Лімфангіолейоміоматоз

лат. Lymphangioleiomyomatosis

англ. lymphangioleiomyomatosis (LAM)

визначеннявгору

Лімфангіолейоміоматоз (LAM) — рідкісне інтерстиціальне захворювання, при якому перибронхіально, навколо кровоносних та лімфатичних судин відбувається проліферація подібних до міоцитів клітин, що, в свою чергу, призводить до обструкції дихальних шляхів і кістозної деструкції легень. Причиною захворювання є порушення функції генів комплексу TSC1 i TSC2.

класифікаціявгору

З огляду на етіологію розрізняють:

1) LAM при туберозному склерозі (TSC-LAM) — туберозний склероз (tuberous sclerosis complex — TSC) — це генетичне захворювання, яке виникає спорадично або успадковується аутосомно-домінантно, а мутації генів комплексу TSC1/TSC2 стосуються статевих клітин. Захворювання перебігає з утворенням множинних вузлів типу гамартом, особливо нейрогенного походження, ангіофібром шкіри обличчя та ниркових ангіоміоліпом. Характеризується надзвичайною різноманітністю ступеня важкості змін, а у пацієнтів з епілепсією — порушенням функцій ЦНС. Приблизно половина жінок із ТSС мають LAM і частота LAM зростає з віком (> 40 років у ~ 80% пацієнтів).

2) спорадична LAM (sporadic LAM — S-LAM) — результат соматичної мутації гену TSC2.

епадеміологіявгору

Найчастіше хворіють молоді жінки. Спостерігається з частотою ~7,5/млн.

етіопатогенезвгору

Причиною LAM є дисфункція туберину і гамартину або їх дефіцит в результаті мутації генів TSC1 i TSC2. Комплекс гамартину і туберину є у багатьох тканинах і органах. Він гальмує активність комплексу кінази mTOR/p70S6, чим запобігає проліферації клітин, їх здатності до міграції та ангіогенезу. Клітини LAM виділяють фактори росту, які, зокрема, активують утворення лімфатичних та кровоносних судин. У пацієнтів з LAM спостерігається підвищений рівень VEGF-D у сироватці, який корелює з активністю захворювання та реакцією на лікування інгібіторами mTOR.

Додаткове значення має зміна концентрації статевих гормонів, оскільки проліферативні шляхи, опосередковані рецепторами естрогену та прогестерону, пов’язані із шляхами активації комплексу mTOR-кінази. Спостерігались загострення захворювання, пов’язані з вагітністю, менструальним циклом та застосуванням гормональних контрацептивів.

Процес утворення кіст обумовлений дисбалансом між тканинними металопротеїназами (ММР2 та ММР-9) та тканинним інгібітором металопротеїнази 3 типу.

Клінічна картина і типовий перебігвгору

Першими симптомами захворювання можуть бути: пневмоторакс (30%), хілоторакс і хільозний асцит (~20%), прогресуюча задишка при фізичному навантаженні, кашель, рідше кровохаркання або відкашлювання лімфи. У >80% пацієнтів з TSC-LAM i 50% з S-LAM спостерігаються ангіоміоліпоми (angiomyolipoma) нирок, кісти нирок чи печінки. Окрім того, у 20–30% пацієнтів утворюються лімфангіоми заочеревинного простору або, рідше, середостіння. Клінічний перебіг різноманітний, захворювання прогресує повільно, смерть наступає від дихальної недостатності.

діагностикавгору

Допоміжні обстеження

1. Візуалізуючі обстеження

При РГ грудної клітки зазвичай виявляють гіперінфляцію легень, окрім того ретикулярні та нодулярно-ретикулярні зміни і кісти. КТВР візуалізує наявність тонкостінних округлих кіст однакової величини (зазвичай <3 см), рівномірно розташованих в обох легенях (рис. II.E.6-2).

2. Функціональні обстеження

Виявляють ознаки обструкції зі збільшеним залишковим об'ємом. Найбільш чутливим показником пошкодження легень є TLCO, яка є зниженою навіть у пацієнтів з незначними радіологічними змінами.

3. Морфологічні обстеження

Характерна гістопатологічна картина представлена короткими пучками проліферуючих гладком’язових клітин навколо судин, бронхіол та кістами (діаметром 0,5–3 см). У біоптатах виявляють розростання двох типів клітин: дрібних веретеноподібних, типу міоцитів що демонструють наявність α-актину та дезміну, естрогенових і прогестеронових рецепторів та поліморфних клітин епітеліального типу, що демонструють наявність антигену HMB-45 (маркер меланоцитів). Клітини LAM містять молекулу адгезії CD44v6, яка зв’язує гіалуронову кислоту і відповідає за метастатичну активність. Ці клітини характеризуються підвищеним ядерно-цитоплазматичним співвідношенням, але не є злоякісними.

4. Інші обстеження

Патогномонічною для LAM є концентрація VEGF-D >800 пг/мл у сироватці пацієнтів з типовими змінами при КТВР. У пацієнтів з sLAM концентрація VEGF-D у сироватці корелює з активністю і ступенем захворювання, а у всіх пацієнтів — з відповіддю на лікування.

Діагностичні критерії

Остаточний діагноз:

1) характерні зміни, або зміни, які відповідають LAM при КТВР та наявні діагностичні критерії LAM при гістопатологічному дослідженні

або

2) характерні зміни при КТВР і 1 з наступних критеріїв:

а) ангіоміоліпоми обох нирок

б) хілоторакс або хільозний асцит

в) лімфангіоміоми або ураження типу LAM у лімфатичних вузлах

г) остаточний або ймовірний TSC.

Вірогідний діагноз

1) характерні зміни при КТВР і типова для LAM клінічна картина (жіноча стать, рецидивуюча емфізема, часто двобічна або зміни при функціональному обстеженні легень)

або

2) зміни при КТВР, характерні для LAM i 1 з наступних критеріїв:

а) ангіоміоліпоми обох нирок

б) хілоторакс або хільозний асцит

Ймовірний діагноз: характерні або типові для LAM зміни при КТВР.

Вірогідний або ймовірний діагноз стає остаточним, коли концентрація VEGF-D у сироватці перевищує 800 пг/мл.

Критерії КТВР:

1) характерна для LAM картина КТВР: двобічні множинні тонкостінні чітко обмежені кісти; об'єм легень збережений або збільшений; без ознак інших інтерстиціальних захворювань, окрім мультифокальної дрібнонодулярної гіперплазії пневмоцитів у пацієнтів з TSC

2) картина КТВР відповідає LAM: кілька (≥2, але <10) тонкостінних, чітко обмежених кіст діаметром <30 мм; об'єм легень збережений або збільшений; без ознак інших інтерстиціальних захворювань, окрім мультифокальної дрібнонодулярної гіперплазії пневмоцитів у пацієнтів з TSC

Диференціальна діагностика

1) емфізема, дефіцит α1-антитрипсину

2) легенева форма гістіоцитозу з клітин Лангерганса

3) синдром Бірта-Хогге-Дубе

4) хвороба легких ланцюгів

5) лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія

лікуваннявгору

1. Єдиним препаратом, зареєстрованим для лікування LAM є сиролімус, у дозі, яка забезпечує концентрацію в сироватці в межах 5-10 нг/мл. Забезпечує стабілізацію функціональних показників легень, зменшення симптомів і покращення якості життя.

Для лікування ангіоліпом нирок у пацієнтів з TSC-LAM або sLAM застосовують інший інгібітор mTOR — еверолімус. Лікування інгібіторами mTOR відносно добре толерується, а найбільш частими побічними діями є: афти і стоматит, диспептичні розлади, гіперхолестиролемія, вугревий висип, порушення менструального циклу та кісти яйників.

Покази до лікування LAM:

1) швидке прогресування захворювання (зниження FEV1 на 200 мл або TLCO на 10% впродовж року) та швидке зростання концентрації VEGF-D в сироватці

2) ангіоміоліпоми нирок діаметром >3 см

3) великі лімфангіолейоміоми, а також хілоторакс чи хільозний асцит.

Відсутні докази щодо ефективності блокаторів LH-RH, резекції яйників, застосування статинів, доксицикліну чи гідроксихлорохіну.

2. Безсимптомні ангіоміоліпоми вимагають лише періодичного контролю. Зміни діаметром >4 см пов'язані з високим ризиком кровотечі; якщо виникає кровотеча лікуванням з вибору є емболізація судин пухлини або органозберігаюча резекція, крайнім методом є нефректомія.

3. При рецидивуючому пневмотораксі допомагає плевродез. У випадку масивного хілотораксу показана безліпідна дієта з суплементацією (поповненням) середньоланцюгових тригліцеридів або парентеральне харчування.

4. При зворотній обструкції дихальних шляхів можна застосувати бронходилятатори.

5. Рекомендується не вагітніти і не користуватись пероральними контрацептивами.

6. Тактика при легеневій гіпертензії — див. розд. II.E.8.

7. Трансплантація легень у пацієнтів з LAM і симптомами дихальної недостатності (гіпоксемія в спокої і VO2max <50% від належного). Кращий прогноз і менша кількість ускладнень спостерігається при трансплантації обох легень. Понад 5 років живе ~60% пацієнтів, а 10 років — ~30%.

8. З огляду на ризик пневмотораксу або кровохаркання, пацієнти, особливо на пізніх стадіях захворювання, повинні уникати подорожей літаком.

прогнозвгору

Близько 80% живе 10 років від встановлення діагнозу.