК у сироватці крові, що перевищує ВМН у ≥4 рази, слід припинити прийом статинів та моніторувати нормалізацію активності КФК (у разі збільшення активності КФК >10 × ВМН — визначення активності КФК та концентрації креатиніну кожні 2 тиж.) та оцінити наявність м’язових симптомів перед повторним призначенням того самого або іншого статину у нижчій переносимій дозі. При повторному застосуванні статину можна спробувати використовувати сильний статин з тривалою дією у меншій переносимій дозі (низька доза аторвастатину або розувастатину) кожні 2 дні або 1–2 ×/тиж. у поєднанні з езетимібом. Далі у пацієнтів з дуже високим серцево-судинним ризиком, якщо цільова концентрація ХС ЛПНЩ не досягнута, може бути розглянута можливість додавання інгібітора PCSK9 (як третього ЛЗ). Однак, якщо пацієнт не переносить статини навіть у низьких дозах, рекомендується використовувати езетиміб та, можливо, інгібітор PCSK9. Проте, якщо у пацієнта з м’язовими симптомами збільшення активності КФК становить <4 × ВМН, рекомендується регулярний моніторинг симптомів та активності КФК. Якщо симптоми зберігаються, статин слід відмінити, а через 2–4 тиж. перевірити, чи зберігаються симптоми. Якщо симптоми припинились, той самий або інший статин можна використовувати у меншій дозі та продовжувати відстежувати скарги з боку м’язів та контролювати рівень КФК у сироватці крові.

Якщо КФК вимірюється у пацієнта без м’язових симптомів і його значення перевищує ВМН у ≥4 рази, але менш ніж у 10 разів, лікування статинами можна продовжити за умови моніторингу активності КФК (між 2-м та 6–8 тиж.).

Якщо пацієнт повідомляє про м’язові симптоми, слід виключити поширені причини таких симптомів, в першу чергу тяжкі фізичні вправи або використання ЛЗ, який взаємодіє зі статином і підвищує його концентрацію в крові.

Статини також слід відмінити, коли активність КФК не підвищена, але пацієнт не переносить м’язових симптомів.

Фактори, що підвищують ризик міопатії, наявність яких зобов'язує призначати статини з дотриманням більшої обережності:

1) похилий вік (особливо> 80 років і у жінок)

2) дрібна статура

3) порушення функції нирок, особливо в ході цукрового діабету (аторвастатин та правастатин не потребують зменшення дози на 1–4 стадіях хронічної хвороби нирок). У пацієнтів, які перебувають на діалізі, статини не знижують ризик серцево-судинних захворювань, тому терапію статинами не слід призначати, але якщо пацієнт вже приймає його — препарат не слід відміняти.

4) захворювання печінки

5) гіпотиреоз

6) запальні захворювання м’язів

7) періопераційний період

8) ЛЗ та інші речовини, що пригнічують метаболізм статинів і, таким чином, підвищують їх концентрацію в крові:

а) фібрати (особливо гемфіброзил)

б) азолові протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол)

в) макролідні антибіотики (еритроміцин, кларитроміцин)

г) циклоспорин та такролімус

д) верапаміл

е) аміодарон

є) дигоксин

ж) антагоністи вітаміну К (аценокумарол, варфарин [АВК])

з) iнгібітори ВІЛ-протеази

и) антидепресанти — нефазодон, венлафаксин, флуоксетин, сертралін

і) бензодіазепіни

ї) антигістамінні препарати

й) нікотинова кислота (рідко)

к) грейпфрутовий сік

9) зловживання алкоголем

10) заняття спортом високих досягнень, пов’язаним з інтенсивною роботою м’язів.

Статини є помірно діабетогенними і незначною мірою погіршують глікемічний контроль при цукровому діабеті 2-го типу (підвищення рівня HbA1c та рівня глюкози в крові) разом із зниженням рівня ХС ЛПНЩ. Незважаючи на це, хворі на цукровий діабет повинні приймати статини, з огляду на корисність щодо профілактики серцево-судинних захворювань.

Статини також можуть викликати головний біль і симптоми з боку шлунково-кишкового тракту.

Взаємодія лікарських засобів: ферменти цитохрому P450 (CYP450) беруть участь у метаболізмі статинів (крім правастатину); для флувастатину, пітавастатину та розувастатину це CYP2C9, а для симвастатину, ловастатину та меншою мірою аторвастатину — CYP3A4. Оскільки CYP3A4 бере участь у метаболізмі багатьох інших ЛЗ, у випадку симвастатину та ловастатину існує найбільша ймовірність інгібування цього ферменту внаслідок розвитку взаємодії ЛЗ; дози цих 2-х статинів слід зменшити зокрема при застосуванні амлодипіну, верапамілу, дилтіазему, аміодарону, дронедарону та тікагрелору). В даний час в основному рекомендують застосовувати аторвастатин і розувастатин. Відповідно до позиції AHA (2016):

1) за пацієнтами, які одночасно приймають вищі дози аторвастатину та дигоксин, слід ретельно здійснювати моніторинг токсичності дигоксину (аторвастатин —єдиний статин, який може взаємодіяти з дигоксином)

2) у пацієнтів, які приймають варфарин, слід проводити більш строгий контроль МНВ після початку лікування статином або після зміни його дози (ймовірно, що пітавастатин та аторвастатин мають найменший вплив на МНВ)

3) у пацієнтів, які приймають циклоспорин, еверолімус, такролімус або сиролімус, необхідно зменшити добову дозу флувастатину до 40 мг, правастатину до 20 мг та розувастатину до 5 мг; застосування аторвастатину в дозі >10 мг/добу без ретельного контролю активності креатинфосфокінази в плазмі та спостереження щодо симптомів міопатії не рекомендується

4) у пацієнтів, які приймають сакубітрил/валсартан, при необхідності слід розглянути застосування всіх статинів у менших дозах.

2. Езетиміб

Цей ЛЗ знижує рівень холестерину в сироватці крові, вибірково пригнічуючи всмоктування в кишківнику холестерину харчового походження і того, що міститься в жовчі. Це призводить до зменшення кількості холестерину, що надходить у печінку, яка використовує холестерин з крові для синтезу жовчних кислот. Відповідно, збільшується експресія рецепторів ЛПНЩ. Езетиміб також може зменшити концентрацію ремнантів хіломікронів. Цей ЛЗ в основному застосовується у комбінації зі статином (його додають в першу чергу) у людей зі значною гіперхолестеринемією для досягнення цільового рівня ЛПНЩ. Езетиміб також може бути корисний у монотерапії (як лікування першої лінії) у пацієнтів, які не переносять статинів. Його ліпідознижуючий ефект слабший, ніж у статинів (табл. I.E.3-5). Помірно, але суттєво знижує ризик ССЗ у пацієнтів після гострого коронарного синдрому, які отримували симвастатин. У пацієнтів, які не переносять статини, езетиміб можна застосовувати у комбінації з інгібітором PCSK9.

3. Інгібітори PCSK9

Моноклональні антитіла до PCSK9, які належать до цієї групи (еволокумаб, алірокумаб) дуже суттєво знижують рівень ХС ЛПНЩ у плазмі крові (див. вище). PCSK9 – це фермент, який розщеплює рецептори ЛПНЩ у лізосомах гепатоцитів. В зв’язку з цим вони не повертаються на поверхню клітин, щоб зв’язатись з наступними частинками ЛПНЩ і транспортувати їх у клітини. Тому блокування PCSK9 інгібіторами PCSK9 дозволяє повернути рецептори ЛПНЩ для зв’язування ЛПНЩ, що в результаті знижує концентрацію ХС ЛПНЩ у сироватці. Еволокумаб знижує ризик серцево-судинних подій у рамах вторинної профілактики, і користь тим більша, чим нижчий рівень ХС ЛПНЩ в результаті лікування. Алірокумаб суттєво знижує ризик серцево-судинних подій та ризик смерті від будь-якої причини у пацієнтів після гострого коронарного синдрому, а найбільша клінічна користь спостерігалася у пацієнтів із вихідним рівнем ХС ЛПНЩ ≥2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Обидва інгібітори PCSK9 використовувались у клінічних дослідженнях із залученням людей, які приймали статини. Інгібітори PCSK9 вводяться шляхом ін’єкції п/ш один раз на 2 або 4 тиж. Показанням до їх застосування є:

1) неможливість досягти цільової концентрації ХС ЛПНЩ, незважаючи на прийом статину в максимально переносимій дозі у комбінації з езетимібом у пацієнтів з дуже високим серцево-судинним ризиком

а) з ССЗ на фоні атеросклерозу

б) з СГ та ССЗ на фоні атеросклерозу або з іншим основним фактором ризику

2) непереносимість статинів.

Ще одним ЛЗ який гальмує PCSK9, недавно схваленим EMA для застосування при первинній гіперхолестеринемії (сімейній гетерозиготній і несімейній) і змішаній дисліпідемії є інклісіран. Це невелика інтерферуюча молекула РНК (siRNA), яка довготривало пригнічує синтез PCSK9 у печінці. Цей препарат знижує рівень ХС ЛПНЩ на 48-52%. Застосовується в комбінації зі статинами п/ш у дозі 300 мг, другу дозу вводять через 3 місяці після першої, а потім кожні 6 місяців.

4. Іонообмінні смоли

Ці ЛЗ зв'язують жовчні кислоти в кишечнику і таким чином зменшують їх зворотній транспорт до печінки. Це призводить до зменшення вмісту холестерину в гепатоцитах з подальшим збільшенням експресії рецептора ЛПНЩ на їх поверхні, посиленим виведенням ЛПНЩ з крові та зменшенням концентрації ХС ЛПНЩ. В осіб із підвищеною концентрацією TГ синтез ЛПДНЩ у печінці збільшується, що пов'язано з подальшим збільшенням концентрації TГ. Смоли знижують рівень ХС ЛПНЩ меншою мірою, ніж статини. Вони використовуються для лікування гіперхолестеринемії у людей, яким статини протипоказані (наприклад, у вагітних жінок), погано переносяться або недостатньо ефективні (додавання смоли до статину викликає адитивне зниження рівня ХС ЛПНЩ). Дозування — табл. I.E.3-5.

Протипоказанням до використання смол є концентрація TГ у плазмі >5,6 ммоль/л (500 мг/дл), а на думку деяких експертів >3,4 ммоль/л (300 мг/дл).

Небажані ефекти:

1) тяжкі захворювання травного тракту — закреп, відрижка, біль у животі, метеоризм (колесевелам його не викликає)

2) порушення всмоктування жиророзчинних вітамінів та інших ЛЗ, наприклад, β-блокаторів, тіазидних діуретиків, тироксину, дигоксину, АВК.

Бемпедоєва кислота

Цей ЛЗ пригнічує синтез холестерину в печінці шляхом пригнічення АТФ-цитратліпази. А тому діє на більш ранній стадії синтезу холестерину, ніж статини. Ліпідознижуючий ефект подібний до ефекту езетимібу. Знижує рівень ХС ЛПНЩ у плазмі на 25-30%. Застосовується перорально в дозі 180 мг х 1р/добу в поєднанні з статином, якщо лікування статином у максимально толерованій дозі не дає можливості досягнути терапевтичної мети для ХС ЛПНЩ. Також призначається при непереносимості статинів. Бемпедоєву кислоту можна поєднувати з езетимібом.

5. Ломітапід

Новий ЛЗ, який на сьогодні дозволений в ЄС для лікування гомозиготної СГ. Він є інгібітором мікросомального білка-переносника TГ (MTP) у гепатоциті. Ця дія інгібує зв'язування TГ з апоВ, зменшуючи тим самим синтез ЛПДНЩ і утворення з них ЛПНЩ. Ломітапід схвалений для лікування гомозиготної СГ.

Інші методи лікування

У пацієнтів з гомозиготною СГ застосовують аферез ЛПНЩ, тобто екстракорпоральне видалення ЛПНЩ. Показанням до аферезу також може бути тяжка гетерозиготна СГ у пацієнта з ССЗ. Це найефективніший, але дуже коштовний метод селективного видалення ЛПНЩ із плазми шляхом пасажу крові пацієнта через колонку, що затримує ці ліпопротеїди, яка містить гепарин з агарозою, декстрансульфат з целюлозою або антитіла до ЛПНЩ. Лікування слід повторювати кожні 2 тиж. Крім того, пацієнти повинні приймати сильний статин у високій дозі (напр., аторвастатин 80 мг/добу або розувастатин 40 мг/добу)в комбінації з інгібіторами PCSK9.