Туберкульоз

лат., англ. tuberculosis

Історичний огляд

1882 — відкриття мікобактерії туберкульозу (Кох) 1883 — опрацювання методу забарвлення мікобактерій (Зіль і Нельсен) 1887 — презентація туберкульозу як інфекційного захворювання (міжнародна конференція в Парижі) 1902 — створення Центрального органу профілактики туберкульозу (Берлін), з якого утворився Міжнародний союз боротьби з туберкульозом та легеневими захворюваннями (International Union Against Tubeculosis and Lung Diseases — IUATLD) 1921 — вперше застосовано у людей протитуберкульозну вакцину БЦЖ, отриману шляхом 13-річного культивування штаму мікобактерії великої рогатої худоби (Кальметт і Герен) 1955 — введення обов’язкової вакцинації від туберкульозу в Польщі 1993 — ВООЗ запроваджує стратегію короткочасного лікування під наглядом (DOTS)

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Туберкульоз — це інфекційне захворювання, яке спричиняють кислотостійкі мікобактерії групи Mycobacterium tuberculosis complex (див. нижче). Наведені визначення застосовують для контролю діагностики та лікування туберкульозу.

Латентна туберкульозна інфекція — ймовірне інфікування M. tuberculosis complex, що проявляється позитивним туберкуліновим тестом і/або позитивним результатом тесту секреції інтерферону γ (IGRA).

Туберкульоз легень уражає легеневу тканину (а також трахею, бронхи та гортань). Пацієнта з туберкульозом легень і одночасно позалегеневим туберкульозом розцінюють як випадок туберкульозу легень.

Позалегеневий туберкульоз включає всі інші частини людського організму, окрім вже вказаних, з ізольованим туберкульозом плеври та ізольованим туберкульозом медіастинальних та прикореневих лімфатичних вузлів включно.

Випадок туберкульозу — це пацієнт, у якого лікар або інший медичний працівник діагностував туберкульоз і розпочав протитуберкульозне лікування, а підтверджений випадок туберкульозу — це пацієнт, у якого виявлено кислотостійкі мікобактерії, які належать до M. tuberculosis complex.

Туберкульоз легень з позитивним мазком харкотиння — це випадок, коли мікобактерії наявні у ≥1 мазку харкотиння, а туберкульоз легень з негативним мазком харкотиння означає:

1) ≥2 негативні мазки харкотиння до лікування при позитивному посіві або

2) випадок не підтвердженого бактеріологічно туберкульозу, при якому лікування розпочато на підставі клінічної картини.

Нове захворювання — це пацієнт, який до цього часу не отримував протитуберкульозного лікування або отримував його менше місяця.

Загострення захворювання — це випадок пацієнта з туберкульозом, який раніше лікувався ≥1 міс, а рецидив — випадок пацієнта з підтвердженим бактеріологічно туберкульозом, який у минулому завершив повний курс протитуберкульозного лікування і вважався вилікуваним.

Категорії оцінки лікування — див. табл. II.F.1-1.

При реєстрації легеневого і позалегеневого туберкульозу також розрізняють бактеріологічно підтверджені і непідтверджені випадки; цей поділ базується на результатах посіву і не має, зазвичай, значення для прийняття рішення про початок лікування. Позитивний результат посіву дозволяє остаточно діагностувати туберкульоз.

епідеміологіявгору

Туберкульоз є однією з основних причин захворюваності та смертності від інфекційних хвороб. За підрахунками, ~⅓ населення світу (2–3 мільярди) інфіковано мікобактеріями туберкульозу. У 2017 році 10 мільйонів людей у ​​всьому світі захворіли на туберкульоз (у тому числі 9% ВІЛ інфікованих), і 1,3 мільйона померли від нього, у тому числі 15% дітей <15 р. Перешкодою у боротьбі з туберкульозом у світі є незадовільні політичні та економічні умови, а також дуже висока частота інфікування ВІЛ в деяких регіонах і велика кількість мікобактерій, резистентних до лікування.

У 2018 р. в Польщі було зареєстровано 5487 випадків туберкульозу. Захворюваність становила 14,3/100 000, що перевищує середній показник у країнах ЄС та Європейського економічного простору (ЄЕП) — 10,7/100 000 (дані за 2017 р). Зареєстровано 4852 нових захворювань на усі форми туберкульозу; все ще реєструють значний відсоток рецидивів (11,6% від усіх випадків). Позалегеневий туберкульоз становив 4,4% випадків (середній показник по ЄС 22,6%). Найчастіше — це туберкульоз плеври, лімфатичних вузлів, кістково-суглобової та сечостатевої системи. У 2018 р діагностовано 11 випадків туберкульозного менінгіту; серед цих випадків було 2 дитини.

У 2018 році в Польщі захворюваність на туберкульоз була найвищою серед осіб віком 45–64 років (24,7/100 000); у попередні роки найвищу захворюваність виявлено ​​у осіб віком ≥65 років. Ця захворюваність була у 2 рази вищою серед чоловіків. Серед дітей <14 р туберкульоз спостерігався рідко — у 2018 році зареєстровано 52 випадки (0,9% від усіх захворювань; захворюваність 0,9/100 000). У 2017 році в Польщі від туберкульозу померло 490 осіб (коефіцєнт летальності 1,3/100 000). У 2018 році зареєстровано 48 випадків мультирезистентного туберкульозу (multidrug resistant tuberculosis — MDR-TB), що становило 1,3% від випадків з відомим результатом обстеження на чутливість до медикаментів (середній показник по ЄС/ЄЕП у 2017 р 3,8%).

етіопатогенезвгору

Туберкульоз спричиняють кислотостійкі мікобактерії з групи Mycobacterium tuberculosis complex  – M. tuberculosis , M. bovis , M. africanum та ін.

Джерелом мікобактерій є пацієнт, який виділяє мікобактерії під час дихання, розмови і особливо кашлю. Мікобактерії містяться у крихітних крапельках мокротиння, які, висихаючи на повітрі, утворюють т.зв. ядра крапель діаметром 1–5 мкм. Вони містять 2 або 3 мікобактерії, які можуть бути аспіровані аж до альвеол, особливо нижніх відділів верхніх часток і верхніх відділів нижніх часток. Альвеолярні макрофаги фагоцитують мікобактерії. Якщо мікобактерій мало, вони можуть бути повністю видалені за допомогою неспецифічних бактерицидних механізмів макрофага. При великій кількості мікобактерій або порушеному імунітеті ці механізми можуть бути неефективні, і мікобактерії впродовж 2–3 тижнів внутрішньоклітинно розмножуються. В результаті макрофаг руйнується; бактерії виходять на зовні і поглинаються іншими альвеолярними макрофагами і моноцитами. Моноцити — це не активовані клітини, тому мікобактерії у них вільно розмножуються. Розвивається місцева запальна реакція, а потім характерна гранульома, елементом якої є туберкульозний горбик, утворений скупченнями макрофагів у вигляді епітеліоїдних клітин та гігантських клітин Лангханса, які оточують зруйновані клітини (макрофаги, моноцити та клітини легеневої тканини) — утворюється т.зв. казеозний некроз.

Деякі епітопи мікобактерій з’єднуються на поверхні макрофага з антигенами MHC I класу і розпізнаются специфічними Т-лімфоцитами. Таким чином, починається активна специфічна імунна відповідь клітинного типу за участю Th1 CD4+ лімфоцитів. Кооперація цих клітин з макрофагами є основним механізмом імунітету при туберкульозі. Th1 CD4+ лімфоцити синтезують численні лімфокіни, в т.ч. IFN-γ, який активує макрофаги, збільшуючи у кілька разів їх бактерицидні механізми проти мікобактерій, та IL-2, який є фактором росту Т-клітин та стимулює їх клональну проліферацію. Основними цитотоксичними механізмами фагоцитарних клітин є активні форми кисню та азоту.

Вище зазначені цитотоксичні механізми пригнічують ріст популяції мікобактерій через ~ 3 тиж, завдяки чому площа казеозного некрозу невелика, а активовані макрофаги перешкоджають поширенню інфекції. У легеневій тканині виникає вогнище, назване "первинним вогнищем Гона" (focus primarius tuberculosis) і у випадку адекватної імунної відповіді клітинного типу, пошкодження загоюються спонтанно шляхом фіброзу. У осіб з порушеною клітинною відповіддю спостерігається розрідження казеозного некрозу, надзвичайно інтенсивне розмноження мікобактерій та можливе утворення порожнини.

Поки виникне специфічна імунна відповідь, макрофаги, виповнені фагоцитованими мікобактеріями, можуть через лімфатичну систему потрапляти у кров і спричиняти бактеріємію. У такий спосіб мікобактерії потрапляють до багатьох органів, але затримуються лише у місцях з добрими для їх росту умовами. Мікобактерії тривалий час можуть залишатись в організмі людини (латентна туберкульозна інфекція) і навіть через багато років спричинити туберкульоз легень або позалегеневий туберкульоз.

Розвиток захворювання залежить від кількості мікобактерій, які потрапили у легені, їх вірулентності та стану імунної системи.

Групи підвищеного ризику інфікування мікобактерією туберкульозу/захворюваності на туберкульоз після інфікування:

1) ВІЛ-інфіковані

2) особи, які нещодавно контактували з пацієнтами, які виділяють мікобактерії туберкульозу, що підтверджено при мікроскопії мазка

3) особи з «мінімальними» змінами у легенях (візуалізовані на РГ грудної клітки)

4) особи, які випивають ≥40 г/добу алкоголю або вживають наркотики

5) безпритульні

6) емігранти з регіонів з високою захворюваністю на туберкульоз

7) пацієнти зі злоякісними пухлинами, хронічною нирковою недостатністю на діалізній терапії, з цукровим діабетом, силікозом, з деякими імунодефіцитами; пацієнти, які отримували імуносупресивне лікування, в т.ч. інгібітори TNF або інші біологічні препарати імуносупресивної дії

8) курці або тютюнопаління в анамнезі (на момент діагностики туберкульозу у них часто більш важкі зміни з наявністю каверн, вони довше виділяють мікобактерії, мають вищий ризик смерті та рецидиву хвороби); тютюнопаління незначно збільшує ризик захворіти на туберкульоз, але він є значним для епідеміології туберкульозу у світі в зв’язку з поширенням цієї залежності.

9) особи з BMI ≤20 кг/м2.

Природній перебігвгору

У більшості випадків нормальний імунітет забезпечує безсимптомний перебіг після інфікування мікобактерією туберкульозу, лише з позитивним туберкуліновим тестом. Однак мікобактерії залишаються у туберкульозних горбиках багатьох органів і за несприятливих умов можуть реактивуватись. Лише 5–10% інфікованого населення хворіє на туберкульоз впродовж життя. Хвороба відразу після інфікування називається первинним туберкульозом; решта випадків — це вторинний туберкульоз. Місцем розвитку туберкульозу в більшості випадків є легені, рідше виникає туберкульоз інших органів або поєднуються обидві локалізації захворювання.

Первинний туберкульоз (у країнах із високим рівнем поширеності найчастіше зустрічається у дітей) характеризується первинним комплексом (одночасне ураження легені та прикореневих лімфатичних вузлів або лімфатичних вузлів середостіння). Може також спостерігатися ексудативний плеврит або, рідко, важка гематогенна дисемінація (міліарний туберкульоз та менінгіт). У деяких випадках первинного туберкульозу, як правило, у підлітків та молодих людей, лімфаденопатія не виникає, натомість на верхівках легень спостерігаються інфільтративні зміни з розпадом. Інфільтрати є результатом прогресування вогнищ, які утворюються при гематогенній дисемінації відразу після інфікування.

Первинний туберкульоз найчастіше уражає легені, хоча може виникати у кожному органі, зазвичай з вогнищ, які збереглися. У осіб з ослабленим імунітетом може спостерігатись важка гематогенна дисемінація.

Інфіковані особи мають різного ступеня імунітет до наступних інфікувань мікобактеріями. Вважається, що більшість випадків туберкульозу у дорослих є результатом реактивації існуючих вогнищ (ендогенне інфікування), хоча — головним чином, у людей із ослабленим імунітетом — можливе повторне екзогенне інфікування. Ризик інфікування та розвитку хвороби при повторній експозиції є найбільшим впродовж 18 міс. після першого інфікування, під час активації клітинної відповіді. Ризик інфікування новими штамами мікобактерій вищий у хворих на туберкульоз, ніж у інфікованих, у яких захворювання не розвинулось.

клінічна картинавгору

Системні симптоми

Системні симптоми можуть виникати незалежно від локалізації змін. До них належать:

1) підвищена температура тіла

2) нічне потовиділення

3) втрата апетиту і зниження маси тіла

4) погане самопочуття.

Результати допоміжних обстежень, зазвичай в нормі, іноді може бути лейкопенія або лейкоцитоз, анемія, прискорена ШОЕ, гіпонатріємія, іноді також гіперкальциємія.

Оскільки туберкульоз часто супроводжується іншими важкими захворюваннями, клінічна картина може бути дуже різноманітною.

Під час інфікування мікобактерією туберкульозу може виникати вузлувата еритема і фліктенульозний кон’юнктивіт.

Туберкульоз легень

1. Об’єктивні та суб’єктивні симптоми

Найпоширенішим симптомом є хронічний кашель, спочатку сухий, у подальшому — вологий з відкашлюванням слизистого або гнійного харкотиння. У ~10% пацієнтів виникає кровохаркання. Задишка з’являється при деяких формах туберкульозу (серед ін. при казеозній пневмонії, міліарному туберкульозі легень або фіброзно-кавернозному туберкульозі), при яких може виникати дихальна недостатність.

При об’єктивному обстеженні зміни, зазвичай, відсутні, за винятком пацієнтів на пізніх стадіях туберкульозу, у яких, перш за все спостерігаються симптоми, характерні для легеневого інфільтрату або каверни.

2. Рентгенологічна картина (РГ грудної клітки)

При первинному туберкульозі спостерігається консолідація, частіше у середніх та нижніх легеневих полях, з гіперплазією прикореневих та паратрахеальних лімфатичних вузлів.

При вторинному туберкульозі консолідація (різного ступеня інтенсивності) переважно зустрічається в апікальному та задньому сегментах верхніх часток легень та у верхніх сегментах нижніх часток. Найбільш поширеною формою є інфільтративний туберкульоз, який становить >93% усіх випадків туберкульозу легень (рис. II.F.1-1). На пізніх стадіях часто утворюються каверни, які мають вигляд просвітлень з затемненим контуром. Розрізняють анатомічні каверни, характерні для фіброзно-кавернозного туберкульозу (рис. II.F.1-2), та механічні каверни, що виникають у результаті вентиляційного механізму. Іноді інфільтративні зміни набувають форми круглих тіней внаслідок інкапсулювання казеозих мас (т.зв. туберкулома [tuberculoma] або казеома [caseoma]).

Рентгенологічна картина може бути нетиповою при різноманітних імуносупресивних станах (особливо у пацієнтів з AIDS).

3. Окремі випадки туберкульозу легень

1) гострі форми:

а) міліарний туберкульоз (tuberculosis miliarias)

б) казеозна пневмонія (bronchopneumonia caseosa)

2) фібринозно-кавернозний туберкульоз легень (tuberculosis pulmonum fibroso-cavernosa).

Міліарний туберкульоз є наслідком гематогенної дисемінації мікобактерій і створює картину генералізованого туберкульозу. Спостерігається рідко, як при первинному, так і при вторинному туберкульозі. Клінічний перебіг важкий, з високою гарячкою і вираженою задишкою. На РГ грудної клітки спостерігаються дрібновузликові зміни величиною 1–2 мм, подібні на зерна проса (рис. II.F.1-3). У перші дні дисемінації картина РГ може не змінюватись, а зміни виявляють лише при КТВР. Часто спостерігається гепато- і спленомегалія та зміни картини кісткового мозку, очного дна і ЦНС.

Казеозна пневмонія (рис. II.F.1-4) виникає внаслідок дисемінації казеозних мас з лімфатичних вузлів через бронхи. Ця форма має дуже блискавичний перебіг, звідки походить назва «галопуючі сухоти». У клінічній картині домінують симптоми токсемії з високою гектичною гарячкою і вираженою задишкою. Часто спостерігається кровохаркання. У мазках харкотиння виявляють численні мікобактерії туберкульозу.

Фіброзно-кавернозний туберкульоз виникає при довготривалому патологічному процесі. Ця форма туберкульозу спостерігається при пізно діагностованому або погано лікованому туберкульозі. Зазвичай пацієнти виділяють велику кількість мікобактерій. Каверни можуть бути місцем розвитку бактеріальних та грибкових інфекцій.

Позалегеневий туберкульоз

1. Туберкульоз плеври (рис. II.F.1-5)

Ця форма туберкульозу найчастіше розвивається через кілька місяців після первинного інфікування, але також може виникати при первинному туберкульозі, переважно у осіб літнього віку. Спостерігається гарячка, сухий кашель, іноді задишка і біль у грудній клітці плеврального характеру. Зазвичай спостерігається однобічний гідроторакс, рідина має характер ексудату, серед клітин у першій фазі домінують нейтрофіли, а потім лімфоцити (розд. II.J.3.2.2).

2. Туберкульоз лімфатичних вузлів

Інфікування лімфатичних вузлів спричинене генералізованою інфекцією, яка поширюється гематогенно з вогнищ у легенях, а у випадку шийних вузлів — лімфатичними судинами з лімфатичних вузлів середостіння. Найчастіше спостерігається у дітей та молодих людей. Серед периферичних лімфатичних вузлів переважно уражаються передньо- і задньошийні лімфатичні вузли (>90% випадків), надключичні, рідко — пахвинні та пахові. Туберкульоз лімфатичних вузлів у ~50% супроводжується змінами у легенях. Туберкульозно змінені лімфовузли на початку — збільшені, щільні, не болючі, шкіра над ними не змінена, не гаряча на дотик; з часом вони м’якнуть і утворюються нориці. У випадку лімфатичних вузлів середостіння при КТ часто виявляють ознаки розпаду маси лімфовузла. Захворювання характеризується періодами загострення і ремісії.

3. Туберкульоз сечостатевої системи (розд. V.J)

У клінічній картині переважають локальні симптоми, такі як часте або болюче сечовипускання. Часто вони мінімальні, незважаючи на прогресуючий розвиток захворювання. У жінок ураження статевої системи може проявлятися болем у тазовій ділянці та розладами менструального циклу; захворювання може привести до безпліддя. У чоловіків може виникати простатит або епідидиміт. У 40–75% пацієнтів з туберкульозом сечостатевої системи виявляють зміни у легенях.

4. Туберкульоз костей і суглобів

У половині випадків уражає попереково-грудний та крижовий відділи хребта, також можуть уражатись великі суглоби. Переважно спостерігається у осіб похилого віку, хоча у країнах з високою поширеністю виникає і в молодому віці. Основні симптоми — це біль, набряк та обмеження рухів у суглобах. До появи клінічних проявів, захворювання зазвичай триває досить довго. Симптоми з’являються після того, як відбудеться казеоз туберкульозної гранульоми і руйнування структури кістки. Туберкульоз хребта починається із запалення міжхребцевих дисків, руйнує поверхні сусідніх хребців, призводить до переломів хребців, патологічного кіфозу та неврологічних розладів. Часто утворюються локальні абсцеси.

5. Туберкульоз ЦНС

Найважча форма туберкульозу, частіше спостерігається у дітей. Перебігає як туберкульозний менінгіт або у формі туберкулом. Туберкульозний менінгіт є наслідком активації туберкульозних горбків, які утворились в результаті гематогенної дисемінації мікобактерій. Запалення виникає, в основному, на основі мозку і веде до пошкодження черепно-мозкових нервів, порушень ліквородинаміки та тромбозу дрібних кровоносних судин. Спочатку перебіг захворювання може бути легким із субфебрильною гарячкою та сонливістю. В подальшому виникають: головний біль, нудота, блювання і ригідність м’язів потилиці, часто також парези, пірамідні та мозочкові симптоми. Енцефалопатія характеризується порушенням свідомості та судомами. Туберкульозну етіологію завжди потрібно враховувати при діагностиці менінгіту, особливо при ураженні черепно-мозкових нервів.

6. Туберкульоз травного тракту

В даний час спостерігається рідко. Може уражати очеревину, шлунок, кишківник чи печінку. Туберкульоз очеревини виникає внаслідок поширення інфекції з туберкульозно змінених мезентеріальних лімфатичних вузлів. Туберкульоз шлунка і кишківника є результатом заковтування інфікованого харкотиння, можливо і гематогенної дисемінації. Захворювання має латентний перебіг і проявляється болем у животі та асцитом.

У ~⅓ випадків маніфестує як гострий апендицит чи кишкова непрохідність; патогенний процес найчастіше займає іліоцекальний відрізок. Розвиток захворювання також буває повільним та латентним; проявляється субфебрилітетом, схудненням, діареєю, блюванням, болем у животі. Туберкульоз кишківника може призвести до появи виразок або гіперплазії слизової оболонки з подальшим стенозом і кишковою непрохідністю. Туберкульоз очеревини часто супроводжується асцитом.

7. Інші форми позалегеневого туберкульозу

Туберкульоз перикарда, шкіри, великих судин або кісткового мозку. Спостерігаються дуже рідко, але слід пам’ятати, що туберкульоз можу уражати будь-який орган.

діагностикавгору

Діагностика буває важкою і часто полягає на запереченні інших захворювань.

Діагноз туберкульозу підтверджують посівом матеріалу, отриманого відповідно до локалізації патологічних змін (розд. II.B.12).

При підозрі на туберкульоз легень швидким і дешевим скринінговим тестом є мікроскопічне дослідження мазка харкотиння; його потрібно виконати ≥3-кратно (≥1 раз забір харкотиння проводять вранці натще). Якщо пацієнт спонтанно не відкашлює, харкотиння можна спровокувати (індукувати) гіпертонічним розчином NaCl або провести забір промивних вод при бронхоскопії з ділянки, яка відповідає локалізації радіологічних змін. Крім того, рекомендовано дослідження викашляного безпосередньо після бронхоскопії харкотиння. Відповідно до сучасних стандартів ЄС щодо тактики при туберкульозі, одну пробу харкотиння слід дослідити методом швидкого молекулярного тесту, який виявляє генетичний матеріал мікобактерій туберкульозу і одночасно їх резистентність до медикаментів. ВООЗ рекомендує тест Xpert MTB/RIF Ultra.

Діагностичні критерії туберкульозу без бактеріологічного підтвердження:

1) негативні результати всіх бактеріологічних досліджень

2) зміни при радіологічному обстеженні грудної клітки, які вказують на туберкульоз

3) відсутність ефекту при спробі лікування антибіотиком широкого спектру дії (слід уникати фторхінолонів, які є активними щодо M. tuberculosis і тому можуть забезпечити тимчасове покращення у пацієнтів з туберкульозом).

Клінічний матеріал, отриманий різними методами (індуковане харкотиння, бронхіальні та шлункові промивні води) слід дослідити бактеріологічним методом мікроскопії мазка та посіву на рідкі і тверді середовища. У будь-якому випадку отриманий клінічний матеріал слід досліджувати за допомогою швидкого молекулярного тесту. У пацієнтів з високою клінічною підозрою на туберкульоз протитуберкульозне лікування слід розпочинати незалежно від результатів вище зазначених тестів (негативні результати посівів не виключають туберкульозу). Якщо спостерігається клінічне та рентгенологічне покращення і не діагностовано іншого захворювання, то стандартне протитуберкульозне лікування слід продовжувати протягом 6 міс. У пацієнтів з негативними результатами посівів контрольні бактеріологічні дослідження слід проводити через 2–3 міс. від початку лікування.

У сумнівних випадках важливим обстеженням є комп’ютерна томографія (КТ), яка виявляє ранні паренхіматозні зміни, дрібні каверни та збільшені лімфатичні вузли. При туберкульозі лімфатичні вузли демонструють характерну картину підсилення після внутрішньовенного введення контрастної речовини (маргінальне кільцевидне підсилення). КТВР візуалізує розсіяні екстралобулярні вузлики, які вказують на міліарний туберкульоз, та інтралобулярні вузлики, що разом з лінійними затемненнями, які часто нагадують літери Y та V, можуть утворювати картину "дерева в бруньках", характерну для активного патологічного процесу. Також КТ допомагає оцінити плевральні зміни.

У діагностиці допомагає туберкулінова проба (TП — розд. II.B.13) або тест, який базується на секреції інтерферону-γ (IGRA - розд. II.B.14).

Позалегеневий туберкульоз є серйозною діагностичною проблемою, оскільки виникає в місцях, з яких часто важко отримати матеріал для дослідження, а зібраний матеріал, як правило, містить мало мікобактерій. У осіб з підозрою на позалегеневий туберкульоз, слід намагатись отримати відповідні зразки з місць, уражених патогенним процесом, і дослідити їх мікробіологічним методом, включаючи тестування на наявність генетичного матеріалу M. tuberculosis complex, бажано з використання високо чутливого тесту (Xpert MTB / RIF Ultra). У частині випадків діагноз ґрунтується на гістопатологічній картині. Однак слід пам’ятати, що туберкульозоподібні гранульоми можуть виникати при багатьох захворюваннях, і не у кожному випадку туберкульозу виявляють казеоз. Кожному пацієнту з позалегеневим туберкульозом рекомендовано виконати РГ легень і — при можливості — посів харкотиння.

Після діагностики випадок туберкульозу слід зареєструвати.

Диференціальний діагноз

Диференціальну діагностику туберкульозу слід проводити у всіх випадках змін на РГ грудної клітки, навіть, якщо вони не типові для туберкульозу. Потрібно запідозрити туберкульоз у пацієнтів, якщо сухий або продуктивний кашель утримується ≥3 тиж., при пневмонії, якщо запалення не минає під впливом стандартного лікування, особливо, якщо в рентгенологічній картині з’являються каверни або домінує гідроторакс. У пацієнтів з діагностованим іншим захворюванням поява нових змін на РГ повинна спонукати до діагностики щодо туберкульозу, особливо, якщо ці зміни супроводжуються системними симптомами.

Заперечення туберкульозу вимагають:

1) лихоманка не з’ясованої етіології

2) лімфаденопатії

3) стерильна піурія

4) менінго-енцефаліт, особливо з ураженням черепно-мозкових нервів

5) безпліддя

6) ентероколіти (хвороба Лєсньовского-Крона, рідше виразковий коліт)

7) хронічні запальні процеси кістково-суглобового апарату.

лікуваннявгору

Мета лікування туберкульозу:

1) швидке зменшення в організмі пацієнта кількості мікобактерій, які активно діляться, що призведе до покращення клінічного стану, попередить смерть від туберкульозу та ліквідує контагіозність пацієнта

2) елімінація стійких мікобактерій, необхідна для тривалого одужання без загострень

3) профілактика розвитку резистентності мікобактерій до лікування.

Базисним методом лікування туберкульозу легень, спричиненого мікобактеріями, чутливими до медикаментів, є короткотривала стандартна хіміотерапія, яка забезпечує майже 100% ефективність. ВООЗ рекомендує лікування під безпосереднім наглядом (directly observed treatment — DOT), яке полягає на безпосередньому спостереженні медичної сестри або навченої особи за тим, як пацієнт приймає ліки.

Загальні принципи протитуберкульозного лікування

1) адекватне тривале вживання ліків з перевіреною біодоступністю

2) належне дозування ЛЗ відповідно до маси тіла пацієнта

3) схеми лікування повинні включати у інтенсивній фазі ≥3 ЛЗ, а у фазі продовження ≥2 ЛЗ, до яких, виявлені у пацієнта мікобактерії є чутливими

4) лікування повинно відбуватись під наглядом, особливо у випадках значної ймовірності недотримання пацієнтом рекомендацій та у випадках, загрозливих для громадського здоров’я (напр., резистентність до медикаментів, загострення хвороби)

5) до схеми лікування, яке виявилось неефективним, ніколи не слід додавати по одному новому препарату

6) потрібно проводити моніторинг побічних реакцій та взаємодії між ЛЗ

Перед початком лікування важливо: оцінити функцію нирок і печінки, у випадку призначення етамбутолу (EMB), проконсультувати пацієнта у окуліста, обстежити на предмет ВІЛ-інфікування або інших причин імуносупресії, а також оцінити ймовірність резистентності до ЛЗ та готовність пацієнта до співпраці з лікарем під час лікування.

Негайно розпочати стандартне лікування 4-ма ЛЗ (при негативному результаті бактеріоскопії і/або швидкого молекулярного тесту, без очікування на результати посіву) у пацієнтів з високою ймовірністю туберкульозу або у важкому стані внаслідок захворювання, щодо якого є підозра на туберкульоз, та у осіб з високим ризиком прогресування і дисемінації туберкульозу (ВІЛ-інфіковані, під час терапії anty-TNF).

Протитуберкульозні препарати

З огляду на клінічну ефективність розрізняють:

1) препарати першого вибору (базисні) — ізоніазид (INH), рифампіцин (RMP), піразинамід (PZA), етамбутол (EMB) та стрептоміцин (SM)

2) препарати другого вибору (альтернативні ЛЗ) — рифабутин, рифапентин, левофлоксацин, моксифлоксацин, лінезолід, бедакілін, клофазимін, циклосерин (CS), етіонамід (ETA), амікацин, капреоміцин (CAP), парааміносаліцилова кислота (PAS), деламанід та інші.

Ізоніазид та фторхінолони сильніше від решти ЛЗ гальмують швидке розмноження мікобактерій (бактерицидна дія зменшує ризик смерті від туберкульозу та контагіозність пацієнта). Рифампіцин та інші рифаміцини (рифабутин, рифапентин) та піразинамід ефективно діють на мікобактерії з низькою метаболічною активністю (які рідко діляться) і у більшій мірі, аніж інші препарати, знищують мікобактерії, наявні в некротизованих масах (які є причиною рецидиву туберкульозу). Етамбутол знижує ризик розвитку резистентності до рифампіцину.

Дозування протитуберкульозних препаратів — табл. II.F.1-2. Всі базисні препарати для перорального застосування призначають 1 × добу, найкраще вранці за 30 хв до їжі (також можливий прийом медикаментів у іншій порі дня).

Побічні дії базисних препаратів:

1) ізоніазид: висипання на шкірі, периферична нейропатія, ураження печінки, жовтяниця, лихоманка, анемія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія, вовчакоподібний синдром. Через ризик периферичної нейропатії рекомендується одночасне застосування піридоксину 25–50 мг/добу

2) рифампіцин: побічні дії виникають у <4% пацієнтів; шлунково-кишкові розлади, зміни на шкірі, ураження печінки, грипоподібний синдром, гостра тромбоцитопенічна пурпура, гостра гемолітична анемія, шок (дуже рідко), гостра ниркова недостатність, що розвивається впродовж кількох годин після прийому препарату. Шок, анемія, тромбоцитопенія та ниркова недостатність, ймовірно, мають імунологічне підґрунтя. Після їх виникнення слід негайно відмінити RMP та не намагатись повторно його призначати. RMP індукує ферменти печінки і може спричинити необхідність збільшення дози препаратів, що метаболізуються у печінці, таких як: глюкокортикостероїди (ГК), пероральні антикоагулянти з групи антагоністів вітаміну К, пероральні протидіабетичні препарати, фенітоїн, аміодарон, тамоксифен, циклоспорин, такролімус та ін. RMP знижує концентрацію інгібіторів протеаз нижче порогу ефективності; також є причиною неефективності оральних контрацептивів.

3) піразинамід: гіперемія обличчя, нудота, блювання, біль у животі, ураження печінки, гіперурикемія, порушення згортання, рідко лихоманка, висип на шкірі, коричнево-червоне забарвлення відкритих частин тіла, що піддаються сонячному опроміненню

4) етамбутол: у ~2,25% пацієнтів спричиняє порушення зору; найпоширенішим є ретробульбарне запалення зорового нерва, яке зазвичай виникає через 1 міс, але іноді може виникати через кілька днів використання EMB. Першим симптомом є порушення сприйняття зеленого та червоного кольорів, потім погіршення гостроти зору, обмежене поле зору з центральною скотомою. Крім того, можуть бути: шкірні висипання, лихоманка, анафілактичний шок. Перед початком лікування слід провести офтальмологічне обстеження і повторювати його щомісяця (обстеження сприйняття кольорів) до кінця лікування. Пацієнта слід інформувати про можливість порушення зору під час прийому препарату та про необхідність негайно припинити прийом препарату при перших симптомах. Якщо поліпшення стану після відміни EMB не спостерігається, слід відмінити INH, який також може (рідко) спричиняти неврит зорового нерва. EMB не слід застосовувати пацієнтам із труднощами щодо оцінки органу зору, пацієнтам із попередніми порушеннями зору та при проблематичному контакті з пацієнтом.

5) стрептоміцин: побічні дії виникають у 8% пацієнтів; нейротоксичні та ототоксичні ефекти (запаморочення, шум у вухах і периоральна парестезія), лихоманка, еозинофілія, ураження шкіри, головний біль, анафілактичні реакції (особливо у перший місяць лікування), блокування нервово-м’язових синапсів, що погіршує провідність у пацієнтів з міастенією. Взаємодія з ЛЗ, при якій посилюється нефро- та ототоксичність: інші аміноглікозиди, амфотерицин В, цефалоспорини, етакринова кислота, фуросемід, ванкоміцин. Перед початком лікування необхідно оцінити функцію нирок та морфологічних показників крові.

Схеми лікування нових випадків туберкульозу

Лікування відбувається у 2 фази:

1) початкова фаза (інтенсивна) — забезпечує зменшення популяції мікобактерій і протидіє розвиткові медикаментозної резистентності

2) фаза подальшого лікування (підтримуюча) — спрямована проти вільного поділу мікобактерій.

У більшості нових випадків туберкульозу легень і позалегеневого туберкульозу, якщо мікобактерії не резистентні до лікування або ризик резистентності низький, рекомендовано застосовувати наступну схему:

1) початкова фаза — RMP, INH, PZA i EMB впродовж 2 міс.

2) фаза подальшого лікування — RMP i INH впродовж 4 міс. щоденно або 3 ×/тиж.

Винятки:

1) підозра, що пацієнт міг бути інфікований резистентними до медикаментів мікобактеріями (див. нижче)

2) туберкульозний менінгіт — необхідно застосувати SM замість EMB і продовжити тривалість підтримуючої терапії на 6 міс, а також призначити ГК

3) туберкульоз кісток і суглобів — слід видовжити фазу подальшого лікування на 3 міс.

4) каверни, візуалізовані на першій РГ і позитивний результат посіву харкотиння під кінець інтенсивної фази (через 2 міс лікування) — слід видовжити фазу підтримуючого лікування на 3 міс.

5) необхідність застосувати іншу, ніж стандартна, схему лікування, напр., не можна використати PZA у початковій фазі лікування (часто непереносимість у осіб похилого віку та у вагітних) — слід призначити INH, RMP i EMB у перші 2 міс і INH i RMP у наступні 7 міс.; також пацієнти з ураженням печінки або після трансплантації органів (див. нижче)

6) протипокази до застосування EMB — можна призначати у інтенсивній фазі моксифлоксацин або левофлоксацин (туберкульоз не згаданий у характеристиці ЛЗ цих медикаментів як показ до застосування).

Пацієнтам, які потребують видовження підтримуючої фази протитуберкульозні ЛЗ слід вживати щодня.

Усі дози ЛЗ у інтенсивній фазі (56 доз кожного ЛЗ) повинні бути прийняті пацієнтом впродовж ≤3 міс., а у стандартній фазі подальшого лікування (126 доз кожного ЛЗ) — до 6 міс. Повне стандартне лікування (заплановане на 6 міс.) не може тривати довше 9 міс.

Глюкокортикостероїди при лікуванні туберкульозу

ГК знижують імунітет, сприяють розмноженню мікобактерій і розвитку туберкульозу, тому не можуть застосовуватись рутинно. Єдиним абсолютним показом для застосування ГК при туберкульозі є недостатність наднирників при туберкульозі наднирників. Також ГК можуть бути показані у випадку загрозливої для життя дихальної недостатності, важких симптомах інтоксикації у пацієнтів з обширною інфільтрацією або при гострому перебігу туберкульозу легень.

Форми туберкульозу, при яких застосовують ГК:

1) гострий перикардит — преднізон впродовж 6–12 тиж. (початкова доза 60 мг/кг, поступово знижується через 2–3 тиж)

2) менінго-енцефаліт у пацієнтів з порушенням свідомості та симптомами підвищеного внутрішньочерепного тиску — преднізон впродовж 6–8 тиж. (початкова доза 20–40 мг/добу, поступово знижується через 2–3 тиж). Замість преднізону можна призначати дексаметазон, починаючи від дози 8–12 мг/добу.

3) важкий перебіг ексудативного плевриту і перитоніту — преднізон (20–40 мг/добу) впродовж 1–2 тиж.

4) загрозлива для життя обструкція дихальних шляхів

5) туберкульоз лімфатичних вузлів з симптомами компресії сусідніх структур

6) тяжкі реакції гіперчутливості на протитуберкульозні ЛЗ, якщо неможливо їх замінити іншими препаратами

7) запальний синдром відновлення імунної системи (IRIS — див. нижче: ВІЛ-інфіковані пацієнти).

Категорії оцінки лікування туберкульозу

На завершення лікування кожний пацієнт повинен бути віднесений до однієї з 7 категорій (за ВООЗ) оцінки результатів хіміотерапії (табл. II.F.1-1).

моніторингвгору

Моніторинг побічних реакцій на протитуберкульозні препарати

Під час хіміотерапії рекомендований моніторинг побічних реакцій та взаємодії між медикаментами.

Перед початком лікування кожному пацієнту необхідно визначити активність печінкових ферментів, рівень білірубіну, сечовини, креатиніну, сечової кислоти в сироватці та кількість тромбоцитів у крові. Ці обстеження слід повторити при появі симптомів, які можуть свідчити про ймовірну побічну дію медикаментів.

Найважливішим небажаним ефектом базисної схеми лікування туберкульозу є ураження печінки. Виникає, в основному, у пацієнтів з попередніми захворюваннями печінки, особливо після вірусного гепатиту, у алкоголіків, у носіїв вірусу гепатиту В або С та у людей похилого віку. При підвищеному ризику ураження печінки активність амінотрансфераз (ALT i AST) слід визначити у сироватці через 7 і 14 днів лікування, в подальшому кожного місяця до завершення лікування; у решти пацієнтів 1 ×/міс. Гепатотоксичні ЛЗ слід однозначно відмінити, якщо активність амінотрасфераз перевищує у 5 разів верхню межу норми. Якщо спостерігаються симптоми ураження травного тракту, такі як жовтяниця, нудота, втрата апетиту, метеоризм чи біль у животі, то гепатотоксичні препарати відміняють при зростанні активності амінотрансфераз у 3 рази від верхньої межі норми. Після зниження активності ALT i AST до значення, яке перевищує верхню границю норми менше, ніж у 2 рази, можна повторно призначити відмінені ЛЗ (за винятком PZA), і одночасно контролювати активність AST i ALT у сироватці. Тривалість лікування без PZA 9 міс. На період очікування зниження активності амінотрансфераз протитуберкульозне лікування припиняють повністю або, якщо цього вимагає клінічна ситуація, застосовують SM i EMB.

Схеми лікування пацієнтів, які також не можуть отримати INH або RMP, чи обидва ці препарати, подано нижче.

Моніторинг ефективності лікування

Лікування туберкульозу слід контролювати повторними дослідженнями мікроскопії мазків і, по мірі можливостей, посівами харкотиння на тверді і рідкі середовища. Кожному пацієнту, який виділяє мікобактерії, до початку лікування слід провести тести на чутливість до ЛЗ.

При всіх нових випадках туберкульозу мікробіологічне дослідження харкотиння потрібно провести наприкінці інтенсивної фази, тобто наприкінці 2 міс лікування. У разі позитивного результату мікроскопії мазка дослідження слід повторити наприкінці 3 міс лікування. Продовження інтенсивної фази лікування у такій ситуації не рекомендоване. Якщо мікроскопія мазка надалі позитивна, завжди слід провести культивування на поживних середовищах і визначити чутливість до ЛЗ. Додатній результат посіву харкотиння наприкінці інтенсивної фази терапії свідчить про підвищений ризик рецидиву туберкульозу після завершення лікування. У фазі подальшого лікування мікроскопію мазка і посів виконують на початку 5 і наприкінці 6 міс. лікування. Позитивний результат мікроскопії мазка чи посіву на 5 міс або пізніше свідчить про неефективність лікування.

Пацієнту, який відновлює лікування після перерви, слід провести бактеріоскопічне дослідження і посів харкотиння, швидкий молекулярний тест резистентності мікобактерій до медикаментів та визначення чутливості до ЛЗ методом посіву.

При MDR-TB слід впродовж усього періоду лікування повторювати бактеріоскопічне дослідження і посіви харкотиння. При позитивному результаті посіву харкотиння через 4 міс лікування слід повторити дослідження резистентності до ЛЗ.

Ефективність лікування позалегеневого туберкульозу найчастіше оцінюють на основі клінічного обстеження.

Ускладнення туберкульозу органів диханнявгору

1) хвороби плеври: пневмоторакс, емпієма плеври, фіброз плеври

2) легенева кровотеча

3) бронхоектатична хвороба

4) цироз легені

5) аспергілома у посттуберкульозній каверні

6) нориці (напр., лімфо-бронхіальні)

7) амілоїдоз

особливі ситуаціївгору

Пацієнти, які попередньо лікувались від туберкульозу

Таким пацієнтам ВООЗ не рекомендує застосування стандартної 8-місячної схеми лікування. При загостренні туберкульозу слід провести швидкий молекулярний тест і призначити лікування на основі результату цього тесту. У пацієнтів, які попередньо лікувались безконтрольно або з перервами ризик MDR-TB є вищим. Пацієнтам, які у зв’язку з тяжким перебігом захворювання, вимагають негайного лікування (а результати обстеження невідомі), слід додати до ЛЗ, які стандартно застосовують в інтенсивній фазі (INH, RMP, PZA i EMB), фторхінолон (моксифлоксацин або левофлоксацин) та парентеральний ЛЗ. Пацієнтам у важкому стані або при підозрі на резистентність до більшості препаратів (див. нижче) рекомендовано додатково призначити ще один ЛЗ другої лінії.

Резистентний до лікування туберкульоз

Резистентність — це зниження чутливості мікобактерій туберкульозу до ЛЗ в такій мірі, що досліджуваний штам слід вважати за відмінний від дикого штаму, який ніколи не контактував з протитуберкульозними препаратами. Розрізняють резистентність:

1) монорезистентність — резистентність до одного ЛЗ першої лінії

2) полірезистентність — резистентність до ≥2 ЛЗ першої лінії (але не до INH i RMP одночасно); окремими її типами є:

3) мультирезистентність (multidrug resistance — MDR) — мікобактерії стійкі щонайменше до INH i RMP

4) розширена мультирезистентність (extensive drug resistance — XDR) — мікобактерії стійкі до INH, RMP, фторхінолону і ≥1 парентерального ЛЗ (аміноглікозид [амікацин або KM] чи CAP)

5) preXDR — мікобактерії стійкі до INH, RMP, фторхінолонів, але чутливі до аміноглікозидів (амікацин або KM) чи CAP

6) резистентність до RMP (rifampicin-resistant-RR-TB) — виявлена фенотипічним обстеженням або обстеженням, яке ґрунтується на генетичних методах, монорезистентність чи в сукупності з резистентністю до інших протитуберкульозних ЛЗ.

Швидкі молекулярні тести слід використовувати у пацієнтів з факторами ризику резистентності до ЛЗ. Ці тести дають можливість швидко (навіть впродовж кількох годин) виявити резистентність до RMP або RMP i INH (Xpert MTB/RIF lub Xpert MTB/RIF Ultra) — резистентність до RMP, MTBDRplus — резистентність до RMP i INH). Фактори ризику MDR-TB:

1) попереднє лікування туберкульозу, особливо, якщо пацієнт не притримувався рекомендацій

2) контакт з хворим на MDR-TB

3) народження або проживання у країні, де поширеність MDR-TB серед нових випадків туберкульозу ≥5%.

Лікування пацієнтів з резистентністю до INH: PZA, RMP, EMB i левофлоксацин (після підтвердження чутливості мікобактерій) — впродовж 6 міс. Можна продовжувати INH (якщо застосовують комбіновані препарати, напр., RMP z INH). При поширених змінах у легенях і тривалому виділенні мікобактерій лікування може бути продовжене. Якщо використання левофлоксацину не можливе, застосовують PZA, RMP i EMB впродовж 6 міс. Якщо резистентність до INH виявлена після інтенсивної фази стандартного лікування, необхідно повторно призначити EMB i PZA, доєднати левофлоксацин (при масі тіла >45 кг — 1000 мг/добу; макс. 1500 мг/добу) і продовжувати таке лікування впродовж наступних 6 міс.

Лікування пацієнтів, резистентних до RMP: пацієнтів, у яких виявлено резистентність мікобактерій до RMP (RR-TB), лікування слід розпочати негайно, як при MDR-TB.

Лікування MDR-TB, XDR-TB i RR-TB: відповідно до настанов ВООЗ, ЛЗ, які застосовують у т.зв тривалих схемах лікування MDR/RR-TB, на основі безпечності та ефективності поділяють на 3 групи:

1) група А — ЛЗ, які слід вибрати в першу чергу: левофлоксацин або моксифлоксацин, бедакілін та лінезолід

2) група В — ЛЗ, які додають як наступні: клофазимін, циклосерин або теризидон

3) група С — ЛЗ, які застосовують при необхідності доповнення схеми лікування: етамбутол, деламанід, PZA, іміпенем з циластином, меропенем, амікацин або SM, етіонамід/протіонамід, PAS.

Подовжена схема лікування триває 18–20 міс і складається з ≥4 препаратів підтвердженої ефективності. Рекомендовано призначити всі 3 препарати з групи А і щонайменше один з групи В. До початку лікування MDR/RR-TB слід заперечити резистентність до ЛЗ, принаймні до фторхінолонів і парентеральних препаратів (напр. за допомогою швидких молекулярних тестів генетичним методом лінійного зонд-аналізу — тест GenoType MTBDRsl). Застосування канаміцину і капреоміцину вже не рекомендують, оскільки це збільшує ризик неефективного лікування та рецидиву туберкульозу (у порівнянні з амікацином). Оптимальна тривалість лікування лінезолідом не встановлена (лікування впродовж ≥6 міс дуже ефективне, але обмежене через побічні дії). Недостатньо даних щодо безпеки та ефективності бедаквіліну і деламаніду при їх застосуванні >6 міс. Оскільки відповідні дані відсутні, бедаквілін та деламанід не слід призначати разом. PZA, амікацин i SM можуть бути застосовані після підтвердження чутливості. Дослідження резистентності мікобактерій до циклосерину, SM i EMB не вірогідні, тому не рекомендовано застосування жодного з цих препаратів при виявленні до них резистентності. Рекомендовано визначати чутливість мікобактерій до лінезоліду, бедалікіну і деламіаніду (за наявності). Кожну дозу іміпенему чи меропенему слід поєднувати з клавулановою кислотою (тобто застосовують комбінацію клафуланової кислоти і амоксициліну). Лише амоксицилін з клавулановою кислотою (без іміпенему/меронему) не ефективний при MDR-TB. Застосування амікацину і SM вимагає моніторингу слуху за допомогою якісного аудіологічного дослідження.

Стандартну скорочену схему лікування можна застосовувати у пацієнтів:

1) які лікуються вперше від MDR-TB або RR-TB

2) які раніше >1 міс не отримували жодного з необхідних для цієї схеми ЛЗ (хіба що підтверджено чутливість мікобактерій до цих препаратів)

3) після заперечення за допомогою молекулярних експрес-тестів резистентності щонайменше до фторхінолонів і ЛЗ призначені парентерально

Схема лікування: PZA, амікацин, моксифлоксацин, протіонамід, клофазимід, INH у високій дозі та EMB призначають на 4–6 міс, в подальшому PZA,, моксифлоксацин, клофазимін і EMB наступні 5 міс. Допускається лише заміна моксифлоксацину на гатіфлоксацин та протіонаміду на етіонамід. Дози ЛЗ, які застосовують у цій схемі: INH 600 мг/добу, EMB 1200 мг/добу, PZA 2000 мг/добу, KM 15 мг/кг/добу (до 1 г/добу). При появі ототоксичних симптомів, інших побічних дій або незадовільної відповіді на лікування слід замінити скорочену схему на довшу, вибираючи ЛЗ відповідно до наведених вище рекомендацій.

У окремих випадках, при неефективності консервативного лікування, допомагає хірургічне лікування.

Лікування рецидиву MDR-TB повинно тривати >24 міс.

Увага: у анотації до лінезоліду, клофазиміну, іміпенему, меропенему і амоксициліну з клавулановою кислотою серед показів туберкульозу нема.

Вагітність і годування грудьми

Лікування вагітних жінок з туберкульозом, спричиненим чутливими до ЛЗ мікобактеріями, проводять за стандартною 6-місячною схемою. Основні протитуберкульозні препарати (EMB, RMP, INH, PZA) безпечні для плоду і їх можна застосовувати у вагітних. Стрептоміцин протипоказаний. Грудне вигодовування не протипоказане (якщо немає необхідності ізолювати новонародженого від матері), а жінки, які годують грудьми повинні мати стандартне лікування.

Вагітні або матері, які годують грудьми і лікуються INH повинні приймати піридоксин у дозі 25–50 мг/добу. Діти, які вигодовуються виключно грудним молоком матері, яка отримує протитуберкульозну терапію, повинні приймати піридоксин в дозі 1–2 мг/кг/добу.

Вагітність не є протипоказом до лікування мультирезистентного туберкульозу. Якщо дозволяє клінічна ситуація, то лікування можна розпочати лише після закінчення І триместру. Всі парентеральні ЛЗ — ототоксичні для плоду, також протипоказаний етіонамід, який має тератогенний вплив у тварин. Якщо не можна уникнути парентерального ЛЗ (важка форма захворювання), вибирають капреоміцин.

Ниркова недостатність

Пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендоване застосування RMP i INH, оскільки вони виводяться в основному з жовчю. Оскільки EMB і метаболіти PZA в основному виводяться через нирки, ВООЗ рекомендує призначати їх 3 ×/тиж у наступних дозах: PZA 25 мг/кг i EMB 15 мг/кг. Вище наведене дозування стосується пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв. Пацієнтам на гемодіалізі усі ЛЗ призначають після завершення гемодіалізу, оскільки деякі з препаратів виводяться під час цієї процедури.

SM не повинен застосовуватись. Якщо це беззаперечно потрібно, слід його призначати 2–3 ×/тиж, у дозі 15 мг/кг під контролем концентрації у крові.

Печінкова недостатність

ВООЗ рекомендує для пацієнтів з хронічним ураженням печінки, звідповідно до ступеня порушення функції цього органу, наступні схеми лікування:

1) без гепатотоксичних ЛЗ

а) EMB i фторхінолон впродовж 18–24 міс (та SM впродовж перших 2 міс.)

б) EMB i CS та парентеральний ЛЗ впродовж 18–24 міс.

2) 1 гепатотоксичний ЛЗ

а) INH, EMB i SM впродовж 2 міс., в подальшому INH i EMB впродовж 10 міс.

б) RMP, EMB, фторхінолон або CS та парентеральний ЛЗ впродовж 12–18 міс.

3) 2 гепатотоксичні ЛЗ

а) INH i RMP впродовж 9 міс. та EMB, який призначають до моменту підтвердження чутливості до INH

б) INH, RMP, EMB i SM впродовж 2 міс., у подальшому INH i RMP впродовж 6 міс.

в) RMP, PZA, EMB (і можливо фторхінолон) впродовж ≥6 міс.

У групах ризику (наркомани, ВІЛ-інфіковані та особи з ендемічних регіонів ВГ) до початку лікування туберкульозу рекомендовані скринінгові обстеження з метою виявлення ВГ В або С.

Цукровий діабет

У більшості випадків застосовують стандартну схему лікування. Пацієнтам з діабетичною нефропатією протипоказані аміноглікозиди (SM, KM та CAP). У пацієнтів з діабетичною нейропатією не потірно застосовувати EMB i PAS (ризик ураження зорового нерву). Слід брати до уваги взаємодію між сульфонілсечовиною та RMP. ETA може спричиняти гіпоглікемію.

Пацієнти без свідомості

Застосовують INH з SM в/м i фторхінолон в/в. Пацієнтам, яких годують через гастростому або шлунковий зонд можна вводити подріблені пероральні протитуберкульозні ЛЗ за 2–3 год до їжі або після їжі.

Особи після трансплантації органу/гемопоетичних клітин

Протитуберкульозне лікування пацієнтів після трансплантації є важким. Рифаміцини (RMP, рифабутин, рифапенти) реагують з імуносупресорами з групи інгібіторів кальциневрину (циклоспорин і такролімус), з рапаміцином і ГК, що веде до зниження концентрації цих препаратів у крові і зростання ризику відторгнення трансплантанту. Більше того, часті побічні дії протитуберкульозного лікування вимагають відміни 1 або 2 основних препаратів і пролонгованої терапії туберкульозу.

Після призначення RMP (також рифабутину) слід збільшити дозу інгібітора кальциневрину у 3–5 разів. В подальшому дозування залежить від концентрації інгібітора кальциневрину в крові, що слід регулярно контролювати. Дозу ГК збільшують на 50%.

Після відміни рифаміцину повертаються до дози інгібітора кальциневрину, яка застосовувалась до рифаміцину, і встановлюють дозування відповідно до концентрації імуносупресивного препарату к крові

Більшості пацієнтам, особливо з важкими формами туберкульозу, при відсутності підозри на резистентність до ЛЗ, рекомендована стандартна 6-міс. терапія.

Пацієнтів у задовільному загальному стані, з обмеженими туберкульозними змінами на РГ легень і легким перебігом (за винятком туберкульозу ЦНС, перикарду, кісток і суглобів та дисемінованої форми), без підозри або без доказів щодо резистентності мікобактерій до INH, можна комплексно лікувати без RMP. Замість RMP можна призначити рифабутин, який у меншій мірі впливає на концентрацію імуносупресивних ЛЗ у крові. Також можна повністю відмовитись від рифаміцинів і лікувати пацієнта впродовж 18 міс лише INH i EMB, додаючи у перші 2 міс. PZA. Якщо з огляду на побічні дії або резистентність мікобактерій, виключають з комплексу наступний протитуберкульозний препарат, можна призначити фторхінолон (моксифлоксацин, гатіфлоксацин, левофлоксацин).

ВІЛ-інфіковані пацієнти

1. Епідеміологія

У ВІЛ-інфікованих у ≥30 частіше можлива реактивація вогнищ туберкульозу. Також у них частіше діагностують екзогенне інфікування мікобактеріями туберкульозу. Зрештою, ризик виникнення туберкульозу у ВІЛ-інфікованих становить 3-8% щороку, а сукупний — впродовж усього життя — сягає 50%. Локалізація туберкульозу в організмі у ВІЛ-інфікованих відрізняється від локалізації у неінфікованих осіб: 38% пацієнтів мають туберкульоз легень, 30% — позалегеневий туберкульоз, а 32% — туберкульоз легень і позалегеневий туберкульоз одночасно.

Після запровадження антиретровірусного лікування захворюваність на туберкульоз серед ВІЛ-інфікованих знизилась на 65%, але і надалі залишається у кілька разів вищою, аніж серед неінфікованих осіб.

2. Патогенез

Туберкульоз у пацієнтів зі значно зниженою кількістю CD4+ лімфоцитів (<200/мкл) розвивається дуже швидко — у 50% з них впродовж перших 2 років після інфікування мікобактерією туберкульозу. Більше того, туберкульоз негативно впливає на ВІЛ-інфекцію, прискорюючи реплікацію вірусу. Туберкульоз може виникнути на будь-якій стадії ВІЛ-інфекції і є найпоширенішою причиною смерті цих пацієнтів у багатьох країнах світу. Туберкульоз є індикаторним захворюванням, яке визначає стадію СНІДу при ВІЛ-інфекції.

3. Природній перебіг

Перебіг туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів залежить від ступеня імунодефіциту. Якщо кількість лімфоцитів CD4+ >500/мкл, то клінічний перебіг туберкульозу та рентгенологічна картина подібні, як у ВІЛ-негативної популяції. Натомість, у осіб з кількістю CD4+ лімфоцитів <250/мкл туберкульоз часто має поліорганний або дисемінований перебіг. ВІЛ-інфекція суттєво збільшує ризик трансформації латентної інфекції в активну форму туберкульозу, ризик реінфікування мікобактеріями туберкульозу та ризик швидко прогресуючого перебігу захворювання.

4. Клінічна картина

Клінічні симптоми: гарячка, втрата ваги, нічне потовиділення, значна слабість та відсутність апетиту. При об’єктивному обстеженні виявляють гепато-, спленомегалію збільшення лімфатичних вузлів. Зміни у легенях залежать від ступеня імунодефіциту. На ранній стадії захворювання — типові (як у ВІЛ-негативних), але на пізніх стадіях займають нижні та середні частки або мають дифузний характер. Каверни зустрічаються рідко, але часто збільшуються прикореневі лімфовузли і з’являється гідроторакс. Діагностика туберкульозу у ВІЛ-інфікованих утруднена, оскільки туберкулінова проба часто негативна, а IGRA часто дає сумнівний результат, рідше також спостерігаються позитивні результати безпосереднього дослідження мікобактерій у харкотинні. Ймовірність отримати позитивний результат бактеріологічного дослідження харкотиння зростає із збільшенням кількості проведених досліджень, особливо якщо матеріалом є індуковане харкотиння або вміст отриманий при бронхоскопії. Настанови ВООЗ рекомендують пацієнтам з ризиком інфікування ВІЛ виконати тест Xpert MTB/RIF, який збільшує шанс діагностувати туберкульоз у цій групі. Чутливість тесту у ВІЛ-інфікованих 79% (61% при негативному результаті бактеріоскопії харкотиння і 97% у пацієнтів з позитивним результатом). Іноді у ВІЛ-інфікованих отримують позитивні результати посівів крові або біоптатів з різних органів та кісткового мозку.

5. Лікування

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію застосовують стандартне 6-місячне протитуберкульозне лікування. У інтенсивній фазі призначають INH, RMP, PZA i EMB, а у фазі продовження INH i RMP щоденно. Всім пацієнтам обов’язково профілактично призначають котрімазол. Якщо пацієнт до цього часу не отримував антиретровірусного лікуваня, то діагностика туберкульозу є показом для його початку (див. розд. XI.I, захворювання, що вказують на AIDS, Туберкульоз). Виняток становлять пацієнти з туберкульозним менінгоенцефалітом, у яких з огляду на загрозливу для життя парадоксальну реакцію, антиретровірусну терапію слід відтермінувати. У пацієнтів з мультирезистентним туберкульозом антиретровірусне лікування слід розпочати якнайшвидше, незалежно від кількості CD4+ клітин. Пацієнтам, які не отримують антиретровірусну терапію, або клінічне чи мікробіологічне покращення настає повільно, підтримуючу фазу слід продовжити на 3 міс або на ≥4 міс після отримання негативного посіву харкотиння. Слід звернути особливу увагу на те, що взаємодія між протитуберкульозними (особливо RMP) та антиретровірусними і протигрибковими ЛЗ досить поширена. Для лікування туберкульозу у пацієнтів, які приймають інгібітори протеаз, не застосовують RMP, бо він знижує концентрацію цих ЛЗ в крові.

У ВІЛ-інфікованих з туберкульозом на початку антиретровірусної терапії може спостерігатись парадоксальне погіршення симптомів туберкульозу, незважаючи на протитуберкульозне лікування. Це результат розвитку синдрому відновлення імунної системи в процесі імунної відповіді (immune reconstitution inflammatory syndrome — IRIS). Причиною IRIS є відновлення імунної відповіді після антиретровірусної терапії; синдром виникає переважно у пацієнтів з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів (<50/мкл) і може загрожувати життю пацієнта. Найбільш поширеними симптомами є висока гарячка, прогресування респіраторних симптомів та рентгенологічних змін (включно зі збільшенням лімфатичних вузлів або появою рідини у плевральній порожнині), посилення змін у центральній нервовій системі та утворення туберкульозних абсцесів у черевній порожнині. Перш ніж діагностувати IRIS, необхідно заперечити інші, аніж туберкульоз опортуністичні інфекції, та неадекватне лікування туберкульозу. При легкому перебігу IRIS можна продовжувати протитуберкульозну та антиретровірусну терапію; додатково застосовують нестероїдний протизапальний препарат. Коли симптоми важкі, призначають преднізон у початковій дозі 1,25 мг/кг/добу (50–80 мг/добу) впродовж 2–4 тиж, з подальшим зниженням аж до відміни (впродовж 6–12 тиж або довше).

Пацієнти, які отримують anty-TNF

Пацієнтам з туберкульозом, який виник на фоні лікування інгібітором TNF, слід відмінити цей препарат. Відновити лікування anty-TNF можна найшвидше через місяць належної протитуберкульозної терапії і після підтвердження чутливості мікобактерій до призначених препаратів.

прогнозвгору

Рання діагностика і належне повне лікування у більшості випадків веде до одужання.

вплив на життєдіяльністьвгору

Пацієнти з туберкульозом можуть працювати при відсутності контагіозності, з врахуванням безпеки оточення.

Пацієнти з туберкульозом легень, у яких підтверджено абсолютну чутливість мікобактерій до ЛЗ, перед поверненням до професійної діяльності мусять відповідати 3 критеріям:

1) негативні безпосередні дослідження харкотиння

2) ≥2 тиж належного протитуберкульозного лікування

3) підтверджене клінічне або радіологічне поліпшення.

Пацієнти з позалегеневим туберкульозом можуть приступити до роботи, якщо дозволяє їх клінічний стан.

профілактикавгору

Найкращим методом профілактики туберкульозу є рання діагностика та ефективне лікування пацієнтів з туберкульозом. Дуже небезпечні для оточення особи, які не лікуються і масивно виділяють мікобактерії, тобто ті, у яких мікобактерії виявляють при мікроскопії мазка харкотиння. Особи, які виділяють мікобактерії туберкульозу, що можна виявити лише у посівах, у 5–10 разів менш контагіозні.

Профілактика внутрішньолікарняних інфекцій мікобактеріями туберкульозу

Найважливіші методи обмеження ризику внутрішньолікарняних інфекцій:

1) рання діагностика пацієнтів з підозрою на туберкульоз і виявлення резистентності мікобактерій до ЛЗ за допомогою швидких молекулярних тестів. До моменту завершення обстежень госпіталізовані пацієнти повинні залишатись в ізоляторах (при підозрі або виявленні мультирезистентного туберкульозу палата повинна бути з вакуумною мережею). Пацієнти з туберкульозом легень, у яких не враховано ці аспекти, або наявна, але не діагностована резистентність мікобактерій до ЛЗ, становлять грізне джерело внутрішньолікарняних інфекцій.

2) респіраторна ізоляція пацієнтів з діагностованим туберкульозом до моменту ерадикації мікобактерій, що підтверджено мікробіологічними методами. У Польщі, відповідно до закону, ці пацієнти повинні бути госпіталізовані, натомість згідно до настанов ВООЗ, навіть контагіозних пацієнтів можна безпечно лікувати вдома під строгим безпосереднім контролем.

Ізолятори повинні мати окремий вхід, який з’єднує коридор з палатою, чисті халати і рукавички для медичного персоналу. У палатах повинні бути окремі санвузли і туалети. Відділи, де лікують пацієнтів, які виділяють мікобактерії, повинні бути закриті для сторонніх осіб. Обов’язкове часте провітрювання або адекватна вентиляція палат (обмін повітря 6 ×/год у старих приміщеннях і 20 ×/год у нових будинках, виведення повітря за межі будинку або відповідна фільтрація, підтримка негативного тиску в приміщенні) та опромінення УФ-лампами.

УФ-лампи є хорошим рішенням у ситуаціях, коли природна або механічна вентиляція недостатня. У приміщеннях, де ризик передачі туберкульозної інфекції високий, ВООЗ рекомендує використовувати підвісні бактерицидні УФ-лампи та низькошвидкісні підвісні вентилятори.

Пацієнт, який мусить вийти з відділення (напр., для обстеження), повинен одягати на ніс і рот хірургічну маску. В палаті повинно проводитись вологе прибирання і дезінфекція підлоги та поверхонь відповідними протитуберкульозними засобами. Аналогічно слід мити і дезінфікувати медичний інструментарій, який може бути інфікований виділеннями та випорожненнями пацієнтів. Слід регулярно перевіряти ефективність процесу стерилізації бронхоскопів у мікробіологічних лабораторіях з огляду на утворення біоплівки у каналах ендоскопів і виживання в них мікобактерій.

Медичний персонал, який перебуває у приміщеннях, де ризик трансмісії інфікування мікобактерією туберкульозу високий, відповідно до рекомендацій ВООЗ повинен використовувати індивідуальні респіраторні засоби захисту, тобто сертифіковані респіратори з фільтром типу FFP2 i FFP3 (відповідно до європейських норм EN 149) або N95 (відповідно до американських стандартів 42CFR84).

Лікар повинен поінформувати пацієнта з туберкульозом про можливість інфікування інших осіб, і пацієнта, який виділяє мікобактерії, про необхідність госпіталізації.

Щеплення від туберкульозу (BCG)

У Польщі щеплення обов’язкове лише для здорових новонароджених вагою ≥2000 г (одна доза п/ш в перші 24 год після народження). Недоношених щеплять після досягнення ними цієї ваги. Додатній результат туберкулінової проби отримують у 95% щеплених дітей. Метою вакцинації є захист маленьких дітей від важких форм туберкульозу (міліарний туберкульоз та туберкульозний менінгоенцефаліт). Також щеплення БЦЖ захищає дітей від туберкульозу легень, хоча і менше, ніж від гематогенної дисемінації. У Польщі бустерні дози БЦЖ більше не застосовують.

Протипокази до вакцинації BCG:

1) алергія на будь-який компонент вакцини

2) гарячка або генералізований дерматит

3) вроджений імунодефіцит

4) системна кортикотерапія або застосування інших імуносупресорів

5) злоякісні пухлини (лімфоми, лейкози)

6) інфікування HIV (консультація спеціаліста перед вакцинацією новонароджених від ВІЛ-інфікованих матерів)

7) прийом протитуберкульозних препаратів

Поствакцинальні реакції спостерігаються у ~0,1% щеплених. До них належать:

1) прискорена (впродовж 24–72 год) поствакцинальна реакція (т.зв. абортивний феномен Коха)

2) виразки на місці щеплення діаметром >20 мм (>10 мм у новонароджених)

3) тривалий >2 міс абсцес на місці щеплення

4) збільшення та нагноєння регіональних лімфатичних вузлів

5) остеомієліт

6) генералізоване інфікування мікобактерією

7) келоїд

8) зміни у інших органах і тканинах, такі як отит, заглотковий абсцес.

Поствакцинальні ускладнення, окрім генералізованих форм, таких як остеомієліт чи генералізоване інфікування мікобактерією, не вимагають протитуберкульозної терапії. Поява абортивного феномену Коха доводить, що ймовірно щеплено інфіковану мікобактерією туберкульозу особу. Тоді слід провести повну діагностику туберкульозу.

Профілактичне лікування

Метою профілактичного лікування (хіміопрофілактики) є запобігання трансформації латентного інфікування мікобактеріями туберкульозу у туберкульоз як захворювання. Ефективність хіміопрофілактики 60–90%, а зниження ризику захворіти на туберкульоз зберігається впродовж кільканадцяти років. Відповідно до настанов ВООЗ від 2015 року для розвинених країн із захворюваністю на туберкульоз <1/1000 осіб, до яких належить Польща, необхідно впровадити заходи, спрямовані на виявлення (туберкулінова проба і/або IGRA) та лікування прихованої інфекції мікобактеріями туберкульозу в наступних групах ризику:

1) ВІЛ-інфіковані

2) особи , контактні з хворим на туберкульоз легень

3) пацієнти, яким запланована терапія anty-TNF ЛЗ

4) пацієнти на гемодіалізі

5) пацієнти перед трансплантацією паренхіматозного органу або гемопоетичних клітин

6) пацієнти з силікозом.

Окрім цього, можна розглянути можливість діагностики латентної туберкульозної інфекції і профілактичного лікування в’язнів, медичних працівників, емігрантів з країн з високою поширеністю туберкульозу, безпритульних і наркоманів. Не рекомендовано рутинне виконання вище вказаних дій пацієнтам з цукровим діабетом, особам, які зловживають алкоголем, курцям і особам з недостатньою вагою.

Покази до хіміопрофілактики вибраних груп ризику:

1) контактні з хворим на туберкульоз

а) абсолютні покази (також при негативному результаті туберкулінової проби та IGRA)

– діти <5 років

– ВІЛ-інфіковані

– важка імуносупресія іншого походження

б) діти <16 років з позитивним результатом туберкулінової проби чи IGRA

в) до розгляду у решти осіб з позитивним результатом туберкулінової проби чи lGRA, які належать до групи контактних з доказами трансмісії туберкульозу, тобто виявлено нові випадки туберкульозу або позитивні результати туберкулінової проби чи IGRA

2) особи, які повинні лікуватись anty-TNF ЛЗ, а також іншими біологічними препаратами протизапальної дії, які підвищують ризик туберкульозу та потенційні реципієнти органу/гемопоетичних клітин:

а) з позитивним результатом IGRA чи туберкулінової проби

б) незалежно від результатів IGRA або туберкулінової проби, якщо вони нещодавно контактували з хворим на туберкульоз або повідомляють, що раніше хворіли на туберкульоз і не лікувались, або лікування було не адекватним

в) з посттуберкульозними змінами (фіброзні зміни, кальциноз легень та лімфатичних вузлів, потовщення плеври), які не лікувались від туберкульозу (особи, які завершили адекватну протитуберкульозну терапію, не вимагають профілактичного лікування)

г) з позитивним результатом туберкулінової проби/IGRA в анамнезі

3) ВІЛ-інфіковані з позитивним результатом ТП (≥5 мм) чи IGRA.

Нема єдиної думки експертів щодо початку хіміопрофілактики у реципієнтів органу — до чи після трансплантації. Затосована перед трансплантацією хіміопрофілактика дозволяє уникнути в подальшому взаємодії між ЛЗ. Можна її припинити на час трансплантації і продовжити після стабілізації стану пацієнта. Якщо перерва довша, ніж 2 міс, реципієнт органу повинен бути повторно обстежений на предмет активації туберкульозу. Застосування anty-TNF ЛЗ можна розпочати через місяць адекватного профілактичного лікування.

Рекомендовані ВООЗ схеми хіміопрофілактики:

1) INH 1 × день впродовж 6 або 9 міс.

2) RMP 1 × день впродовж 3–4 міс.

3) RMP з INH 1 × день впродовж 3–4 міс.

4) рифапентин і INH 1 ×/тиж впродовж 3 міс.

Дози ЛЗ такі ж, як при лікуванні активного туберкульозу (табл. II.F.1-2). При застосуванні INH, пацієнтам з цукровим діабетом, нирковою недостатністю, AIDS, виснаженим особам і алкоголікам одночасно слід призначити вітамін B6 (25–50 мг/добу).

Особам, які отримують профілактичне лікування рекомендовано:

1) інформувати про необхідність контакту з лікарем при появі таких симптомів як втрата апетиту, нудота, блювання чи жовтяниця

2) щомісячний медичний контроль

3) контроль активності AST i ALT та концентрації білірубіну в сироватці у осіб з захворюваннями печінки, які регулярно вживають алкоголь або ВІЛ-інфікованих, у осіб >35 років, вагітних або жінок до 3 міс після пологів.

Застосуванню RMP для хіміопрофілактики туберкульозу перешкоджає відсутність таких показів при захворюваннях легень.

Обстеження контактних

Близько 10% випадків туберкульозу (більше у дітей і підлітків) виявляють в результаті обстеження контактних з хворими на туберкульоз. Вони підлягають обстеженню, якщо контактували з хворими на туберкульоз, які виділяють мікобактерії, виявлені методом мікроскопії мазка, а також з особами, у яких результат мікроскопії мазка негативний, але наявні кавернозні зміни на РГ легень або позитивний результат посіву. Контактні з хворими на ізольований позалегений туберкульоз не вимагають обстеження. Осіб близького контакту з підвищеним ризиком інфікування та з симптомами необхідно обстежити відразу після підтвердження захворювання у особи, яка є потенційним джерелом інфікування та через 8 тиж, натомість решту осіб, яким показане обстеження — лише через 8 тиж. (рис. II.F.1-6).

Діагностичне обстеження контактних з хворим на туберкульоз включає суб’єктивне і об’єктивне обстеження, туберкулінову пробу чи IGRA, РГ грудної клітки, а при сумнівах КТ.

При появі симптомів туберкульозу і/або змін на РГ грудної клітки проводять 2-кратне бактеріологічне дослідження харкотиння, незалежно від результату туберкулінової проби/IGRA. Після заперечення активного туберкульозу у інфікованих осіб слід розглянути можливість профілактичного лікування (див. вище).

Особам, які не отримували профілактичного лікування, РГ грудної клітки слід повторювати через рік і через 2 роки та виконати при появі клінічних симптомів, які свідчать про туберкульоз.

Контактним з хворим на MDR-TB рекомендовано 2-річне спостереження з метою швидкої діагностики активного туберкульозу.