Саркоїдоз

лат., англ. sarcoidosis

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Саркоїдоз — системне гранулематозне захворювання невідомої етіології, яке зустрічається переважно у молодих людей і в більшості маніфестує прикореневою лімфаденопатією та паренхіматозними змінами у легенях, але може також уражати багато інших органів.

епідеміологіявгору

У світі поширеність саркоїдозу 4,2–64/100 000. У Польщі що року реєструють ~10/100 000 захворювань. Більше хворіють жінки і афроамериканці, найрідше — азіати. Найчастіше захворювання оспостерігається у осіб віком 20–40 років. У деяких країнах відмічено другу хвилю захворювання у віці 50–69 років у жінок і 30–50 років у чоловіків.

етіопатогенезвгору

Етіологія саркоїдозу невідома. Ймовірно — це реакція на неідентифікований антиген (або антигени) у генетично детермінованих осіб. Патогенез саркоїдозу, ймовірно пов'язаний з порушенням шляхів активації лімфоцитів внаслідок поліморфізму багатьох різних генів. Частина цих розладів є спільною для саркоїдозу та інших захворювань запального та імунного характеру. Ризик захворювання у родичів хворого на саркоїдоз у ~ 4 рази вищий, ніж у загальній популяції.

Характерною особливістю морфологічних змін при саркоїдозі є нагромадження в місцях активного патологічного процесу (переважно у лімфатичних вузлах і тканинах, багатих лімфоцитами) Th1-лімфоцитів і макрофагів, які трансформуються в епітеліальні клітини і утворюють неказеозні гранульоми. Саркоїдозна гранульома, зазвичай, добре сформована, складається з епітеліальних та гігантських клітин, оточених лімфоцитами та фібробластами. Виділений Тh1 i Th17.1-лімфоцитами, нтерферон (IFN ) є одним з факторів стимуляції запалення і гальмування апоптозу Т-лімфоцитів при саркоїдозі. Про роль IFN свідчать випадки миттєвого розвитку саркоїдозу після лікування гепатиту С IFN-α, а також поява захворювання у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, як синдром імунної реконструкції після антиретровірусної терапії. У більшості пацієнтів запалення та утворення гранульом самообмежується, тоді як у решти розвивається неконтрольоване прогресування змін та фіброз. В цьому випадку, серед іншого, важлива роль TNF-α, тому проводять спроби лікування важких резистентних форм саркоїдозу, особливо позалегеневих, інгібіторами цього цитокіну.

Клінічна картинавгору

Саркоїдоз може мати безсимптомний перебіг. У ~⅓ пацієнтів спостерігаються симптоми системного характеру: втома, слабість, втрата апетиту, схуднення і підвищення температури тіла (зазвичай незначне, але може сягати 40°C).

У частини пацієнтів саркоїдоз маніфестує гостро: гарячка, артралгії, вузлувата еритема, і двобічна прикоренева лімфаденопатія. Цей симптомокомплекс називають синдромом Дефгрена, спостерігається у 20-30% пацієнтів білої раси, частіше у жінок.

Клінічна картина залежить від ураження органів (табл. II.E.2-1):

1) задишка, кашель і біль у грудній клітці (зазвичай стискання за грудиною, спорадично нагадує коронарний біль) — спостерігається лише у 30% пацієнтів з ураженням легень; у <20% пацієнтів вислуховують крепітацію над легеневими полями. Дуже рідко можливі зміни у плевральній порожнині (плевральний випіт або емфізема).

2) артралгії у <40% пацієнтів; найчастіше уражені колінні, гомілково-ступневі, ліктьові, променево-зап'ясні та дрібні суглоби кистей і стоп; часто також спостерігається міалгія

3) пальпаторно збільшені (рухомі, неболючі) периферичні лімфатичні вузли, частіше шийні, пахвинні і пахові — у ~30% пацієнтів

4) гепатомегалія у <20% пацієнтів, іноді теж спленомегалія

5) зміни шкіри у <20% пацієнтів — найбільш характерні:

а) вузлувата еритема (erythema nodosum) — великі, болючі, гіперемовані інфільтрати у підшкірній клітковині, переважно локалізовані на передній поверхні гомілок, характерні для гострого перебігу саркоїдозу

б) перніозний системний червоний вовчак (lupus pernio) — щільні, деформуючі інфільтрати, які супроводжуються гіперепігментацією носа, щік, губ і вух; спостерігаються при хронічному саркоїдозі

в) папульозні, плямисто-папульозні висипання, підшкірні вузлики, дрібні виразки, депігментація або гіперемія, зміни по типу іхтіозу, алопеція та саркоїдальні зміни старих рубців

ураження серця може з'явитись на будь-якій стадії саркоїдозу, навіть у пацієнтів без змін у інших органах. Найпоширеніша локалізація — задня стінка лівого шлуночка. Може бути рідина у порожнині перикарду. Симптоми ураження серця спостерігаються у 2–7% пацієнтів, безсимптомні зміни виявляють у ~20%. Вони можуть бути не діагностовані прижиттєво і стати причиною раптової смерті внаслідок порушень ритму або провідності. При розтині зміни у серці виявляють у ~50% випадків.

7) зміни органу зору спостерігаються у більшості пацієнтів, але не завжди клінічно виражені. У ~30% випадків випереджають на ≥1 рік появу інших симптомів захворювання. Передній увеїт характеризується гіперемією і болем, при середньому та задньому увеїті такі симптоми відсутні, але виникають порушення зору. Дакріоаденіт і кон'юнктивіт може проявлятись симптомами „сухого ока” (keratoconjunctivitis sicca). Ураження зорового нерва, зазвичай веде до сліпоти.

8) одно або двобічне збільшення привушної слинної залози з болючим набряком спостерігається у <6% пацієнтів; поєднання збільшених привушних слинних залоз з гарячкою, ураженням лицевого нерву і переднім увеїтом назване синдромом Хеєрфордта

9) зміни нервової системи — часто ураження черепно-мозкових нервів, особливо лицевого нерва, рідше — зорового та окорухового, іноді симптоми внутрішньочерепної пухлини. Також можуть спостерігатись: підгострий або хронічний менінго-мієліт, ураження спинного мозку (найчастіше шийного і верхнього сергменту грудного відділу) або розлади гіпоталамо-гіпофізарної осі.

10) у ~14% пацієнтів виникає нейропатія дрібних нервових волокон, характеризується втратою мієлінової оболонки без гранулематозних змін. Зміни проявляються сильним болем і вегетативними порушеннями.

У деяких пацієнтів спостерігаються супутні аутоімунні захворювання, такі як синдром Шегрена, системний червоний вовчак, аутоімунний гепатит, аутоімунний тиреоідит, хвороба Лєсневського-Крона і виразковий коліт.

Типовий перебігвгору

У ~85% впродовж 2 років після встановлення діагнозу наступає спонтанна ремісія, але у 10–30% захворювання має хронічний або прогресуючий перебіг. Клінічний перебіг корелює з початковою картиною захворювання та її поширенням. Гострий перебіг з вузлуватою еритемою або безсимптомною двобічною прикореневою лімфаденопатією, в більшості має сприятливий прогноз. Захворювання регресує без лікування у > 80% пацієнтів із синдромом Лефгрена: вузлувати еритема і гарячка зазвичай зникають впродовж 6 тиж., а лімфаденопатія — впродовж року або пізніше. У 10–15% пацієнтів з I стадією, захворювання не прогресує або дуже повільно переходить у II стадію. У пацієнтів з II стадією зміни регресують лише у 60% випадків, а у пацієнтів з III стадією — у 10–20%. Симптоми легеневої гіпертензії спостерігаються у 5–15% пацієнтів, у симптоматичних випадках — у 50%, а в групі, яка очікує на трансплантацію легень — у 70%.

Смертність становить 1–5%; найпоширенішою причиною смерті при саркоїдозі є прогресуюча дихальна недостатність, ураження ЦНС або серця

діагностикавгору

Допоміжні обстеження

1) Лабораторні дослідження

1) анемія у <20% пацієнтів, лейкопенія у близько 40% (внаслідок ураження кісткового мозку та гіперспленізму)

2) гіперкальциємія у <10% пацієнтів, гіперкальційурія у близько 30% (внаслідок синтезу 1,25(OH)2D3 активованими макрофагами)

3) у більшості пацієнтів підвищена активність ангіотензин-конвертази у сироватці (фермент, синтезований макрофагами, є показником маси гранульом і характеризується низькою специфічністю — може виникати при інших захворюваннях із наявністю гранульом, напр., при туберкульозі)

4) у частини пацієнтів — гіпергамаглобулінемія.

2. ЕКГ

У пацієнтів з ураженням серця можна виявити порушення ритму (можуть бути відсутні при ЕКГ в спокої і діагностовані при холтерівському дослідженні; частіше шлуночкові, аніж надшлуночкові) або провідності.

3. Візуалізуючі обстеження

1) Грудна клітка

На основі РГ грудної клітки (в передньо-задній проекції) розрізняють 5 стадій саркоїдозу:

0 — картина без змін

І — виключно збільшення прикореневих та медіастинальних лімфатичних вузлів (рис. II.E.2-1)

ІІ — збільшення прикореневих та медіастинальних лімфатичних вузлів та зміни паренхіми легень (рис. II.E.2-2)

ІІІ — зміни в паренхімі легень без збільшення прикореневих та медіастинальних лімфатичних вузлів

IV — фіброз легень (рис. II.E.2-3).

Найчастіше (>85% випадків) виявляють двобічне збільшення паратрахеальних та прикореневих лімфатичних вузлів, в більшості справа, іноді також інших груп — в середньому, передньому (<10% пацієнтів) або задньому (найрідше) середостінні. З часом у лімфатичних вузлах з'являються кальцифікати (через 10 років у 20% випадків).

Паренхіматозні ураження — це, як правило, невеликі або більші вузлики, двобічні ретикуло-нодулярні зміни, переважно в середніх та верхніх легеневих полях, а при IV стадії — зміни внаслідок фіброзу. Трапляються також нетипові зміни: однорідні нодулярні зміни, інфільтрати та порожнини. Якщо задіяна плевра, може спостерігатись її потовщення та невелика або помірна кількість плеврального випоту.

КТ грудної клітки характеризується більшою чутливістю для виявлення збільшених прикореневих і медіастинальних лімфатичних вузлів, аніж РГ грудної клітки. При КТВР виявляють дисеміновані дрібнонодулярні зміни, розташовані перибронхіально, периваскулярно і субплеврально вздовж міждолевих щілин, рідше нодулярне потовщення міждолькових перетинок, на стадії фіброзу — ретикулярні зміни, нерівномірні ділянки ущільнення, що відповідають конгломератам фіброзу, часто призводячи до ретракції коренів легень, порушень архітектури легеневої паренхіми з тракційними бронхоектазами, рідше симптом „медових сот” (рис. II.E.2-4 i рис. II.E.2-5).

КТВР окрім точної оцінки морфології змін дозволяє оцінити їх активність. З цією метою застосовують PET з 18F-фтордезоксиглюкозою в комбінації з КТ (PET-KТ).

2) Позалегеневі зміни

Зазвичай виконують PET-KТ, рідко сцинтиграфію цілого тіла з 67Ga. Ці методи не визначають діагноз, вони лише дозволяють оцінити активність змін.

Зміни ЦНС виявляють за допомогою МРТ, а зміни у серці — за допомогою МРТ з гадолінієм, можлива PET-КТ з 18FFDG.

4. Функціональні дослідження

Порушену функцію легень діагностують у 20% пацієнтів з І стадією саркоїдозу і у 40–70% пацієнтів з II, III або IV. Переважають порушення рестриктивного типу, але трапляються і обструктивні зміни (внаслідок саркоїдальних гранульом у слизовій оболонці бронхів). Найчастіше діагностують зменшення TLCO i еластичності легень.

5. Бронхоскопія

З метою проведення біопсії лімфатичних вузлів (їх локалізацію визначають під контролем ендобронхіального УЗД), біопсії слизових оболонок бронхів, трансбронхіальної біопсії легені або БАЛ.

6. БАЛ

Збільшений відсоток лімфоцитів (до 40%) і співвідношення кількості CD4+-лімфоцитів до CD8+ (>3,5 — високо специфічне для саркоїдозу).

7. Морфологічні дослідження

У біоптатах слизової оболонки бронхів, легені, лімфатичного вузла або шкіри виявляють картину саркоїдальної гранульоми (розд. II.B.9).

8. Інші дослідження

1) офтальмологічне обстеження з використанням щілинної лампи — необхідно проводити кожному пацієнту

2) дослідження спинномозкової рідини — у 80% випадків ураження ЦНС виявляють лімфоцитоз і підвищений рівень білка

3) шкірні реакції сповільненого типу — зазвичай від'ємні, особливо від'ємна туберкулінова проба, навіть, якщо пацієнт попередньо був інфікований мікобактеріями туберкульозу.

Діагностичні критерії

Діагноз грунтується на співставленні типової клінічної картини з радіологічною та результатом біопсії. Потрібно підтвердити ураження ≥2 органів — достатньо результату біопсії одного органу, якщо зміни в іншому, при візуалізуючому дослідженні, відповідають саркоїдозу. У 40–60% випадків додатній результат отримують при біопсії слизової оболонки бронха під час бронхоскопії. Трансбронхіальна аспіраційна голкова біопсія лімфатичних вузлів під контролем ендобронхіального ультразвуку (EBUS-TBNA) є найефективнішою, але для досягнення оптимальних результатів також слід виконати трансбронхіальну біопсію легені (TBLB). Подібні результати отримують при поєднанні традиційної трансбронхіальної голкової біопсії лімфатичних вузлів (cTBNA) з трансбронхіальною біопсією легені (TBLB) та біопсією слизової оболонки бронхів.

Рідко виникає потреба у проведенні медіастиноскопії або хірургічної біопсії легені. Якщо провести біопсію під час бронхоскопії неможливо (наявні протипокази або пацієнт не дає згоди на процедуру), то можна з великою ймовірністю поставити діагноз саркоїдозу пацієнтам з І (точність 98%) або ІІ (89%) стадією лише на основі клінічної та радіологічної картини.

У рекомендаціях ATS (2020) пацієнтам із типовою клінічною картиною (напр., синдром Лефгрена, синдром Херфордта або системний вовчак з типовою висипкою) запропоновано не виконувати біопсію лімфатичних вузлів; однак, це не повинно застосовуватись рутинно, оскільки це рекомендація слабкого рівня, а пацієнтів, яким не проведена біопсія, слід ретельно клінічно контролювати.

Диференціальна діагностика

1. Збільшення прикореневих та медіастинальних лімфатичних вузлів вимагає диференціації зі злоякісними неопроцесами лімфатичної системи та метастазами інших пухлин (особливо раку легень, грудної залози, яєчок та нирки).

2. Дифузні зміни в легенях потрібно диференціювати практично з усіма інтерстиціальними захворюваннями легень.

3. Типова картина саркоїдальної гранульоми в біоптаті вимагає диференціації з іншими захворюваннями, при яких спостерігаються подібні гранульоми:

1) туберкульоз

2) бореліоз

3) мікобактеріози

4) мікоз (у т.ч. аспергільоз)

5) екзогенний алергічний альвеоліт

6) гранулематозний васкуліт

7) лімфома Ходжкіна і неходжкінські лімфоми

8) саркоїдальна реакція локальних лімфатичних вузлів злоякісної пухлини

9) хвороба Лесньовського-Крона

10) некротичний саркоїдальний гранулематоз

11) лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія

12) експозиція на пил цирконію або алюмінію

13) гранулематозно-лімфоцитарна інтерстиціальна хвороба легень (granulomatous lymphocytic interstitial lung disease – GLID) у пацієнтів з загально-варіабельним імунодефіцитом.

4. Зміни на шкірі потрібно диференціювати зі змінами при інфекційних (у т.ч. з туберкульозом), алергічних та аутоімунних (у т.ч. з системним червоним вовчаком) захворюваннях та з іншими гранулематозними змінами невстановленої етіології.

5. Симптоми ураження інших органів (серця, ЦНС, суглобів та ін.) вимагають диференціації з іншими захворюваннями цих органів.

лікуваннявгору

1. Оскільки етіологія саркоїдозу невідома, етіотропна терапія відсутня.

2. Базисними препаратами є пероральні ГК. Покази до лікування в І ст. (особливо при синдромі Лефгрена) відсутні, хіба що спостерігається суттєве погіршення функції легень. У ІІ та ІІІ стадії лікування призначають за наявності прогресуючих змін або погіршення функції легень, особливо у пацієнтів з клінічними проявами або при підтверджені того, що симптоми спричинені активним саркоїдозом. Кортикостероїдна терапія обов'язкова при ураженні серця чи ЦНС, а також при саркоїдозі очей, якщо місцева терапія ГК в краплях для очей неефективна. Гіперкальциємія також є показом до кортикостероїдної терапії. Початкова доза преднізону — 0,5 мг/кг або 20–40 мг/добу. При досягненні ефекту дозу преднізону зменшують до 5–10 мг/добу або через день. Тривалість лікування ≥12 міс. Часто після відміни преднізону (~50%) захворювання рецидивує. Лікування кожного рецидиву аналогічне до стартової терапії. Деякі пацієнти вимагають постійного лікування преднізоном. Якщо зменшити дозу преднізону до 10 мг/добу не вдається, це слід зробити, додавши другий ЛЗ. Зазвичай, у таких випадках застосовують антиметаболіти — найчастіше метотрексат, потім азатіоприн, лефлуномід та мікофенолат мофетил. Антитіла до TNF-α (інфліксимаб або адалімумаб) можуть розглядатися, якщо хвороба прогресує, незважаючи на лікування ГК та антиметаболітами, у пацієнтів, які не переносять лікування (особливо при тяжкому перебігу захворювання) та у разі ураження життєво важливих органів.

При стійкому кашлі подумайте над призначенням інгаляційних ГК. ГК неефективні при нейропатії дрібних нервових волокон.

3. При тяжкій дихальній недостатності на пізніх стадіях саркоїдозу легень та при легеневій гіпертензії слід подумати над можливістю трансплантації легені. Попередньо слід оцінити стан серця та печінки і заперечити бронхоектази чи мікоз (у таких випадках показана трансплантація обох легень). 62–75% пацієнтів живуть впродовж року після трансплантації, а 55% — 5 років.

спостереженнявгору

Впродовж перших 2 років після встановлення діагнозу контрольні обстеження слід проводити кожні 3–6 міс., в подальшому щороку (частіше — якщо ремісія не наступила спонтанно, а лише після призначення ГК). Спостереження за всіма пацієнтами (незалежно від стадії захворювання) повинно тривати ≥3 років від моменту припинення лікування. Тривалість спостереження за пацієнтами в II, III або IV стадії та стійкими змінами (незалежно від того чи проводилось лікування) — необмежена. Контрольні обстеження повинні включати РГ грудної клітки, спірометрію та TLCO; проведення інших обстежень залежить від того, які органи уражені.

ускладненнявгору

Ускладнення залежать від ураження різних органів:

1) дихальна недостатність

2) легенева гіпертензія, спричинена змінами в серці, легенях і/або у легеневих судинах

3) серцева недостатність, раптова серцева смерть

4) зміни в легенях можуть ускладнюватись аспергіломою легень (aspergilloma)

5) при хронічному увеїті можуть утворюватись зрости між райдужкою і кришталиком, що призведе до глаукоми, катаракти та сліпоти

6) у результаті тривалої гіперкальціємії та гіперкальціурії може виникнути нефрокальциноз, нефролітіаз та ниркова недостатність

7) у результаті ураження гіпоталамусу або гіпофіза може спостерігатись нецукровий діабет, гіпотиреоз та наднирникова недостатність.