Муковісцидоз

лат. mucoviscidosis, fibrosis cystica

англ. cystic fibrosis (CF)

Історична довідка

1938 — опис змін підшлункової залози і визначення сystic fibrosis of pancreas (Андерсен) 1945 — виявлення змін у екзокринних залозах і введення терміну mucoviscidosis (Фабер) 1953 — опис синдрому втрати солі при муковісцидозі (di Sant’Agnese) 1959 — запровадження іонофорезу з пілокарпіном для діагностики муковісцидозу (Гібсон і Кук) 1981 — опис порушень транспорту хлору та натрію в епітелії дихальних шляхів і в потових залозах (Ноулз і співавт.) 1989 — встановлення топографії і структури гену CFTR (Ріордан і співавт.) 1989 — відкриття найпоширенішої мутаії гену CFTR delF508 (Керем і співавт.) 2012 — реєстрація першого ЛЗ, який покращує функцію білка CFTR

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Муковісцидоз (CF) — генетично детерміноване захворювання, яке виникає внаслідок дисфункції екзокринних залоз і в першу чергу уражає систему органів дихання і травного тракту.

епідеміологіявгору

CF — спадкове аутосомно рецесивне захворювання, яке найбільш поширене у осіб білої раси. У Європі поширеність від 1/1353 народжених (Ірландія) до 1/25 000 народжених (Фінляндія); у Польщі ~1/5000. Безсимптомні носії 1 алелю мутантного гену складають 2–5% осіб білої раси. Мутації гену CF найчастіше спостерігаються в популяії північно-західної і центральної Європи. У Польщі проживає >1500 пацієнтів з CF, в т.ч. >500 віком >18 років.

етіопатогенезвгору

Причиною CF є мутація гена, який локалізований на довгому плечі 7 хромосоми і кодує мембранний білок CFTR (cystic fibrosis transmembrane [conductance] regulator), який є каналом іонів хлору у мембранах епітеліальних клітин, регулятором інших іонних каналів та екзо- і ендоцитозу. Також відповідає за транспортування бікарбонатів. Мутації обох алелей гена CFTR призводять до відсутності синтезу або утворення меншеної кількості і/або синтезу патологічного білка, наслідком чого є блокування або порушення транспорту хлору з клітини та посилена абсорбція натрію клітиною. Це веде до зниження вмісту води в секретах екзокринних залоз (панекзокринопатія). Мутації гена CFTR зазвичай поділяють на 6 класів, залежно від механізму, що призводить до зниження кількості та/або функції білка. Найбільш поширеною (~66% мутантних алелей) аномалією гена CFTR, серед 2090 описаних до 15 червня 2020 року, є віднесена до 2 класу делеція 3 пар нуклеотидів, яка спричиняє дефіцит фенілаланіну в позиції 508 — F508del (Phe508del, також відома як 1653delCTT або c.1521_1523delCTT). Серед решти, занесених до референтних баз даних (www.cftr2.org), на сьогодні описано значення 431 мутації, 351 з яких, безсумнівно, призводить до розвитку захворювання, натомість решта — рідкісні та здебільшого т.зв. мутації з мінливими клінічними наслідками або з незрозумілим значенням, які вимагають більш тривалого спостереження за пацієнтами. Відомі мутації гену CFTR, які є причиною захворювання, вдається виявити у >90% пацієнтів з CF. Результатом рідкісних „легких” мутацій (віднесених до 4–6 класу) є частково збережена функція білка CFTR, а симптоми можуть бути делікатними і обмежуватись окремими органами. Варіабельність клінічної картини CF також залежить від одночасного впливу інших модифікуючих генів та факторів навколишнього середовища (напр., вплив інфекцій та тютюнового диму).

1. Зміни з боку органів дихання

Ймовірно спричиняють:

1) невеликий об'єм периапікальної рідини епітелію дихальних шляхів — що порушує мукоциліарний кліренс

2) висока концентрація NaCl та зміна pH рідини знижує активність антибактеріальних пептидів, таких як β-дефенсин, лізоцим та лактоферин, що сприяє інфікуванню

Набряк слизової оболонки, гіперсекреція слизу та ймовірна проліферація клітин епітелію дихальних шляхів веде до обмеженої прохідності бронхіол.

Збільшена кількість та застій слизу, знижена pH і порушена функція нейтрофілів сприяють хронічній бактеріальній інфекції. Спочатку інфекції нижніх дихальних шляхів спричиняють Haemophilus influenzae або Staphylococcus aureus. З прогресуванням захворювання у більшості пацієнтів з'являється Pseudomonas aeruginosa i часто в подальших стадіях — це єдина бактерія, яку вдається виділити з мокротиння. Щораз частіше виділяють інші Грам-негативні бактерії (напр., Achromobacter xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia), зазвичай стійкі до багатьох антибіотиків. Aspergillus fumigatus може бути причиною алергічного бронхолегеневого аспергільозу (АБЛА). У ~20% пацієнтів дихальні шляхи колонізовані нетуберкульозними бацилами. Найчастіше бактерії ростуть у вигляді т.зв. біоплівки, яка створює бар'єр для фагоцитів і ЛЗ. Виділена численними мертвими нейтрофілами дезоксирибонуклеїнова кислота додатково підвищує в'язкість слизу. Виникає пошкодження стінки бронхів (переважно еластазою нейтрофілів) і формуються бронхоектази, які в термінальній стадії хвороби займають ~50% об'єму легень. Розташовані субплеврально кисти можуть розриватись, що часто є причиною пневмотораксу. Навколо бронхів виникає посилений фіброз. Розрив дилатованих і звивистих кровоносних судин слизової оболонки є причиною кровохаркання.

Хронічне запалення з набряком і гіпертрофією слизової оболонки носа і приносових пазух спостерігається у >90% пацієнтів. У 15–48% пацієнтів діагностують поліпи.

2. Зміни з боку травної системи

Передусім стосуються підшлункової залози. Застій і зниження pH панкреатичного секрету веде до активації протеолітичних ферментів і запалення, в подальшому — до дилатації протоків і дольок та фіброзу. У ~90% пацієнтів виникає екзокринна недостатність підшлункової залози з порушенням травлення і всмоктування жирів (і жиророзчинних вітамінів) та білків. Острівці підшлункової залози спочатку не пошкоджуються, але через кільканадцять років, зазвичай спостерігається розвиток цукрового діабету (див. Ускладнення).

У печінці виникають вогнища жирової дистрофії (~70% дорослих пацієнтів) та біліарного цирозу (10–20% пацієнтів). Жовчевий міхур маленький (~25%) і у 10% пацієнтів з конкрементами.

У дорослих пацієнтів в'язкий секрет у тонкому кишківнику є причиною болю в животі, пов'язаного з порушеним пасажем кишкового вмісту.

3. Зміни в інших органах

Вже внутрішньоутробно у хлопчиків виникає атрезія і агенезія сім'явивідних протоків.

Порушення реабсорбії хлору і вторинно натрію у протоках потових залоз веде до збільшення кількості NaCl в поті.

Клінічна картинавгору

Як правило захворювання виикає ще в ранньому віці, але при формі з легким перебігом може бути діагностоване лише у віці 20–30 років, а навіть пізніше, оскільки симптоми є незначними або нетиповими (див.далі).

1. Суб'єктивні симптоми

1) кашель — зазвичай, є першим симптомом, спочатку спорадичний (лише вночі), надалі щоденний з відкашлюванням густого, гнійного мокротиння (часто після пробудження)

2) рецидивуючі, затяжні інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхів і/або легень)

3) кровохаркання

4) задишка і тахіпное — часто після фізичного навантаження

5) затруднене носове дихання і хронічний гнійний риніт

6) рясний, з неприємним запахом стілець

7) здуття та болі в животі з епізодами затримки пасажу кишкового вмісту (distal intestinal obstruction syndrome — DIOS) — еквівалент меконіальної непрохідності у новонароджених (патогномонічний симптом CF)

8) втрата маси тіла — в результаті дефіциту харчових інгредієнтів

9) рецидивуючий гострий панкреатит.

2. Об'єктиві симптоми

1) аускультативні зміни — сухі дзижчачі і свистячі хрипи, вологі хрипи (спочатку у верхніх долях легень, особливо справа)

2) ціаноз і пальці у вигляді „барабанних паличок” — результат хронічної дихальної недостатності

3) бочкоподібна грудна клітка

4) збільшення об'єму живота, часто з гепато- і спленомегалією.

3. Нетипові клінічні симптоми

Легкі форми CF можуть маніфестувати як:

1) хронічний бронхіт, бронхоектази

2) астма (часто нетиповий або важкий перебіг)

3) хронічна колонізація дихальних шляхів P. aeruginosa або S. aureus

4) пневмонія стафілококової етіології

5) поліпи носа, хронічний синусит

6) інфікування нетуберкульозними бацилами

7) рецидивуючий біль в животі

8) рецидивуючий утвір в правому нижньому квадранті живота

9) біліарний цироз з портальною гіпертензією

10) рецидивуючий панкреатит

11) цукровий діабет

12) безпліддя (в основному азоспермія)

4. Загострення

Внаслідок загострення хронічної інфекції або повторного інфікування погіршується загальний стан, посилюється кашель, збільшується кількість або змінюється характер викашляного гнійного мокротиння, іноді гарячка та посилення задишки. Інші симптоми — кровохаркання, втрата апетиту, втрата маси тіла, тахіпное, прогресування аускультативних, спірометричних або радіологічних змін, поява нових патогенів в харкотинні, зростання концентрації біомаркерів запалення в крові або посилення газометричних порушень.

Типовий перебігвгору

CF має різноманітний перебіг — від смерті в перші дні життя внаслідок ускладнень меконіальної непрохідності або важкої дихальної недостатності, до появи перших симптомів лише через 10–20 років і тому лиш незначного вкорочення тривалості життя. У більшості випадків спостерігається тривала повільно прогресуюча деструкція бронхів з залученням паренхіми легень, що призводить до дихальної недостатності та передчасної смерті. Гіпоксемія сприяє розвитку легеневої гіпертензії.

діагностикавгору

Алгоритм діагностичного пошуку — рис.II.C.10-1.

Впроваджений в 2009 рув Польщі скринінг новонароджених має чутливість 97,6%. Діагноз встановлюють на підставі симптомів, зазвичай в ранньому дитинстві. Виявлення CF після 18 р спостерігається рідко (<4% пацієнтів) і стосується випадків з легким перебігом. Підозра захворювання на підставі клінічних симптомів або сімейного анамнезу потребує лабораторного підтвердження.

Допоміжні дослідження

1. Концентрація іонів хлору в поті

Діагностичний стандарт, який підтверджує дисфункцію білка CFTR. При правильно проведеному дослідженні після стимуляції пілокарпіном треба отримати >50 мг поту (оптимально >100 мг). Тест може бути недостовірним у пацієнтів з безбілковими набряками або при вживанні глюкокортикостероїдів. Підвищена концентрація іону хлору в поті також може спостерігатись при інших захворюваннях (напр., гіпокортицизм, нервово-психічна анорексія, атопічний дерматит, гіпотиреоз, гіпопаратиреоз, нефрогенний нецукровий діабет, гіпотрофія, гіпогамаглобулінемія), однак їх клінічна картина, зазвичай відрізняється від CF. У нелікованих пацієнтів з підозрою на CF конентрація іонів хлору в поті в межах 30–60 ммоль/л або в нормі (<30 ммоль/л). Таким пацієнтам може допомогти генетичне обстеження — виявлення 2 копій мутації гену CFTR, які є причиною хвороби. Підвищена різниця трансепітеліального потенціалу слизової оболонки носа (в Польщі не проводять) може бути корисною для пацієнтів, в яких неможливо отримати достовірний результат потового тесту.

2. Генетичне дослідження

Рекомендоване всім пацієнтам з метою ідентифікації мутації гена CFTR.

3. Дослідження функції легень

Спочатку лише знижені показники потоку при малих об'ємах легень (MEF50, MEF25, MMEF) i FEV1%FVC. При важкому захворюванні виявляють:

1) порушення вентиляції за обструктивним типом зі значною гіперінфляцією легень (збільшення FRC i RV, з вторинно зменшеним FVC)

2) півищений опір дихальних шляхів

3) ознаки гіперреактивності бронхів

Контрольну спірометрію слід виконувати ≥1 ×/рік, а найкраще кожні 3 міс.

4. Візуалізуючі обстеження

1) РГ грудної клітки (рис. I.C.10-2) при давньому захворюванні візуалізує:

а) гіперінфляцію легень (80%), домінує у нижніх частках

б) округлі та лінійні тіні, розташовані периферично (на ранній стадії захворювання

 в) потовщення стінки бронха і бронхоектази (близько 100% пацієнтів), у просвіті бронха часто знаходиться слиз

г) кістозні ділянки (25–30%), переважно у верхніх частках, відповідають мішковидним бронхоектазам, емфізематозним булам

д) рецидивуюча консолідація і сегментарні ателектази (50%)

е) поширені корені — вузлові (30–50%) або судинні (коли виникне легенева гіпертензія)

є) пневмоторакс (до 20% пацієнтів).

Зміни спочатку з'являються і найбільш виражені у верхніх частках (особливо правій). РГ грудної клітки мало корисне для оінки ефективності лікування загострення, оскільки більшість змін є хронічними, а зменшення гіперінфляції легень після лікування може парадоксально збільшити кількість візуалізованих на РГ патологічних змін. Обстеження рекомендовано повторювати кожні 2–4 роки (згідно настанов Cystic Fibrosis Trust — щороку).

2) КТВР (рис. II.C.10-3) підтверджує наявність бронхоектазів, а дрібні затемнення центральної частини дольки відповідають перибронхіальним змінам. Візуалізується картина мозаїчної щільності паренхіми легень, що пов'язано з непостійною васкуляризацією і симптомом повітряної пастки. Субплеврально спотерігаються емфізематозні були, часто розташовані в ділянці середостіння.

5. Інші обстеження

1) мікробіологічне дослідження мокротиння (рідко — бронхіальних змивів з нижніх дихальних шляхів, отриманих за допомогою бронхоскопії) — мікроскопічне дослідження зафарбованого мазка і посів з антибіотикограмою — найважливіші для оцінки стану запалення і актуального інфікування. Посів мокротиння рекомендують зазвичай кожні 3–6 міс і під час загострень. Дослідження безпосереднього препарату і посів мокротиння на предмет нетуберкульозних мікобактерій потрібно призначати щороку пацієнтам, які відкашлюють харкотиння (пацієнти, які не відкашлюють і не мають інших симптомів, які викликають підозру мікобактерозу, не потребують такого обстеження).

2) знижена активність ферментів (еластази 1, трипсину і хімотрипсину) в калі та стеаторея (72-годинний забір калу) підтверджують екскреторну недостатність підшлункової залози

3) підвищена активність печінкових ферментів (особливо лужної фосфотази і GGT) в сироватці

4) ріст маркерів в запалення (ШОЕ, CRP) i лейкоцитоз — при загостренні

5) пероральний глюкозо-толерантний тест (проводити щороку після 10 р) дозволяє вчасно виявити цукровий діабет

6) пульсоксиметрія і газометрія артеріальної крові — гіпоксемія (спочатку лише при загостреннях, під час фізичного навантаження або сну); гіперкапнія (часто, при FEV1 <30% від належного)

7) УЗД органів черевної порожнини з метою оцінити печінку і селезінку (слід проводити кожні 2 роки)

8) денситометрія кісток (проводити кожні 1–3 роки після першого патологічного результату)

9) концентрація в сироватці крові жиророзчинних вітамінів (A, D, E i K).

Діагносичні критерії

Діагностичні критерії CF для дорослих, такі самі як для дітей. CF підозрюють на підставі типових клінічних симптомів або наяності CF у родичів і підтверджують за допомогою ≥1 з наведених обстежень:

1) концентрація іонів хлору в поті ≥60 ммоль/л (з віком вміст іонів хлору в поті збільшується, тому іноді за діагностичне приймають значення ≥70 ммоль/л) за результатми 2 аналізів, виконаних у різні дні.

2) виявлення відомих, пов'язаних з хворобою, мутацій обох алелей гену CFTR. Має основне значення для встановлення діагнозу, якщо результати аналізу поту діагностично не значимі.

3) патологічний результат вимірювання трансепітеальної різниці потенціалів слизової оболонки носа або трансепітеліального транспорту іонів у ректальному біоптаті — у пацієнтів, яким неможливо адекватно провести дослідження поту.

Диференціальний діагноз

1) імунодефіцити, особливо гуморальні

2) синдроми мальабсорбції

3) астма і ХОЗЛ

4) бронхоектази (постінфекційні)

5) синдром первинної циліарної дискінезії

6) туберкульоз

7) алергічний бронхолегеневий аспергільоз

8) синдром Юнга (азооспермія, хронічний синусит, бронхоектатзи)

лікуваннявгору

Основне значення має систематична постійна симптоматична терапія. Адекватна тактика, застосована мультидисциплінарною командою (пульмонолог, фізіотерапевт, психолог, дієтотерапевт та ін.) у центрі, який спеціалізується на діагностиці та лікуванні CF продовжує тривалість життя пацієнтів. Найважливішою метою тривалого лікування є покращити очищення дихальних шляхів, підтримувати адекватну відживу пацієнта, профілактика та лікування бактеріальних інфекцій, обмеження надміру запального стану і профілактика ускладнень та їх лікування.

Тривале лікування

1. Очищення дихальних шляхів

Систематична фізіотерапія кілька разів на день необхідна всім пацієнтам з легеневими симптомами. Постуральний дренаж недостатній, необхідно допомагати щоденним поплескуванням або вібрацією грудної клітки. Корисні різні методи ефективного кашлю (розд. II.P.1) та просте допоміжне обладнання (напр., Flutter, Acapella).

2. Дієтотерапія

Показана дієта, збагачена білками, жирами (35–40% калорій з жиру) і високо калорійна (130–150% фізіологічної потреби), доповнена ферментними препаратами та вітамінами. Пероральні харчові добавки використовуються за потребою.

3. Фармакологічне лікування

1) муколітики

а) дорназа альфа (рекомбінантна дезоксирибонуклеаза, DNaza) 2,5 мг 1 ×день інгаляційно зменшує в'язкість слизу шляхом ферментної деградації ДНК. При тривалому застосуванні впродовж ≥30 хв перед дренажем бронхів збільшує FEV1 (в середньому на 6–15%), зменшує частоту загострень, які потребують довенного застосування антибіотиків, і покращує якість життя.

б) інгаляції гіпертонічного (3–7%) розчину NaCl покращують кліренс мокротиння і прохідність бронхів, ймовірно також за рахунок збільшення FEV1 (в середньому на ~3%) i знижують кратність загострень та покращують якість життя. Перед інгаляцією обов'язково застосувати β2-міметик.

в) дрібнодисперсний маннітол має осмотичну дію, подібну до гіпертонічного розчину NaCl. Короткий час введення (інгаляція сухого порошку) зменшує навантаження на пацієнтів, а корисний ефект полягає у покращенні функції легень. Найбільш поширені побічні дії — кашель, кровохаркання та бронхоспазм.

2) ферменти підшлункової залози та жиророзчинні вітаміни — ферменти підшлункової залози вживають з кожним прийомом їжі у індивідуально підібраній дозі (частина дози на початку, решта вкінці прийому їжі). У дорослих починають з 500 Од ліпази/кг на прийом їжі (при перекусках половина цієї дози) і при потребі збільшують на 150–250 Од/кг. Рекомендована доза ліпази становить 500–4000 Од/кг жиру (не слід перевищувати 2500 Од/кг на прийом їжі і 10 000–12 000 Од/добу. Якщо симптоми екзокринної недостатності підшлункової залози зберігаються, слід розглянути можливість застосування інгібітора протонної помпи або Н2-блокатора, оскільки кислий вміст шлунка нейтралізує дію панкреатичних ферментів. Жиророзчинні вітаміни можна призначати у формі полівітамінів. Добавка вітаміну D (800–2000 МО/д) зменшує ризик порушення обміну кальцію, що може призвести до остеопенії та остеопорозу. Вітамін К призначають пацієнтам із порушеннями функції печінки, особливо у випадку кровотечі, або для корекції подовженого протромбінового часу.

3) інгаляійні антибіотики — у пацієнтів з хронічним інфікуванням P. aeruginosa застосовують інгаляційний тобраміцин, азтреонам і колістин. Тобраміцин 300 мг 2 × день в інгаляції курсом (28 днів лікування — 28 днів перерва), знижує ризик госпіталізації і потребу в довенних антибіотиках та покращує якість життя, а пацієнтам з середнім або важким перебігом захворювання додатково покращує функцію органів дихання. Також застосовують колістин (зазвичай 1 млн МО 2 × день) постійно або курсом, але результати, які підтверджують його ефективність слабші. Азтреонам призначають в дозі 75 мг 3 х день курсом. Перед інгаляцією антибітика необхідно застосувати інгаляційний β2-міметик.

4) пероральні антибіотики — пацієнтам (особливо інфікованим Pseudomonas aeruginosa) тривало призначають азитроміин 250 або 500 мг/добу (при масі тіла ≥36 кг) 3 х/тиж., що незначно покращує функцію легень (зростання FEV1 на ~4% через 6 міс. лікування) і знижує кількість загострень. Це можливо пов'язано з протизапальною дією макролідів. Перед початком тривалого лікування макролідом, а в подальшому кожні 6 міс., показане дослідження харкотиння для заперечення інфікування нетуберкульозними мікобактеріями (ризик розвитку резистентності). Ефект азитроміину може бути меншим при одночасному застосуванні тобраміцину.

5) бронхолітики — застосування β2-міметика може бути обґрунтованим у пацієнтів з задокументованою позитивною динамікою при обстеженні функції легень або при суттєвому суб'єктивному покращенні. Застосування бронхолітика короткої дії зазвичай необхідне перед інгаляцією муколітика (особливо гіпертонічного розчину NaCl) або антибіотика, перед фізіотерапією або фізичним навантаженням.

6) протизпальні ЛЗ

а) глюкокортикостероїди (ГК) — призначені інгаляційно можуть покращити прохідність бронхів у деяких пацієнтів з астмою, атопією та гіперреактивністю бронхів, але їх рутинне застосування не рекомендоване; з огляду на побічні дії тривале системне використання ГК не рекомендоване

б) ібупрофен — при застосуванні у високих дозах, які забезпечують концентрацію в сироватці 50–100 мкг/мл може сповільнювати погіршення функції легень у пацієнтів віком 6–17 років

7) антифібринолітичні ЛЗ (етамзілат, амінокапронова кислота або транексамова кислота) застосовуються при кровохарканні (під час госпіталізації або амбулаторно). У пацієнтів з повторними епізодами кровохаркання амбулаторне лікування амінокапроновою кислотою або транексамовою кислотою знижує ризик госпіталізації при рецидивах.

8) модулятори — група ЛЗ, які покращують активність білка CFTR (за рахунок підвищення його функції або кількості активних молекул)

а) т.зв. потенціатори - ЛЗ, які підвищують транспорт іонів хлору через білок CFTR. Івакафтор призначений для пацієнтів із ≥1 мутацією ІІІ класу (G551D [p.Gly551Asp, c.1652G> A] та інші т.зв. базові мутації), у яких сприяє зниженню концентрації хлору в поті (на ~60 ммоль/л), покращує функцію легень (збільшення FEV1 на> 10% від належного через 6–12 міс, лікування) та якість життя, а також забезпечує приріст ваги та знижує частоту загострень захворювання (на ~40%). Довготривале використання пов’язане з меншою частотою інфікування P. aeruginosa та повільнішим темпом зниження функції легень, в результаті подовжується тривалість життя і рідше виникає потреба трансплантації легень. ЛЗ також зареєстрований для дорослих пацієнтів з мутацією R117H (p.Arg117His, c.350G> A; IV клас), але клінічний ефект у них гірший і варіабельний.

б) т.зв. коректори - ЛЗ, які впливають на просторову структуру білка CFTR, що покращує його транспорт всередину клітин. Їх використовують разом з івакафтором. Люмакафтор (з івакафтором) у гомозигот F508del покращує функцію легень (зростання FEV1 на ~3% від належного через 6 міс. лікування), збільшує приріст ваги та знижує частоту загострень (на 35%). Тезакафтор (з івакафтором) застосовують у гомозигот F508del і гетерозигот, які несуть алель F508del і одну з 14 інших мутацій гена CFTR. Клінічні ефекти схожі як у люмафактору, але препарат краще толерується. У пацієнтів з ≥1 мутацією F508del застосування потрійної терапії (коректор нової генерації елаксакафтор у поєднанні з тезакафтором та івакафтором) покращило функцію легень (підвищення FEV1 на >10% від належного) та якість життя, а також знизило концентрацію хлору в поті.

4. Оксигенотерапія

Оксигенотерапія показана пацієнтам з хронічною дихальною недостатністю, як при ХОЗЛ (розд.II.O.4), а деяким пацієнтам також — неінвазивна вентиляційна підтримка.

5. Профілактичні щеплення

Рекомендовані всі щеплення, як у загальній популяції, особливо від кашлюку і кору. Пацієнтам з ураженням печінки повтрібно провести повну вакцинацію від гепатиту А і В. Усіх пацієнтів щороку необхідно щепити від грипу.

Лікування загострень

1. Нефармакологічне лікування

Обов'язково інтенсифікувати фізіотерапію, особливо при ателектазах (за винятком пацієнтів з пневмотораксом чи кровохарканням). Рутинна бронхоскопія з ендобронхіальним введенням муколітика і промиванням бронхів не рекомендована.

Механічна вентиляція обґрунтована при гострій дихальній недостатності зворотньої етіології та віднсно задовільному стані до загострення або, якщо пацієнт очікує на трансплантацію легень. Рідко ефективна при хронічній дихальній недостатності.

У центрах, де лікують CF, рекомендовано строго дотримуватись правил антисептики, оскільки деякі штами P. aeruginosa, особливо бактерії групи B. cepacia, можуть передаватись від людини контактним шляхом.

2. Фармакологічне лікування

Продовжувати постійне лікування. Необхідно призначити антибіотики — слід їх застосувати якнайшвидше і в комбінації; потрібно підбирати віповідно до діагностованої у останньому посіві патологічної флори та антибіотикорезистентності. Залежно від важкості загострення призначають i.v. впродовж ≥10 днів (зазвичай 14–21 день), як правило, у вищих від стандартних дозах (рідко p.o. або інгаляційно). Якщо результати недавно проведених мікробіологічних дослідженнь ще не готові, до моменту отримання результату посіву призначте емпіричну терапію, спектр активності якої включає H. influenzae i S. aureus (стійкі до β-лактамази напівсинтетичні пеніциліни чи цефалоспоини або кларитроміин), а також P. aeruginosa (фторхінолон p.o., можливо аміноглікозид інгаляційно). При тяжких загостреннях до отримання результату посіву i.v. β-лактамний антибіотик, активний щодо P. aeruginosa (в декілька введень; напр., цефтазидим, піперацилін, можливо з тазобактамом) разом з аміногдікозидом в одній добовій дозі (зазвичай тобраміцин або амікацин). При алергії на пеніциліни або цефалоспорини застосовують карбапенеми (меронем, іміпенем) або азтреонам. Після отримання актуального результату посіву мокротиння лікування необхідно оптимізувати (за відсутності позитивної динаміки). Зазвичай покращення клінічного стану спостерігається лише через 4–7 днів від початку лікування.

При першому виявленні P. aeruginosa треба спробувати провести ерадикацію, щоб знижити ризик хронічного інфікування. Ерадикаційна терапія полягає у застосуванні антибіотика, активного щодо P. aeruginosa, інгаляційно впродовж ≥1 міс. (рекомендований тобраміцин), як варіант — впродовж перших 14–21 днів у комбінації з системно введеним антибіотиком (ципрофлоксацин p.o. або інші, активні щодо  P. aeruginosa антибіотики i.v.).

Системе застосування ГК коротким курсом може бути корисним при важкому загостренні, особливо при масивній, резистентній до лікування, обструкції дрібних бронхів, а також при алергчному бронхолегеневому аспергільозі.

Вчасно діагностована затримка пасажу кишкового вмісту (DIOS) минає після p.o. введення 1–2 л поліелектролітного розчину або після очисної клізми. Іноді необхідна колоноскопія або хірургічне вручання.

Хірургічне лікування

Пацієнтам з масивними кровотечами в дихальні шляхи рекомендована емболізація бронхіальних артерій, рідше — перев'язка легеневої артерії або резекція частки лігені.

Пацієнтам з обмеженим цирозом частини легені та важкими загостреннями або кровохарканням показане виконання лобектомії.

На пізніх стадіях дихальної недостатності виконують трансплантацію легень (медіана виживання >7 років), а при важкому цирозі печінки і портальній гіпертензії —трансплантацію печінки.

Трансплантація легень показана пацієнтам, прогнозований час життя яких, аналогічний до часу очікування на операцію. Серед часто застосованих критеріїв : FEV1 <30% від належного (після лікування) або швидке зниження спірометричних показників, незважаючи на адекватне лікування, PaCO2 >50 мм рт ст або PaO2 <55 мм рт ст.

Реабілітація

Фізична активність підтримує фізіотерапію та підвищує толерантність до фізичних вправ, сприяє підтримці функціональних показників та покращує якість життя. Зміцнення м’язів живота і тулуба підвищує продуктивність кашлю. Фізична активність показана всім, крім пацієнтів з важкими змінами. Важлива психологічна допомога.

моніторингвгору

Важливим є регулярний, кожні ~3 міс, моніторинг стану відживи, функціонального стану легень (FEV1, FVC, SaO2) і посіву харкотиння. Принаймі 1 х/рік показаний контрольний огляд у центрі лікування муковісцидозу та оцінка функції печінки.

Якщо стан пацієнта стабільний РГ грудної клітки достатньо виконувати кожні 2–4 роки, а також при кожному важкому загостренні або підозрі на ускладнення.

ускладненнявгору

1. З боку органів дихання

1) ателектаз (~5% пацієнтів)

2) пневмоторакс (<20%)

3) кровохаркання (>50%)

4) алергічний бронхолегеневий аспергільоз (<15%)

5) легенева гіпертензія (при тривалому захворюванні).

2. Позалегеневі

1) гіпертрофія та перевантаження правого шлуночка серця (50–70%)

2) цукровий діабет (13% у 20 років; 50% після 30 років)

3) жовчнокам'яна хвороба або холангіт(5–15%)

4) жирова дистрофія печінки (30–60%)

5) цироз печінки 5–10%), портальна гіпертензія

6) гострий панкреатит (1%)

7) DIOS (5–30%)

8) гастроезофагальний рефлюкс (25%, за даними деяких досліджень 80%)

9) гіпертрофічна остеоартропатія (~15% дорослих пацієнтів)

10) остеопенія (50–75%) або остеопороз (20–25%)

11) безпліддя

а) 28–83% жінок мають порушення менструального циклу, а ~20% — безплідні; можливість завагітніти знижується через загальний стан здоров'я та підвищену в'язкість слизу шийки матки

б) у 95–99% чоловіків спостерігається азоспермія

12) порушення функції ирок

оСобливі ситуаціївгору

Вагітність

Вагітність у жінки з CF повинна бути оцінена як вагітність високого ризику, з підвищеним ризиком викидня. Можливість виносити вагітність та нормально народити залежить від загального стану здоров’я вагітної жінки, особливо її дихальної системи. Вагітність зазвичай не погіршує перебіг CF. Не підтверджено підвищеного ризику вад розвитку у плоду. Під час пологів буває необхідною інгаляція кисню. Протипоказів до грудного вигодовування немає.

прогнозвгору

В даний час у Польщі середній вік на момент смерті становить ~25 років (хоча найстарші живі пацієнти в Польщі мають >40 років). Дорослі у Польщі складають >33% пацієнтів, тоді як в США >48%, а у Великобританії >55%.

Оскільки причиною смерті переважно (~90%) є дихальна недостатність, функціональні показники органів дихання (особливо FEV1) мають найбільшу прогностичну цінність. До недавна половина пацієнтів з FEV1 <30% або PaCO2 >50 мм рт ст, чи PaO2 <55 мм рт ст помирали до 24 міс., але застосування сучасних методів лікування покращили виживання.

Проноз погіршує тривала колонізація P. aeruginosa або MRSA, інфікування B. cepacia, гіперреактивність бронхів, цукровий діабет, поява кровохаркання або пневмотораксу, низький соціально-економічний статус.

Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту не погіршують прогноз, якщо не ведуть до виснаження.

Вплив на життєдіяльністьвгору

Прогресуюче погіршення функції дихання обмежує активність пацієнтів, включаючи можливість навчатись і працювати, натомість постійна активність покращує якість життя.

профілактикавгору

Генетичне та дошлюбне консультування відіграє важливу роль у сім'ях із муковісцидозом. Можливе дослідження біоптату трофобласта (з 9–12 тиж. вагітності) або матеріалу, отриманого шляхом амніоцентезу (з 15–18 тиж. вагітності). У дитини з патологічними мутаціями в обох алелях гена, не можна запобігти розвитку захворювання.