Атерогенна дисліпідемія

лат. dyslipidaemia atherogenes

англ. atherogenic dyslipidemia

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Атерогенна дисліпідемія характеризується співіснуванням підвищеного рівня ТГ, (гіпертригліцеридемії), низького вмісту ХС ЛПВЩ і аномальних частинок ЛПНЩ (т. зв.маленьких, щільних ЛПНЩ), і тому її ще називають ліпідною тріадою. Концентрація ТГ помірно або значно підвищена (1,7–5,6 ммоль/л [200–500 мг/дл]) за рахунок підвищеної концентрації ТГ-ЛПДНЩ.

Із підвищеним серцево-судинним ризиком пов'язані:

1) рівень TГ ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл)

2) концентрація ХС ЛПВЩ <1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у чоловіків та <1,2 ммоль/л (45 мг/дл) у жінок.

У визначенні метаболічного синдрому   концентрація ХС ЛПВЩ <1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у жінок вважається низькою.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Атерогенна дисліпідемія є поширеним ліпідним розладом. Однак даних про його частоту серед польського населення немає. Найчастіше діагностується в осіб із метаболічним синдромом або хворих на цукровий діабет 2-го типу. У Польщі (дослідження NATPOL 2011) гіпертригліцеридемія (TГ ≥1,7 ммоль/л [150 мг/дл]) зустрічається у 21,1 % дорослих (вік: 18–79 років), включаючи 28,4 % чоловіків та 14 % жінок, а низький рівень ХС ЛПВЩ — у 35,2 % чоловіків та 22,8 % жінок.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗвгору

У розвитку атерогенної дисліпідемії у людей із ожирінням і метаболічним синдромом та у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу резистентність скелетних м’язів та печінки до інсуліну відіграє ключову роль (розд. IV.L та розд. XVI.G). Гіпертригліцеридемія розвивається в результаті:                

1) посиленого синтезу ТГ у печінці та секреції ЛПДНЩ у кровообіг

2) порушення катаболізму ЛПДНЩ, пов’язаного зі зниженням активності ЛПЛ через інсулінорезистентність

3) накопичення в крові ремнантів хіломікронів (виражена постпрандіальна ліпемія) та ремнантів ЛПДНЩ через затримку їх видалення гепатоцитами.

Основною причиною низьких рівнів ХС ЛПВЩ при атерогенній дисліпідемії є підвищене перенесення холестерину з ЛПВЩ до багатих TГ ліпопротеїдів в обмін на TГ, що переносяться до ЛПВЩ. CETP, активність якого підвищена, бере участь у перенесенні ліпідів між цими ліпопротеїдами. Частинки ЛПВЩ, збагачені TГ, є добрим субстратом для печінкової ліпази і швидко елімінуються з крові. Активність цього ферменту підвищується при метаболічному синдромі та при цукровому діабеті 2-го типу. Наслідком низької концентрації ЛПВЩ є порушення зворотного транспорту  холестерину з периферичних тканин (включаючи артеріальну стінку) до печінки. Ці аномальні частинки ЛПВЩ мають погіршену антиоксидантну здатність і мають прозапальну дію, що також негативно впливає на їх антиатеросклеротичні властивості.

Причиною наявності численних маленьких, щільних частинок ЛПНЩ у крові є підвищений обмін ефірів холестерину з частинок ЛПНЩ на ТГ, отриманих із багатих ТГ ліпопротеїдів, як результат посиленої активності CETP. В результаті підвищеної активності печінкової ліпази частинки ЛПНЩ, збагачені ТГ, гідролізуються до маленьких, щільних ЛПНЩ, які вважаються більш атерогенними, ніж нормальні частинки ЛПНЩ. Маленькі щільні ЛПНЩ мають низьку афінність до фізіологічного рецептора ЛПНЩ на гепатоцитах і краще проникають у внутрішню оболонку артерії, порівнюючи з нормальними ЛПНЩ. Інтенсивна окислювальна модифікація маленьких щільних ЛПНЩ (вони містять менше антиоксидантів, ніж нормальні ліпопротеїди) спричиняє їх вису афінність до скавенджер-рецептора на макрофагах у судинній стінці, що сприяє перетворенню макрофагів у пінисті клітини, оскільки у випадку скавенджер-рецептора не діє механізм зворотного зв'язку.

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

При атерогенній дисліпідемії фізикальне обстеження не виявляє характерних симптомів.

Дуже рідкісним та винятково атерогенним ліпідним розладом є гіперліпопротеїнемія III типу за Фредріксоном (табл. I.E.2-1), також відома як сімейна дисбеталіпопротеїнемія або ремнантна дисліпідемія (вона пов’язана з порушенням катаболізму ремнантів, що спричиняє їх затримку в плазмі). Типовими для неї є ксантелазми на лініях долонної поверхні рук.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

Профіль ліпідів у плазмі крові виявляє підвищений рівень ТГ та низький рівень ХС ЛПВЩ. Рівні ХС ЛПНЩ помірно підвищені. При змішаній гіперліпідемії рівень ХС ЛПНЩ може бути значно підвищений.

Атерогенна дисліпідемія може супроводжуватися рівнем глюкози в крові натще >5,6 ммоль/л (100 мг/дл) (компонент метаболічного синдрому) та помірно підвищеними рівнями трансаміназ у сироватці крові (як правило, пов'язаними з жировою хворобою печінки).

При гіперліпопротеїнемії ІІІ типу рівень загального холестерину (затримка в плазмі багатих холестерином ремнантів хіломікроніву та ремнантів ЛПДНЩ) і тригліцеридів підвищений.

Популяції, для яких рекомендується тестування на дисліпідемію відповідно до ESC та EAS (2016) — розд. I.E.3.

Діагностичні критерії

Діагноз атерогенної дисліпідемії ставлять на основі ліпідного профілю (рівні показників — див. визначення). У клінічній практиці не проводять вимірювання концентрації маленьких щільних ЛПНЩ. Якщо рівень ХС ЛПНЩ значно підвищений, використовується термін змішана гіперліпідемія.

При гіперліпопротеїнемії ІІІ типу електрофорез ліпопротеїнів демонструє т. зв. широку β-смугу, характерну для ремнантів; концентрація ХС ЛПНЩ низька.

Диференціальна діагностика

Рідкісні причини низької концентрації ХС ЛПВЩ — розд. I.B.3.1.

ЛІКУВАННЯвгору

Перш за все, слід прагнути отримати бажану концентрацію ХС ЛПНЩ (табл. I.D.2-1). Це головна мета терапії.

Особам з високим рівнем ТГ (>4,5 ммоль/л [>400 мг/дл]), цукровим діабетом, ожирінням, метаболічним синдромом або дуже низькою концентрацією ХС ЛПНЩ, з огляду на неточність оцінки концентрації ХС ЛПНЩ рекомендується оцінювати вміст холестерину в атерогенних ліпопротеїнах, тобто ХС не-ЛПВЩ, і, якщо це можливо, визначати концентрацію аполіпопротеїну В (апоВ), тобто білка, присутнього в атерогенних ліпопротеїдах. Додаткові цілі терапії (цільові концентрації ХС не-ЛПВЩ та апоВ) залежно від ризику — табл. І.D .2-2.

У клінічних настановах ESC та EAS (2019) не зазначено цільових рівнів концентрацій TГ та ХС ЛПВЩ, але бажаною вважається концентрація TГ <1,7 ммоль/л (150 мг/дл). Фармакотерапія рекомендується пацієнтам із високим ризиком, якщо рівень ТГ перевищує 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), незважаючи на нефармакологічне лікування. Бажаних значень ХС ЛПВЩ не вказано, хоча, згідно з епідеміологічними дослідженнями, низька концентрація цього ліпіду є сильним та незалежним фактором серцево-судинного ризику. Однак, до сьогодні немає переконливих доказів того, що цей ризик зменшується за рахунок підвищення рівня ХС ЛПВЩ в плазмі крові.

Нефармакологічне лікування

1. Зниження маси тіла у людей із надмірною вагою та ожирінням завдяки правильному харчуванню та підвищеній фізичній активності.

2. Зменшити споживання

1) алкоголю (або повна відмова від алкоголю) для зниження рівня ТГ

2) вуглеводів, зокрема простих цукрів, які є субстратом для синтезу ТГ у печінці. Виробництво ТГ із вуглеводів збільшується при гіперінсулінемії, асоційованій з абдомінальним ожирінням.

Через необхідність обмеження споживання вуглеводів у людей із підвищеним рівнем ТГ загальне споживання жиру може бути збільшено до 35 % потреби в калоріях за рахунок збільшення вживання ненасичених жирних кислот.

3. Замініть насичений жир ненасиченим з метою зниження концентрації ХС ЛПНЩ, або щоб запобігти підвищенню його концентрації.

4. Збільшення фізичної активності.

Фармакологічне лікування

При атерогенній дисліпідемії статини використовуються як ЛЗ першої лінії. Якщо монотерапія статином не забезпечує задовільного контролю всіх ліпідних розладів, слід розглянути можливість поєднання статину з препаратом поліненасичених жирних кислот ω-3 (етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти [ЕПК]) (табл.I.E.3-4), якщо у пацієнта, який має високий або дуже високий серцево-судинний ризик, рівень ТГ становить 1,5–5,6 ммоль/л (135–499 мг/дл). Якщо рівень ТГ високий (≥5,6 ммоль/л), лікування починають з фібрату (профілактика гострого панкреатиту), також у комбінації з етиловим ефіром ЕПК, а на наступному етапі додається статин.

1. Статини

У пацієнтів із підвищеним рівнем TГ (>2,3 ммоль/л) і ХС ЛПНЩ лікування починають із застосування статину.

2. Поліненасичені жирні кислоти ω-3 зменшують синтез ТГ у печінці та рівень ТГ на 20-30%. Хоча обидві жирні кислоти ω-3 (EPA i DHA) зменшують концентрацію ТГ в плазмі, проте зниження серцево-судинного ризику доведено лише щодо етилового ефіру EPA. Тому для пацієнтів з гіпертригліцеридемією слід розглянути додаткове застосування окрім статину етилового ефіру ЕРА (ікосапент етилу) у дозі 2 г 2 × на день. уУ пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних подій ікосапент етилу у вище зазначеній дозі зменшив ризик на 25 % впродовж 4,9 року; тому в клінічних настановах ESC та EAS (2019) він замінив фібрати як ЛЗ, який в першу чергу додають до статину. Поєднання фібрату зі статином — це комбінована терапія другої лінії. Високі дози жирних кислот ω-3 можуть спричиняти фібриляцію передсердь.

3. Фібрати

Ці ЛЗ знижують концентрацію ТГ на 25-30%. У рамах первинної профілактики можна розглянути додавання фенофібрату або безафібрату до статину, якщо рівень TГ становить >2,3 ммоль/л. У клітинному ядрі фібрати активують рецептори, активовані проліфераторами пероксисом, звані PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor α), які беруть участь у синтезі ферментів та білків, необхідних для метаболізму ліпопротеїдів. Кінцевими результатами цього є:

1) пригнічення синтезу ЛПДНЩ в печінці (підвищена активність ферментів β-окислення жирних кислот) та посилений катаболізм ЛПДНЩ (підвищена активність ЛПЛ), що призводить до зменшення концентрації ТГ у плазмі крові

2) підвищення синтезу апоАІ та апоАІІ — основних аполіпопротеїдів у ЛПВЩ, що збільшує їх концентрацію в плазмі

3) нормалізація розміру та складу частинок ЛПНЩ, що сприяє утворенню більших, менш атерогенних частинок.

Фібрати також мають антиоксидантну, протизапальну, антитромботичну та інсулін-сенсибілізуючу дію, проте клінічна значущість цих ефектів нез'ясована.

Фібрати зменшують частоту серцево-судинних подій у людей з атерогенною дисліпідемією, але не впливають на ризик смерті.

Протипоказання:

1) тяжка хронічна хвороба нирок (фенофібрат не застосовується, якщо ШКФ <50 мл/хв/1,73 м2; гемфіброзил, якщо ШКФ <15 мл/хв/1,73 м2) — у цьому випадку можна використовувати препарати поліненасичених жирних кислот ω-3

2) печінкова недостатність

3) жовчнокам’яна хвороба

4) вагітність.

Небажані ефекти:

1) скарги з боку шлунково-кишкового тракту, такі як диспепсія, біль у животі, діарея, метеоризм (найчастіше)

2) збільшення активності АЛТ або АСТ у сироватці крові

3) підвищення рівня креатиніну (спорадичне)

4) збільшення концентрації гомоцистеїну

5) міопатія (дуже рідко)

6) жовчнокам’яна хвороба (епізодично, особливо стосується гемфіброзилу).

Під час лікування фібратом, схоже як і у випадку зі статинами, збільшення активності АЛТ або АСТ, яке у >3 рази перевищує ВМН, є показанням для негайної відміни ЛЗ.

Ризик серйозних ускладнень, особливо міопатії, підвищується при комбінованому лікуванні фібратом та статином. Рекомендується застосування фенофібрату через низький ризик цього ускладнення. Проте лікування слід застосовувати з обережністю, необхідно попереджати пацієнта про можливість розвитку м’язових симптомів і, якщо вони виникають, рекомендувати негайно припинити прийом ЛЗ та звернутися до лікаря для визначення КФК. Понад 4-кратне збільшення активності КФК вище ВМН є показанням для відмови від терапії. У ситуаціях, що сприяють виникненню небажаних ефектів статинів (див. вище), додавання фенофібрату протипоказано. Гемфіброзил не можна поєднувати зі статинами.