Атеросклероз

Ініціювання атеросклерозу

Ендотеліальна дисфункція, що проявляється функціональним, оборотним порушенням синтезу вазопротекторних речовин та надпродукцією активуючих/пошкоджуючих факторів, вважається основним елементом ініціювання атеросклерозу. Цей етап на багато років випереджає розвиток хвороби і викликається класичними факторами ризику. У фізіологічних умовах ендотеліальні клітини артерій мають видовжену форму відповідно до напрямку руху крові і характеризуються виробленням NO ендотеліальною NO-синтазою (eNOS), простацикліну (PGI2) циклооксигенази 2 (ЦОГ-2 [COX-2]) та речовин з антиоксидантною активністю. Фактори ризику розвитку атеросклерозу, такі як гіперглікемія при цукровому діабеті, наявність модифікованих молекул ЛПНЩ при дисліпідемії, артеріальна гіпертензія, токсичні компоненти тютюнового диму та запальні фактори, викликають ендотеліальну дисфункцію. Ключова роль ліпідів підтверджується також нещодавніми спостереженнями щодо важливості гена PCSK9 та клінічною ефективністю антитіл проти PCSK9. Надпродукція PCSK9 призводить до ініціювання та прискорення атеросклерозу.

В даний час роль інфекцій у розвитку атеросклерозу вважається мало важливою. Однак було показано, що виділена з атеросклеротичних бляшок C. pneumoniae збільшує експресію молекул адгезії (див. нижче) та посилює окислення ЛПНЩ. Посилення запальних процесів спостерігалося також під час дослідження цитомегаловірусу, Porphyromonas gingivalis, Escherichia coli та Helicobacter pylori. Більше значення надається сукупному навантаженню патогенами, що пов’язано з посиленням ендотеліальної дисфункції та запаленням у судинній стінці. Однак не підтверджено, що лікування антибіотиками знижує ризик серцево-судинних подій.

Ендотеліальна дисфункція характеризується зниженою біодоступністю ендотеліальних судинорозширювальних речовин, головним чином NO, що продукується з L-аргініну ендотеліальною NO-синтазою (eNOS). Напруження зсуву є найважливішим фізіологічним активатором eNOS. NO легко дифундує з ендотелію та активує гуанілатциклазу в клітинах гладкої мускулатури, що спричиняє збільшення рівня цГМФ і, як наслідок, активацію цГМФ-залежних протеїнкіназ та вазодилатацію. NO також пригнічує проліферацію гладкої мускулатури та синтез позаклітинного матриксу і має протизапальні властивості, в т.ч. інгібуючи експресію молекул адгезії, а також антиоксидантні - інгібуючи НАДФH-оксидази. In vitro він пригнічує активність тромбоцитів і проявляє фібринолітичну дію.

Механізми NO-асоційованої дисфункції ендотелію (рис. I.D.1-1):

1) збільшення елімінації NO з організму, головним чином за рахунок збільшення синтезу супероксид-аніон-радикалу НАДФH-оксидазами та ксантиноксидазами (вважається найважливішим механізмом)

2) зниження активності eNOS в результаті:

а) дефіциту субстрату (L-аргініну) або наявність у циркуляції інгібітора eNOS — асиметричного диметиларгініну (АДМА), що утворюється в результаті метилювання аргініну

б) дефіциту кофакторів, включаючи тетрагідробіоптерин (BH4), що призводить до мономеризації eNOS (димер необхідний для нормального функціонування) і, як наслідок, до зупинки синтезу NO і утворення на його місці вільних радикалів кисню (окислювальний [оксидативний] стрес)

3) зниження експресії гена eNOS (хоча в артеріях людей з атеросклерозом експресія eNOS, як правило, збільшена).

Другим, поряд з NO, принциповим фактором захисту ендотелію є PGI2, утворений з арахідонової кислоти. Циклооксигеназа 1 (ЦОГ-1) виробляє з цієї кислоти циклічні пероксиди простагландину (PGG2 та PGH2), які самі по собі спричиняють вазоспазм. Ці сполуки перетворюються у PGI2, PGD2, PGE2, PGF2 та тромбоксан A2 (TXA2) за допомогою специфічних синтаз. З них експресія ендотеліальної PGI2-синтази є найвищою. З віком, як і при гіперхолестеринемії, експресія як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2, а також синтази PGI2 збільшується, а окислювальний стрес посилюється. PGI2 є потужним судинорозширювальним засобом та запобігає утворенню тромбоцитарних тромбів, діючи антагоністично до ТХА2. Біосинтез PGI2 селективно пригнічується перекисами ліпідів навіть у низьких концентраціях.

Судинорозширювальна активність, незалежна від NO, важливість якої менше вивчена, демонструється ендотеліальними гіперполяризуючими факторами (включаючи фактори, похідні з цитохромів, натрійуретичний пептид С-типу та перекис водню). Вони можуть частково компенсувати послаблення судинорозширювального ефекту, пов'язаного з NO. Гіперполяризуючі фактори активізують залежні від кальцію калієві канали та збільшують транспорт калію в гладком'язових клітинах судинної стінки, внаслідок чого швидша деполяризація зберігає судину у фазі розширення.

Низька доступність NO супроводжується надмірною продукцією вазоконстрикторів (ендотелінів, простаноїдів із судинозвужуючою дією, тромбоксанів) та перетворенням ангіотензину I в ангіотензин II на ендотелії, що в свою чергу призводить до звуження судин, активації судинних оксидаз, активації тромбоцитів і адгезії лейкоцитів. Типовою особливістю ендотеліальної дисфункції є порушення вазодилатації, що залежить від речовин, які виробляються ендотелієм, та зміна його фенотипу на такий, що сприяє утворенню тромбу через порушення 3-х антитромботичних механізмів, пов'язаних з NO, PGI2 та CD39-ектонуклеотидазою, яка гідролізує три- та дифосфонуклеозиди, блокуючи АДФ-залежну активацію тромбоцитів.

Ендотеліальна дисфункція передує атеросклерозу, проте її етіологічне значення є предметом дискусій, оскільки вона може бути лише маркером інших процесів, що пошкоджують стінку судини, включаючи передусім окислювальний стрес та запалення. Дисфункція ендотелію індукується цитокінами: фактором некрозу пухлини α (ФНП-α) та інтерфероном γ (ІФН-γ), що виділяються лейкоцитами, інфільтруючими периваскулярну жирову тканину на найбільш ранніх стадіях атеросклерозу.

1. Адгезія лейкоцитів

Нормальний ендотелій не дозволяє лейкоцитам тривало прилипати, і саме цьому запобігають NO і PGI2. У даний час вважається, що найбільш рання зміна, яка ініціює розвиток атеросклерозу і є наслідком дисфункції ендотелію, — це адгезія мононуклеарних лейкоцитів до його клітин через підвищену експресію адгезинів, особливо VCAM-1. Підвищена експресія VCAM-1 відбувається в місцях, де найчастіше розвиваються атеросклеротичні ураження. Лігандом для VCAM-1 є інтегрин VLA-4 (very late antigen-4), який міститься лише на моноцитах і Т-лімфоцитах. Відомі фактори, що стимулюють експресію VCAM-1, включають окиснені молекули ЛПНЩ та прозапальні цитокіни, такі як інтерлейкін 1β (ІЛ-1β), інтерлейкін 6 (ІЛ-6) та ФНП-α.

2. Трансміграція лейкоцитів

Проходження моноцитів і лімфоцитів шляхом діапедезу — у місці з’єднання ендотеліальних клітин і далі через базальну мембрану (т. зв. трансміграція) — відбувається під впливом хемотаксичних цитокінів (хемокінів), що виробляються переважно ендотеліальними клітинами та гладкими м’язами судин. Вважається, що у цьому процесі найбільше значення мають моноцитарний хемотаксичний білок 1-го типу (MCP-1; його інша назва -  хемокіновий ліганд CC 2), і його рецептор CCR2, а також хемокін RANTES та його рецептор CCR5. Як MCP-1, так і RANTES сильно стимулюють передусім рекрутмент не тільки моноцитів/макрофагів, але також Т-лімфоцитів, природних кілерних клітин (NK) та базофілів. Транспорт клітин через субендотеліальну базальну мембрану, що містить колаген IV типу, ламінін та фібронектин, вимагає місцевої деградації цих білків. Ферментами, відповідальними за це явище, є металопротеїнази (ММП, особливо ММП-9) та катепсини K, L і S, що виробляються у великих кількостях макрофагами.

Трансміграція лімфоцитів зумовлена ​​3-ма хемокінами, продукція яких є ІФН-опосередкованою: індукованим білком 10 (IP-10), монокіном, індукованим ІФН-γ (MIG) та  α-хемоатрактантом Т-клітин, індукованим ІФН-γ (I-TAC).

3. Активація імунних механізмів

Імунна відповідь, як первинна, так і вторинна, бере участь у розвитку та прогресуванні атеросклерозу. Неоантигени, що ініціюють цей процес, не виявлені. У даний час фрагменти окиснених молекул ЛПНЩ (oxLDL) та білків теплового шоку (heat-shock proteins — HSP), особливо HSP60, вважаються основними антигенами імунної відповіді при розвитку атеросклеротичних уражень. Їх експресія на поверхні ендотелію, макрофагів і гладком'язових клітин судинної стінки стимулює імунну відповідь.

Наявність антитіл до HSP60 пов'язана з прогресуванням коронарного атеросклерозу. Клітини, що презентують ці антигени (antigen-presenting cells — APC) в атеросклеротичному ураженні, — це макрофаги та дендритні клітини, кількість і різноманітність яких збільшуються з розвитком атеросклеротичних уражень. Toll-подібні рецептори (toll-like receptors — TLR) містяться в основному на макрофагах та ендотелії. Вони зв'язують oxLDL,, HSP60, ліпополісахариди та інші ліганди. Експресія TLR1, TLR2 і особливо TLR4  в атеросклеротичних бляшках суттєво підвищена. Сигнальні шляхи TLR частково регулюються мікроРНК. Презентація антигенів макрофагами Т-лімфоцитам вимагає взаємодії рецептора CD40 на макрофагах (а також на ендотеліальних клітинах і клітинах гладких м’язів судин) з його лігандом - CD40L, на клітинах Th1. Комбінація CD40 — CD40L збільшує експресію тканинного фактора на макрофагах.

«Наївні» Т-лімфоцити можуть диференціюватися в лімфоцити:

1) Th1, які продукують і реагують на ІФН-γ; іншими медіаторами, які вони виробляють, є ІЛ-1, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-18 та ФНП-α

2) Th2, які секретують ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10 та ІЛ-13 і реагують на них

3) Th17, які секретують ІЛ-17, стимулюючий аутоімунні процеси, а також індукуються ІЛ-23 та ІЛ-1β

4) регуляторні Т-лімфоцити (Treg), які пригнічують запальні реакції та стимулюють фіброз, виділяючи ІЛ-10 та трансформуючий фактор росту (TGF-β).

ІФН-γ інгібує утворення лімфоцитів Th2 і Th17, а ІЛ-6 блокує диференціювання в лімфоцити Th1. При атеросклерозі переважає Th1- та/або Th17-опосередкована відповідь.

Співвідношення CD4+ до CD8+ Т-клітин подібне до того, що спостерігається в циркулюючій крові, з переважанням CD4+ клітин. Більшість лімфоцитів CD4+ — це клітини пам'яті та/або ефекторні Т-лімфоцити, що експресують CD45RO та продукують ІФН-γ, який активує макрофаги та може модифікувати функцію ендотелію та клітин гладких м’язів судин.

В атеросклеротичних ураженнях спостерігається порушення балансу між лімфоцитами Th17, стимулюючими аутоімунні процеси і продукуючими ІЛ-17 та ІЛ-22, і Treg, що експресують CD4, CD25 та фактор транскрипції — Foxp3. Treg відповідають за підтримку толерантності організму до власних антигенів, і, як було показано на моделях тварин, вони інгібують утворення та прогресування атеросклерозу, обмежуючи реакцію, наприклад, на модифікований oxLDL або фрагменти колагену V типу в атеросклеротичній бляшці. Відносний дефіцит Treg з низькою експресією Foxp3 спостерігається у зростаючих атеросклеротичних бляшках. У даний час вважається, що аутоімунні процеси в бляшці та антиатеросклеротичні ефекти Treg відіграють важливу роль у патогенезі атеросклерозу.

4. Трансформація моноцитів

Моноцити перетворюються в макрофаги у внутрішній мембрані під впливом моноцитарного колонієстимулюючого фактору (M-КСФ), що продукується ендотеліальними клітинами та клітинами гладких м’язів судин. Диференціацію моноцитів у стінці артерії та послаблення їх апоптозу збільшує тромбоцитарний фактор 4 (PF4), також відомий як CXCL4. «Наївні» моноцити диференціюються в макрофаги:

1) M1 — класична активація, тобто за допомогою прозапальних цитокінів, особливо ІФН-γ

2) M2 — альтернативна активація, тобто за допомогою ІЛ-4 або ІЛ-13; макрофаги з цим фенотипом обмежують синтез прозапальних цитокінів та протеаз.

Клітини М1 і М2 — це лише крайні форми спектру макрофагів, що спостерігаються при атеросклерозі в людей. Регуляторні макрофаги, що виробляють зокрема ІЛ-10, швидше за все інгібують запалення, подібно як і Treg. ІЛ-10 та лімфоцити Treg, виявляючи протизапальну активність, пригнічують класичну та альтернативну активацію макрофагів. Однак змінити шлях активації макрофагів in vivo поки не можливо.

У людей розподіл на макрофаги M1 та M2 не є чітким, проте було продемонстровано, що субпопуляції циркулюючих моноцитів CD16+, CD14dim (тобто з низькою експресією антигену) та CD14high (тобто з високою експресією антигену) збільшуються при атеросклерозі, що корелює з дисфункцією судинного ендотелію.

Утворені з моноцитів макрофаги за допомогою інтерналізації модифікованих ліпопротеїнів перетворюються під ендотелієм у пінисті клітини (містять краплі холестерину в цитоплазмі; рис. I.D.1-2). Моноцити/макрофаги є основним джерелом асоційованої з ліпопротеїнами фосфоліпази А2 (Lp-PLA2), яка є єдиною гідролазою, що розкладає oxLDL. В результаті виділяються прозапальні продукти, що спричиняють дисфункцію ендотелію. Утворення цих клітин можливе завдяки експресії родини так званих скавенджер-рецепторів (scavenger receptors), таких як скавенджер-рецептори класу A, CD36, BI та BII, CD68, CXCL16 та рецептор oxLDL лектинового типу лектину (LOX1). Поглинання oxLDL макрофагами через наявність цих рецепторів спочатку уповільнює розвиток атеросклерозу у зв'язку з захопленням прозапального oxLDL в інтимі. Збільшена виживаність макрофагів та їх періодичний поділ в інтимі в основному контролюється M-КСФ. Макрофаги виділяють численні фактори росту та цитокіни.

Вважається, що макрофаги в атросклеротичній бляшці мають моноцитарне походження, проте все більше уваги привертає наявність залишкових макрофагів у стінці судини, які розмножуються в атеросклеротичній бляшці. Більше того, вони можуть утворюватись в результаті диференціації не моноцитів, а клітин гладкої мускулатури.

Прогресування атеросклерозу

1. Міграція та проліферація гладком’язових клітин

Для того щоб атеросклеротичне ураження трансформувалось у бляшку, необхідно, щоб клітини гладких м’язів переходили від середньої оболонки до внутрішньої оболонки. Цей процес відбувається під впливом фактору росту тромбоцитів (PDGF), ендотеліну 1, тромбіну та ангіотензину II.

Деякі клітини гладкої мускулатури розмножуються в межах внутрішньої оболонки. Процес повільний, але може пришвидшитись, напр. через збільшення продукції цитокінів у відповідь на пошкодження атеросклеротичноїзміни. Фенотип гладком'язових клітин менш зрілий, ніж у клітин середньої оболонки, і нагадує фенотип ембріональної фази. Зміна фенотипу цих клітин також частково регулюється епігенетичними механізмами, включаючи мікроРНК. Клітини гладких м’язів, як і макрофаги, можуть накопичувати ліпіди, перетворюючись на пінисті клітини, і мають здатність продукувати запальні цитокіни, особливо ІЛ-1 і ФНП-α, та білки позаклітинного матриксу (див. нижче). Дослідження з використанням методів відстеження клітинних ліній (lineage tracing) показали, що деякі гладком'язові клітини судинних стінок в атеросклеротичних бляшках походять від гемопоетичних клітин, таких самих прекурсорів, що і макрофаги.

2. Реконструкція позаклітинного матриксу

Позаклітинний матрикс складається в основному з колагену (переважно I та III типів), який становить ≈60 % білків атеросклеротичної бляшки, а також протеогліканів та невеликої кількості еластину. Накопичення в бляшці позаклітинного матриксу є наслідком дисбалансу між його синтезом та ферментативним розкладанням. Синтез позаклітинного матриксу відбувається насамперед у гладком’язових клітинах судинної стінки. Основними факторами, що стимулюють вироблення компонентів матриксу, є: TGF-β (найсильніший подразник) та PDGF (вивільнюється з зернистостей тромбоцитів крові).

Деградація компонентів позаклітинного матриксу відбувається під впливом ММП (особливо ММП-9, ММП-12 та ММП-2), джерелами яких є гладком'язові клітини та макрофаги, включаючи пінисті клітини. Синтез ММП стимулюється ІФН-γ, ФНП-α та ІЛ-1. Атеросклеротичні ураження характеризуються підвищеною активністю колагеназ, желатиназ та еластаз. У бляшці спостерігається найчастіше дещо змінена або підвищена експресія 4-х відомих на сьогодні тканинних інгібіторів металопротеїназ (ТІМП), проте їх активність здебільшого знижена.

3. Апоптоз

Посилена програмована смерть стосується всіх типів клітин, присутніх в атеросклеротичних бляшках. Ініціювання та перебіг апоптозу викликані каспазами, які активуються на двох пов'язаних між собою шляхах: через шлях білка Fas з його лігандом і через транслокацію проапоптотичних факторів (таких як білки Bad і Bax) до мітохондрій. Апоптоз пінистих клітин призводить до утворення апоптотичних тіл. Атеросклероз характеризується порушенням ефероцитозу - процесу видалення апоптотичних тіл фагоцитами, тобто моноцитами, диференційованими макрофагами та CD11c-позитивними дендритними клітинами, за допомогою декількох шляхів, включаючи MER тирозинкіназу та компонент комплементу C1q. Посилений апоптоз та ослаблення ефероцитозу призводять до збільшення некротичного ядра (центру) бляшки і, отже, до її нестабільності (розд. I.F.2).

4. Активація згортання

Тромбоцити беруть участь у всіх стадіях розвитку атеросклеротичної бляшки. Перехідний контакт тромбоцитів з ендотелієм, тобто їх так зване перекочування (роллінг) відбувається за рахунок експресії Р-селектину на стимульованих ендотеліальних клітинах і не вимагає активації тромбоцитів. За цей контакт відповідає рецептор тромбоцитів PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1), особливо за наявності значного напруження зсуву. Тромбоцити виділяють численні хемокіни, в тому числі RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed presumed secreted) та PF4, фактори росту (включаючи PDGF, TGF-β, bFGF) та серотонін, які стимулюють проліферацію гладком'язових клітин, а також - під впливом тромбіну - білки системи згортання (ф. V, ф. XI, ф. XIII, білок S) та фібринолізу (плазміногену та інгібітора активатора плазміногену типу 1 [PAI-1]).

Фібриноген, фібрин та продукти його розпаду вже присутні в ранніх атеросклеротичних ураженнях. У зрілій бляшці ≈50 % фібрину виробляється локально в місцях, що експресують TF, і ≈50 % походить з циркулюючого фібриногену. Циркулюючий фібриноген проникає з просвіту судини через дисфункціональний ендотелій або після пошкодження новоутворених судин в бляшці, а потім перетворюється на фібрин усередині покривного шару бляшки над ядром, яке багате пінистими клітинами.

5. Неоваскулогенез

Усередині бляшки утворюються нові крихкі крихітні судини, що походять із vasa vasorum, розташованих в адвентиції та зовнішньому шарі середньої оболонки. Щільність нових судин зростає в міру збільшення бляшки і є найбільшою навколо її ядра. Неоваскулогенез стимулюють фактори, що виробляються макрофагами та Т-клітинами, головним чином VEGF, індукований гіпоксією фактор (HIF) та вільні радикали кисню. Вираженість ангіогенезу корелює з протяжністю запальних інфільтратів у стінці артерії. Внутрішньобляшкові крововиливи додатково сприяють його збільшенню. Мембрани еритроцитів, витікаючих всередину бляшки через стінку нових судин, є важливим джерелом вільного холестерину в бляшці.

6. Кальцинація

У міру розвитку бляшки можевідбутися її кальцинація, подібно до процесу остеогенезу. У ньому беруть участь мультипотентні клітини судинної стінки, які диференціюються в клітини, що відповідають остеобластам, хондроцитам та остеокластам. Вогнищева кальцифікація бляшки (рис. ID1-3) пов’язана з активністю окремих популяцій гладком’язових клітин, які набувають остеобластних властивостей і виділяють підвищену кількість кісткових морфогенних білків (bone morphogenic protein — BMP) — BMP-2, BMP-4 i BMP-6. У бляшці також присутній остеопонтин, який пригнічує кальцифікацію та сприяє утворенню фагоцитів, які розчиняють депозити кальцію. Частково кальцифікація також пояснюється осадженням сполук кальцію з фрагментами мертвих клітин як центрами кристалізації. Вважається, що присутність кальцію в коронарній артерії вказує на атеросклероз, але його відсутність не доводить відсутності атеросклерозу.

7. Запалення

Ті самі механізми, які відіграють певну роль в ініціюванні атеросклерозу (див. вище), мають вирішальне значення для регулювання всіх вищезазначених процесів, пов’язаних із прогресуванням атеросклеротичної бляшки. Особливо це стосується балансу між прозапальними (Th1/Th17/M1) та протизапальними (M2/Treg) механізмами. Взаємодія окремих імунорегуляторних елементів запалення при атеросклерозі є складною і залежить від стадії захворювання, наприклад, ІЛ-1b при ранньому атеросклерозі стимулює активацію моноцитів і адгезивних молекул у судині, але блокування ІЛ-1b не пригнічує розвиток атеросклерозу, тоді як при запущеному атеросклерозі блокування ІЛ-1b пригнічує прогресування захворювання та стимулює протизапальні механізми. У запущених атеросклеротичних бляшках спостерігається наявність третинних лімфоїдних структур в адвентиції, що прилягає до атеросклеротичної бляшки; вони виконують імуномодулюючі функції.

Протеомічний та транскриптомічний аналізи окремих клітин (масова цитометрія та секвенування одноклітинної РНК) дозволили детально охарактеризувати лейкоцити, які інфільтрують атеросклеротичні бляшки людини. На ранніх стадіях атеросклерозу Т-лімфоцити проявляють ознаки активації зі значною надпродукцією ІФН-γ та ІФН типу I. Існує значний відсоток цитотоксичних лімфоцитів CD8. Активовані макрофаги секретують головним чином ІЛ-1b та металопротеїнази (ММП-14 та ММП-19). Зрілі атеросклеротичні бляшки у пацієнтів після ішемічних подій містили високодиференційовані, збуджені Т-лімфоцити, які виявляли наявність маркерів виснаження клітини та молекул, таких як рецептор запрограмованої смерті типу 1 (PD-1). Макрофаги в запущених бляшках мали репараційні та цитотоксичні властивості, експресуючи такі молекули, як CCR5, CXCR3, TLR2. Вони також демонстрували активацію шляхів, відповідальних за утилізацію заліза, що може свідчити про кровотечу в атеросклеротичну бляшку на запущених стадіях.

8. Клональний гематопоез невизначеного потенціалу (CHIP)

Важливим елементом ризику розвитку атеросклерозу, пов’язаним з запальним станом є нагромадження соматичних мутацій у гемопоетичних стовбурових клітинах кісткового мозку, що відбувається з віком. Це може призвести до появи у крові циркулюючих клонів лейкоцитів з мутаціями в кількох відомих генах, які відповідають за лейкемію, таких як, напр., DNMT3A або TET2. Зміни такого типу спостерігаються навіть у ≈10 % осіб >70 р. Цей стан, названий клональним гемопоезом невизначеного потенціалу (CHIP), пов’язаний зі зростанням загальної смертності, але перш за все, з розвитком серцево-судинних захворювань. Мутації генів DNMT3A або TET2 прискорюють експериментальний атеросклероз, насамперед, через активацію механізмів запалення атеросклерозу та підвищення активності інфламасоми, тобто внутрішньоклітинного прозапального білкового комплексу, утвореного з NALP1, PYCARD, каспази-1 і каспази-5, функція якого полягає в активації прозапального каскаду через, напр., конвертацію про- IL-1b і про- IL-18 у активні цитокіни IL-1b та IL-18. Інша мутація, пов’язана з CHIP – це JAK2 V617F, яка в свою чергу призводить до активації інфламасоми – це AIM2. У пацієнтів з CHIP активація інфламасоми не завжди пов’язана з підвищенням концентрації С-реактивного білка, визначеного високо чутливим методом (hsCRP), що свідчить про гетерогенність запального процесу при атеросклерозі.

Будова атеросклеротичної бляшки

Зріла атеросклеротична бляшка (рис. I.D.1-4) складається з капсули (з боку просвіту судини), як правило, з відносно високим вмістом колагену та клітин гладкої мускулатури, та ліпідного ядра різної величини. Крайові ділянки особливо багаті запальними клітинами (і схильні до розриву; див. розд. I.F.2). У сонних артеріях атеросклеротичні бляшки характеризуються більшим фіброзом та неоднорідною структурою з дифузним розташуванням позаклітинних ліпідів. У міру збільшення бляшки стінка артерії піддається відцентровому або доцентровому ремоделюванню. У першому випадку вміст бляшки «штовхає» стінку артерії назовні; її зовнішній діаметр збільшується, а внутрішній діаметр судини залишається незмінним. Доцентрове ремоделювання артерії можливе завдяки посиленню запального процесу всередині бляшки, ключовим елементом якого є вироблення та активація ММП. Звуження просвіту артерії зазвичай відбувається тоді, коли розмір бляшки в стінці перевищує 40 % площі поперечного перерізу судини.

Атеросклероз в артеріях трансплантованого серця

Атеросклероз в артеріях трансплантованого серця вважається специфічною формою імуно-опосередкованої артеріальної гіперплазії. Цей процес характеризується розвитком концентричних уражень без ліпідного ядра, що звужують просвіт на довгих ділянках (а не вогнищево) з супутнім фіброзом адвентиції. Наявність уражень лише в судинах трансплантованого серця, а не у власних судинах, а також зв’язок з ало- та аутоантитілами в крові вказують на ключову роль імунологічних явищ, пов’язаних з різницею між реципієнтом та донором. Імунна відповідь реципієнтних Т-клітин індукується антигенами гістосумісності, присутніми на ендотеліальних клітинах судин трансплантата.