Легенева форма гістіоцитозу з клітин Лангерганса

лат. histiocytosis pulmonica (pulmonalis) Langerhansi

англ. pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH)

визначеннявгору

Легенева форма гістіоцитозу з клітин Лангерганса (PLCH) — захворювання, при якому виникає неконтрольована проліферація генотипічно та фенотипічно змінених дендритних клітин мієлоцитарного походження, з утворенням інфільтратів, які пошкоджують оточуючі тканини. Гістіоцитоз з клітин Лангерганса може уражати кожний орган. У ~50% дорослих пацієнтів ураження легень є єдиним проявом захворювання. Позалегеневі та мультисистемні форми — розд. VI.H.2.

епідеміологіявгору

PLCH становить 3-6% від усіх інтерстиціальних захворювань легень. Зазвичай виникає у віці 20-40 років, практично виключно у курців.

етіопатогенезвгору

Патогенез до кінця не вивчений. Відсутня залежність між інтенсивністю тютюнопаління та ризиком захворіти на PLCH. Первинно захворювання має проліферативно-реактивний характер (як наслідок надмірного нагромадження і порушення апоптозу клітин Лангерганса). У >80% пацієнтів виявляють мутації гену BRAF (V-600E), NRAS, KRAS та кінази MAP2K1. Це свідчить про проліферативний характер ураження, натомість факт спонтанної регресії захворювання - про реактивне походження. Синтез цитокінів зміненим під впливом тютюнового диму епітелієм бронхів (TNF-α, GM-CSF, TGF-β, остеопонтин та хемокіни дендритних клітин [CCL20]) може у сприйнятливих осіб викликати міграцію клітин Лангерганса та їх локальне дозрівання, що призводить до локальної активації лімфоцитів. Проліферація клітин Лангерганса та активованих ними клітин веде до утворення вузликів, які також складаються з плазмоцитів, лімфоцитів, фібробластів, макрофагів та еозинофілів. Ці вузлики розташовані навколо дистальних бронхіол та інфільтрують їх стінки; можуть також уражати легеневі судини. Додаткова роль у патогенезі ураження легень належить процесу ремоделювання тканин, пов’язаному із надмірною активністю металопротеїназ 2 і 9.

Клінічна картинавгору

Пацієнти можуть бути безсимптомні, але у бульшості спостерігається кашель і задишка при фізичному навантаженні, інколи системні симптоми — гарячка, втрата ваги, пітливість, біль у грудній клітці. Першим, характерним для цього захворювання симптомом, може бути пневмоторакс (20–30% випадків), часто рецидивуючий. При об'єктивному обстеженні змін, зазвичай, не виявляють.

Також можуть спостерігатись симптоми ураження інших органів, включаючи (особливо у дорослих) кістковий біль, симптоми нецукрового діабету або зміни на шкірі.

Типовий перебігвгору

У частини пацієнтів, особливо після припинення тютюнопаління, зміни в легенях стабілізуються або зникають. У решти — захворювання прогресує і може призвести до дихальної недостатності, легеневої гіпертензії і серцевої недостатності. Легенева гіпертензія може не корелювати з важкістю змін у легенях і суттєво погіршує проноз. Зростає ризик виникнення неопроцесів лімфатичної та системи крові, а також пухлин епітеліального походження.

PLCH може навіть на багато років випереджати появу системних змін.

діагностикавгору

Допоміжні обстеження

1. Візуалізуючі обстеження

На РГ грудної клітки, зазвичай виявляють нодулярні або ретикулярно-нодулярні зміни, в більшості симетричні, дисеміновані, які не займають супраплевральні ділянки. У частині випадків, особливо на початку захворювання, картина РГ легень може бути в нормі. При КТВР візуалізуються вузлики і різної форми, зазвичай тонкостінні, кісти у верхніх та середніх легеневих полях, які з'ливаючись між собою, можуть набувати форми, яка нагадує листя конюшини (рис. II.E.6-1). Часто у людей похилого віку та завзятих курців, окрім характерних для PLCH змін, можуть бути візуалізовані емфізематозні були.

2. Функціональні дослідження

Переважають зміни обструктивного типу з ознаками емфіземи легень, відносно часто — частково зворотні. У пацієнтів, які перенесли кілька епізодів пневмотораксу або плевродез, іноді спостерігається зниження FVC і TLC. У 70–90% випадків знижується TLCO. При тесті 6-хвилинної ходи спостерігається зменшення насичення гемоглобіну киснем (вимірюється пульсоксиметром), на пізніх стадіях захворювання також зменшення пройденої дистанції.

3. Морфологічні обстеження

Клітини Лангерганса ідентифікують за допомогою антитіл до білка S100, антигена CD1a i лангерину (антиген CD207).

Характерною ознакою (але виявляють лише у 10–20% пацієнтів) є наявність >5% клітин Лангерганса у рідині, отриманій при БАЛ.

Діагноз PLCH можна встановити навіть у 50% випадків на основі гістологічної оцінки матеріалу, взятого при ендобронхіальній біопсії легені, але золотим стандартом надалі залишається відкрита біопсія. У біоптатах виявляють нодулярні зміни, утворені клітинами Лангерганса, які оточені поліморфною запальною інфільтрацією, локалізовані у більшості парабронхіолярно. При електронній мікроскопії у клітинах Лангерганса виявляють характерну зернистість Бірбека. Еволюція вузликів веде до утворення у їх центральній частині ямки, яка поступово збільшується і формує кісту.

4. Генетичні обстеження

Виявляють мутації V600E гену BRAF та мутації інших генів ланцюга MAPK.

Діагностичні критерії

Остаточний діагноз базується на клінічній картині і виявленні у досліджуваному матеріалі клітин Лангерганса. Вірогідний діагноз базується на клінічній та рентгенологічній картині (КТВР — див. вище).

Потрібно прагнути підтвердити діагноз гістологічним дослідженням.

Диференціальний діагноз

1) лімфангіолейоміоматоз (потрібно враховувати у жінок репродуктивного віку)

2) емфізема, дефіцит α1-антитрипсину

3) лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія

4) синдром Бірта-Хогге-Дубе (спричинений мутаціями гену, який кодує фолікулін)

5) хвороба легких ланцюгів

лікуваннявгору

1. Головне значення має припинення тютюнопаління.

2. За всіма пацієнтами слід спостерігати і проводити їм функціональне обстеження органів дихання, спочатку кожні 3 міс., в подальшому кожні 6-12 міс. Якщо утримуються ситемні симптоми або погіршуються показники функціонального обстеження легень — рекомендовано спробувати лікування преднізоном 1 мг/кг/добу 1 місяць з наступним поступовим зниженням дози продовж 5 міс. аж до відміни. Однак ефективність кортикотерапії незначна, окрім того вона збільшує кількість інфікувань.

3. При погіршенні функціональних показників легень або рецидивуючих епізодах емфіземи показана хіміотерапія кладрибіном — 6 мг/м2 у в/в інфузії впродовж 5 днів, 6 курсів кожні 4 тиж. При прогресуванні захворювання препаратом невідкладної допомоги є цитарабін в дозі 100 мг/м2 впродовж 5 днів, до 6 курсів кожні 4 тиж (залежно від результату). Проводяться клінічні дослідження застосування інгібіторів BRAF, MAP2K i AKT, зокрема у пацієнтів, які не реагують на цитостатичну терапію і з симптомами ураження ЦНС. Лікування мультисистемного захворювання — розд.VI.H.2.

Обширні зміни, обмежені ураженням легень, з дихальною недостатністю є показом до трансплантації легень.

4. Лікування легеневої гіпертензії — розд. I.N i розд. II.E.8.