Первинні пухлини легень

класифікаціявгору

Поділ первинних пухлин легень з огляду на морфологічні форми, біологічні ознаки, клінічний перебіг та способи лікування:

1) недрібноклітинні раки (80–85 %)

а) плоскоклітинний

б) аденокарцинома

в) крупноклітинний рак

2) дрібноклітинний рак (15 %)

3) рідкісні пухлини легень (<5 %)

Недрібноклітинний та дрібноклітинний раки відрізняються за клінічним перебігом та чутливістю до хіміотерапії. Недрібноклітинні раки розвиваються повільніше та характеризуються обмеженою чутливістю до хіміотерапії; лікуванням першого вибору є місцеві методи — хірургічне лікування або променева терапія. Дрібноклітинний рак характеризується винятково швидким ростом, схильністю до раннього метастазування та високою чутливістю до хіміотерапії.

епідеміологіявгору

Рак легені становить ≈95 % всіх первинних новоутворень легень та є найчастішим злоякісним новоутворенням у світі.

Кількість зареєстрованих випадків захворювання на рак легені у Польщі в 2017 р. складала 21 545, у тому числі 13 798 захворювань серед чоловіків та 7747 серед жінок. Від початку 90-х років XX століття в Польщі спостерігається поступове зменшення захворюваності на рак легень серед жінок та збільшення серед жінок.

Середній вік захворювання становить ≈60 років.

На даний момент рак легень є причиною ≈29 % усіх смертей з приводу злоякісних новоутворень у чоловіків та ≈17 % у жінок; в обох групах становить найчастішу причину онкологічних смертей. Стандартизовані коефіцієнти смертності з приводу раку легень у Польщі в 2017 році становили 41,1/100 000 та 18,6/100 000 серед чоловіків та жінок відповідно.

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗвгору

Домінуючим етіологічним фактором розвитку раку легені є канцерогенні речовини, що містяться у тютюновому димі. Оцінується, що активне тютюнопаління є причиною ≈90 % захворювань у чоловіків та ≈80 % у жінок. Існує тісна залежність між експозицією до тютюнового диму та ризиком захворювання на рак легень. Відмова від тютюнопаління викликає поступове, тривалістю до кількадесят років, зменшення ризику захворювання, який, однак, ніколи не повернеться до рівня осіб, які взагалі не палили.

Підвищений ризик захворювання стосується також пасивного тютюнопаління, тобто експозиції внаслідок довготривалого перебування у задимлених приміщеннях. Оцінюється, що пасивне тютюнопаління є причиною ≈⅓ захворювань на рак легень у некурячих осіб, які живуть з курцями тютюну і ≈¼ захворювань серед решти некурячих.

У Польщі велике значення в етіології раку легень може мати також дуже високий рівень забруднення повітря. Ризик підвищує експозиція до радону в домах; концентрація цього газу залежить від місцевих геологічних умов (концентрації радону в поверхневих шарах землі) та конструкції будинку. Концентрація радону в будинках не повинна перевищувати 300 Бк/м­­3. Значно менше значення надається таким факторам як генетична схильність, іонізуюче випромінювання або експозиція до азбесту, важких металів та деяких хімічних речовин. Частина тих факторів може підсилювати канцерогенну дію речовин у тютюновому димі.

Рак легень ймовірно розвивається з мультипотентної стовбурової клітини. В звичайних умовах вона може диференціюватися у напрямку епітеліальних клітин дихальних шляхів, пневмоцитів І або ІІ типу. Під впливом канцерогенних речовин відбувається гіперплазія, метаплазія або пухлинна трансформація цих клітин.

Розвиток та прогресія раку легені пов'язані з багаточисельними молекулярними порушеннями, особливо з мутаціями протоонкогенів та супресорних генів. Особливо часто виникає підвищення активності протоонкогенів (напр. KRAS і EGFR) та зменшення активності супресорних генів (напр. TP53, RB і LRP1B). Типовою для раку легень є також втрата гетерозиготності (loss of heterozygosity — LOH) хромосом 1p, 3p, 5q, 8p, 9p, 10q, 13q i 17p.

природний перебігвгору

1. Аденокарцинома (лат., англ. adenocarcinoma)

В Польщі становить ≈40 % первинних новоутворень легень. Найчастіше локалізується в дрібних бронхах, тобто у периферичних відділах легень. Зміни, які випереджують розвиток аденокарциноми це по порядку: атипова альвеолярна гіперплазія (atypical alveolar hyperplasia — AAH), альвеолярний рак in situ (adenocarcinoma in situ — AIS). Альвеолярний рак має кілька підтипів з різним клінічним перебігом (зокрема з домінуючим лепідичним, ацинарним, папілярним, мікропапілярним та солідним компонентами).

Аденокарцинома у меншій мірі, ніж плоскоклітинний рак, пов'язана з впливом тютюнового диму, та відносно часто виникає у жінок. У багатьох країнах спостерігається поступовий ріст частки аденокарцином серед первинних новоутворень легень.

2. Плоскоклітинний рак (лат. carcinoma planoepitheliale, англ. squamous cell carcinoma)

В Польщі становить ≈30 % усіх первинних новоутворень легень. Найчастіше локалізується у великих бронхах, що відповідає радіологічній картині прикореневої пухлини. Тісно пов'язаний з впливом тютюнового диму. Значно частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок. Виникає внаслідок плоскоклітинної метаплазії залозистого епітелію що вистилає дихальні шляхи. Розвитку інфільтративного раку передує дисплазія бронхіального епітелію, а потім інтраепітеліальний рак (carcinoma in situ). Це новоутворення розвивається відносно повільно, часто призводить до зменшення діаметру бронхів з ателектазом і запальними змінами в легеневій паренхімі. Нерідко виникає центральний некроз пухлини, який нагадує абсцес легені.

3. Крупноклітинний рак (лат. carcinoma macrocellulare, англ. large cell carcinoma)

Найрідкісніший (<10 %) серед головних типів раку легень. Складається з великих клітин, іноді з ознаками нейроендокринного диференціювання. Локалізується в великих або середніх бронхах, але нерідко виникає у периферичних відділах легень. За клінічним перебігом схожий на аденокарциному.

4. Дрібноклітинний рак (лат. carcinoma microcellulare, англ. small cell lung cancer)

Становить ≈15 % усіх новоутворень легень. Серед усіх видів раку легень найбільш тісно пов'язаний з тютюнопалінням. У більшості випадків проявляє мікроскопічні ознаки нейроендокринного диференціювання. Має біологічні та клінічні ознаки, що значно відрізняють його від решти пухлин легень. Відрізняється високим індексом клітинної проліферації, що клінічно проявляється агресивним ростом, раннім метастазуванням до лімфатичних вузлів та віддалених органів. Первинне вогнище найчастіше розміщується у прикореневих ділянках легень. Як правило, супроводжується метастазами до прикореневих та середостінних лімфатичних вузлів. Також у більшості пацієнтів на момент встановлення діагнозу виявляються гематогенні метастатичні зміни. Найчастіша локалізація метастазів це: печінка, кістки, кістковий мозок, центральна нервова система (ЦНС), наднирники, шкіра та м'які тканини. Відносно часто виникають паранеопластичні синдроми, особливо ендокринологічного та неврологічного характеру. Через швидкий ріст це новоутворення рідко діагностується в безсимптомному періоді. Дуже тісно пов'язаний з тютюнопалінням.

5. Рідкісні епітеліальні новоутворення легень

1) залозисто-плоскоклітинний рак (лат. carcinoma adenosquamosum)

2) саркоматоїдний рак

3) новоутворення слинного типу (мукоепідермоїдний рак, аденоїдно-кістозний рак)

4) карциноїд (carcinoid; розд. IV.J.2.4).

6. Неепітеліальні пухлини легень

Мезенхімальні, герміногенні пухлини, або з лімфатичної системи належать до рідкості.

клінічна картинавгору

1. Суб'єктивні симптоми

Рак легені на ранній стадії найчастіше має безсимптомний перебіг. Симптоми, що проявляються протягом розвитку новоутворення можна поділити на 3 основні групи: пов'язані з місцевим ростом пухлини, симптоми, які є результатом віддалених метастазів та паранеопластичні синдроми. Домінуючими загальносистемними симптомами на пізніх стадіях раку легені є прогресуюча втрата ваги та слабкість.

Симптоми, що пов'язані з місцевим ростом:

1) кашель — найчастіший симптом (>50 % хворих), у курців часто змінюється характер кашлю

2) задишка (30–40 %)

3) біль у грудній клітці (25–35 %)

4) кровохаркання (15–30 %)

5) рецидивуючі пневмонії — перший симптом у 15–20 % хворих

6) симптоми поширення новоутворення на сусідні органи грудної клітки:

а) синдром верхньої порожнистої вени — при масивному ураженні середостіння

б) плевральний біль — при ураженні плеври

в) місцевий біль у грудній клітці — при інфільтрації плеври або стінки грудної клітки

г) біль у плечі та синдром Горнера — пухлина верхівки легені

д) порушення ритму серця — при інфільтрації серця та перикарду

е) охриплість голосу — в результаті паралічу поворотного гортанного нерва

є) дисфагія — у результаті вторинної ахалазії або масивного ураження верхньої частини середостіння.

Симптоми, що пов'язані з віддаленими метастазами:

1) біль у кістках, рідше патологічні переломи або симптоми компресії — метастази у кістках

2) головний біль, вогнищеві симптоми та інші неврологічні прояви (напр. судоми, порушення рівноваги), зміни поведінки і розлади особистості — метастази в ЦНС

3) біль в епігастрії, нудота, втрата ваги, на термінальних стадіях жовтяниця — метастази у печінці.

Паранеопластичні синдроми пов'язані з ендокринною функцією пухлинних клітин (табл. II.G.1-1). Виникають відносно рідко, але можуть бути вираженими.

2. Об'єктивні симптоми

Залежать від стадії та локалізації пухлинних вогнищ.

На пізніх стадіях захворювання можуть виникати симптоми синдрому верхньої порожнистої вени, гідротораксу або гідроперикарду, ателектазу або пневмонії, збільшення регіональних (надключичних) та віддалених (шийних або пахвові) лімфатичних вузлів, гепатомегалії, вогнищеві симптоми ушкодження ЦНС, периферична нейропатія або пальпаторна болючість кісток. Відносно частим симптомом є також пальці у вигляді "барабанних паличок" (розд. II.B.2.1).

3. Функціональний стан

Функціональний стан хворого є суттєвим елементом при виборі методу лікування. У Польщі найчастіше застосовується шкала функціонального стану запропонована Зубродом та прийнята ВООЗ (табл. II.G.1-2).

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Візуалізаційні дослідження

1) РГ грудної клітки

Дослідження необхідно завжди виконувати у прямій і бічній проекціях. У більшості випадків дозволяє викрити патологічні зміни, попередньо оцінити їх розповсюдженість та визначити подальшу діагностичну стратегію (рис. II.G.1-1). Типові радіологічні ознаки раку легені:

а) пухлина в легеневій паренхімі

б) ателектаз пов'язаний з обтурацією дихальних шляхів

в) збільшення прикореневих лімфовузлів або лімфовузлів середостіння

г) рідина в плевральній порожнині

д) одностороннє підвищення рівня купола діафрагми в результаті її паралічу

е) зміни, які вказують на безпосередню інфільтрацію або метастази в кістках.

Нормальна РГ грудної клітки не виключає новоутворення, особливо у випадку маленьких та розташованих поблизу середостіння пухлин.

2) КТ грудної клітки

КТ є основним дослідженням (рис. II.G.1-2) для оцінки неопластичних змін в грудний клітці (як первинного вогнища, так і метастазів в лімфатичних вузлах). Проте КТ грудної клітки не завжди дозволяє виявити обмежену інфільтрацію середостіння або грудної стінки, чи ідентифікувати пухлинне вогнище у ділянці ателектазу. Діагностична цінність КТ також обмежена при оцінці метастазів в лімфатичних вузлах середостіння, оскільки їх оцінка ґрунтується головним чином на підставі їх розмірів. Загальноприйнятий критерій діаметру вузла >1 см як підозрілого на наявність метастазу пов'язаний з високим відсотком хибнопозитивних та хибнонегативних діагнозів.

3) ПЕТ

Нині у діагностиці все частіше виконується ПЕТ (зазвичай з використанням 18F-ФДГ) в поєднанні з КТ (рис. II.G.1-3). Дозволяє виявити невеликі метастази у лімфовузлах середостіння і визначити ступінь поширення раку у межах ателектазу, а також виявити метастази раку за межами грудної клітки. Це дослідження забезпечує оптимальний відбір пацієнтів для радикального хірургічного лікування та радикальної променевої терапії, у випадку якої додатково дозволяє (у поєднанні з КТ) точно визначити зону опромінення. У пацієнтів з високою вірогідністю, або підозрою інвазії лімфатичних вузлів середостіння необхідно виконати біопсію цих лімфовузлів під час медіастиноскопії (розд. II.B.7.2), чи під контролем ендобронхіального (ЕБУЗД, EBUS) або черезстравохідного УЗД (ЧСУЗД, EUS). Це дозволяє запланувати лікування у хворих з метастазами в лімфатичних вузлах середостіння по стороні пухлини (ознака N2) та відмовитися від торакотомії у випадку виявлення метастазів в лімфатичних вузлах на протилежній стороні (ознака N3 — табл. II.G.1-3).

4) МРТ

Дослідження рідко виконується в діагностиці раку легень оскільки його чутливість та специфічність не перевищує КТ, але буває корисне для оцінки деяких локалізацій пухлини, наприклад у безпосередній близькості до хребта, в хребті, або пухлин верхівок легень (пухлина Панкоста).

2. Морфологічні дослідження

1) цитологічне дослідження харкотиння

Нині проводиться рідко. Має найбільше значення у випадку пухлин, які розташовуються у великих бронхах. Багаторазовий (зазвичай трикратний) забір матеріалу підвищує ймовірність встановлення діагнозу.

2) дослідження плевральної рідини

Плевральна рідина може бути матеріалом для цитологічного дослідження.

3) фібробронхоскопія

Дозволяє макроскопічно оцінити місцеве поширення ендобронхіальних змін, а також зібрати матеріал для гістологічного дослідження. Під час фібробронхоскопії також збирається бронхоальвеолярний лаваж, що іноді дозволяє встановити діагноз у випадку змін, які не виявляються при радіологічному дослідженні.

4) трансторакальна біопсія

По відношенню до пухлин, розташованих у периферичних частинах легень найбільш корисною є тонкоголкова або товстоголкова біопсія через стінку грудної клітки (трансторакальна біопсія), яка виконується під контролем КТ.

5) трансбронхіальна біопсія під контролем ендобронхіального УЗД

Для оцінки лімфатичних вузлів середостіння виконується трансбронхіальна або трансезофагеальна біопсія під УЗД-контролем через стінку бронха (ЕБУЗД, EBUS) або стравоходу (EUS) відповідно.

6) інші методи забору матеріалу

Рідше матеріал для морфологічної оцінки забирається хірургічними методами — за допомогою ендоскопічного дослідження середостіння (медіастиноскопії) або медіастинотомії, відеоторакоскопії, а також біопсії периферичних лімфатичних вузлів (надключичних, задніх шийних). Якщо ці методи не дозволяють однозначно встановити діагноз (стосується кількох відсотків хворих), необхідним є проведення торакотомії. У випадку підтвердження діагнозу злоякісного новоутворення, на другому етапі операції (якщо виконані інші умови) виконується резекція легеневої паренхіми.

3. Лабораторні дослідження

Стандартний набір лабораторних досліджень включає в себе загальний аналіз крові з оцінкою мазка, загальний аналіз сечі та основні біохімічні дослідження для оцінки функції печінки та нирок. У випадку виявлення відхилень від норми виконуються додаткові дослідження.

У частини хворих на рак легень виявляється підвищена концентрація онкомаркерів у сироватці, зокрема:

1) раково-ембріонального антигену (РЕА) — з'являється при всіх формах раку

2) фрагменту цитокератину 19 (CYFRA 21.1) — типового для плоскоклітинного раку

3) нейронспецифічної енолази (NSE) — характерної для дрібноклітинного раку.

Концентрація цих речовин пов'язана з масою новоутворення, але їх визначення не має клінічного значення.

Діагностичні критерії

Основою діагнозу раку легені є гістологічне (віддається перевага) або цитологічне дослідження матеріалу, отриманого з пухлини. Послідовність виконання діагностичних досліджень для встановлення морфологічного діагнозу раку легені — рис. II.G.1-4.

Диференційна діагностика

Найбільші діагностичні труднощі викликають периферичні пухлини. Вони вимагають диференціювання насамперед з:

1) метастатичним вогнищем

2) незлоякісними новоутвореннями

3) туберкульозом (туберкульома)

4) абсцесом легені

5) грибковими змінами

6) тератомою.

При діагностиці беруться під увагу типові радіологічні ознаки раку (нерівні контури, ознаки інфільтрації, розпад), проте вирішальним завжди є результат мікроскопічного дослідження.

При диференційній діагностиці збільшених лімфатичних вузлів середостіння в перебігу раку слід взяти до уваги:

1) лімфопроліферативні новоутворення (лімфому Ходжкіна, неходжкінські лімфоми)

2) туберкульоз (рідше).

Картина збільшених лімфатичних вузлів при саркоїдозі інша (симетричне ураження прикореневих лімфовузлів та лімфовузлів середостіння), що загалом дозволяє встановити правильний попередній діагноз.

Оцінка поширення

Умовою раціонального визначення протоколу лікування є точне визначення поширення процесу.

1. Недрібноклітинний рак

По відношенню до хворих, у яких розглядається можливість радикальної резекції легеневої паренхіми, особливий акцент робиться на ретельну оцінку місцевого та регіонального поширення новоутворення. Для цього необхідним є виконання КТ грудної клітки з введенням контрасту. Загалом це дослідження охоплює верхню частину черевної порожнини, в якій можна викрити віддалені метастази (печінка, наднирники, лімфатичні вузли). Інші дослідження (МРТ головного мозку або сцинтиграфія скелету) виконуються у хворих, з високим ризиком дисемінації або якщо спостерігаються клінічні симптоми, які будять підозру метастазування в ці органи. Сьогодні для відбору пацієнтів до радикальної резекції або радикальної променевої терапії рутинно виконується ПET-КТ, яка дозволяє оцінити поширення новоутворення у грудній клітці (напр. наявність метастазів в лімфатичних вузлах середостіння) та може виявити віддалені метастатичні вогнища.

На підставі проведених досліджень окреслюється обсяг анатомічного поширення новоутворення. Для цього застосовується класифікація сTNM (tumor, nodes, metastases; табл. II.G.1-3). У цій абревіатурі літера "c" означає "клінічне" (clinical) поширення новоутворення, оцінене перед операцією, на відміну від поширення „патоморфологічного” (яке означається літерою „p” — pTNM), яке встановлюється на підставі мікроскопічного дослідження тканин, видалених під час радикальної операції (розд. X.C.3). Окремі комбінації ознак T, N і M групуються в ступені поширення (табл. II.G.1-4). Сьогодні використовується 8-ма версія класифікації TNM від 2017 р. Окрім оцінки обсягу поширення новоутворення, на підставі гістологічного дослідження визначається ступінь злоякісності пухлини (ознака G — від англ. grade; табл. II.G.1-5).

2. Дрібноклітинний рак

Особливе значення має пошук можливих вогнищ хвороби поза грудною клітиною. Обов'язковим дослідженням перед початком лікування є КТ грудної клітки та черевної порожнини з контрастуванням, а також сцинтиграфія скелету з додатковою РГ оцінкою підозрілих вогнищ. Сьогодні замість перелічених досліджень часто виконується ПЕТ-КТ. З огляду на часте безсимптомне метастазування в мозок необхідна МРТ головного мозку. Якщо в будь якому з досліджень виявлено віддалений метастаз, пошук нових вогнищ пухлини недоцільний, оскільки не змінить стадію поширення.

У хворих на дрібноклітинний рак легень застосовувалася спрощена дворівнева класифікація поширення пухлини, в який вирізнялися:

1) обмежена форма (limited disease — LD) — пухлина не виходить поза межі половини грудної клітки, можливість інвазії у лімфовузли кореня легені на стороні ураження і лімфовузли середостіння та надключичні з обох сторін, а також з пухлинним випотом у плевральній порожнині на стороні пухлини

2) поширена форма (extensive disease — ED) — пухлинні вогнища присутні поза межами, визначеними для LD.

У даний час рекомендується використовувати класифікацію TNM, як при недрібноклітинному раку (згідно з її актуальною версією від 2017 р.).

лікуваннявгору

Метод лікування хворих на рак легені вибирається в кожному випадку індивідуально на полідисциплінарному консиліумі лікарів за участю торакальних хірургів, спеціалістів з променевої терапії, клінічних онкологів, а також спеціалістів з візуалізаційної діагностики. Методи лікування недрібноклітинного та дрібноклітинного раку легень суттєво відрізняються, тому будуть обговорені окремо.

Лікування недрібноклітинного раку легені

Вибір методу лікування недрібноклітинного раку легені передусім залежить від поширення новоутворення на момент встановлення діагнозу (рис. II.G.1-5), але також важливе значення має функціональна здатність окремих органів та загальний стан хворого.

1. Хірургічне лікування

На ранніх стадіях новоутворення (I і II стадії) основним методом є радикальна резекція легеневої паренхіми відкритим або відеоторакоскопічним методами (video assisted thoracic surgery — VATS). ІІІ стадія раку легень є неоднорідною групою, яка включає в себе резектабельні, гранично-резектабельні пухлини (в обох випадках стадія ІІІА), а також зазвичай нерезектабельні пухлини (стадія ІІІВ, особливо з наявністю метастазів у лімфатичних вузлах середостіння на протилежній стороні).

Найчастіше виконується резекція долі легені (лобектомія), або рідше — у випадку правої легені — резекція двох доль (білобектомія) або цілої легені (пневмонектомія) і регіонарних лімфатичних вузлів (альтернативою є селективне видалення окремих лімфовузлів з усіх груп, що дренують уражену ділянку легені). Менш радикальна резекція (сегментектомія) виконується спорадично у випадку пухлин діаметром <2 см (T1a). Радикальність операції визначається ознакою R: R0 — означає макро- та мікроскопічну радикальність, R1 — мікроскопічну нерадикальність, R2 — макроскопічну нерадикальність. Будить суперечки алгоритм дій у хворих з ознакою N2 (метастази у лімфатичних вузлах середостіння на боці ураження); в цій групі застосовується радикальна променева терапія в комбінації з хіміотерапією або (в окремих хворих) виконується резекція після неоад’ювантної хіміотерапії.

Хірургічне лікування на момент встановлення діагнозу показане для <20 % хворих; у решти новоутворення занадто поширене, або існують інші протипоказання до операції.

Відбір до хірургічного втручання: окрім ретельної оцінки обсягу поширення захворювання (обов'язково КТ грудної клітки з охопленням верхньої частини черевної порожнини, бронхоскопія, у більшості хворих ПЕТ-КТ) необхідним є проведення функціональної оцінки дихальної системи. Вона дозволяє визначити ризик операції та спрогнозувати подальшу якість життя. Обсяг функціональних досліджень охоплює:

1) прості навантажувальні тести (ходьба по сходах, швидка ходьба)

2) газометрію артеріальної крові у спокої і після навантаження (напр. після тесту з 6-хвилинною ходьбою)

3) спірометричні дослідження (головним чином оцінку ФЕВ1 і ЖЄЛ). Дослідження функції легень також рекомендується з метою відбору хворих для радикальної променевої терапії.

Важлива також оцінка серцево-судинної системи (розд. I.Z).

Укладення після операційного лікування: передусім стосуються дихальної (у тому числі дихальна недостатність) та серцево-судинної систем. Операційна смертність після лобектомії становить <3 %, а після пневмонектомії ≈5 %.

Більше ніж у половини хворих після хірургічного лікування виникає місцевий рецидив, або віддалені метастази; останні становлять ≈70 % невдач.

2. Хірургічне лікування комбіноване з консервативними методами

Неоад'ювантна променева терапія дозволяє досягнути регресії новоутворення у більшості хворих, але суттєво не впливає на час виживання та додатково підвищує ризик операційних ускладнень. Нині ці методи (як правило, у поєднанні з хіміотерапією) рутинно застосовуються лише у пацієнтів з пухлиною, розташованою на верхівці легені (пухлиною Панкоста).

Ад'ювантна променева терапія  не подовжує часу виживання хворих на І та ІІ стадії. У хворих з метастазами до лімфатичних вузлів середостіння (ознака N2, ІІІА) зменшує ризик місцевого рецидиву захворювання, але її вплив на час виживання не доведений. Цей метод натомість застосовується у пацієнтів після нерадикальної резекції (ознака R1 і R2).

Ад'ювантна променева терапія, скомбінована з одночасною хіміотерапією не підвищує ефективності лікування, а порівняно з виключно післяопераційною променевою терапією обтяжена більшою токсичністю.

Неоад'ювантна хіміотерапія проводиться у хворих, які є потенційними кандидатами до проведення резекції за умови досягнення початкової регресії новоутворення. Найчастіше це хворі на стадії IIIA з так званим мінімальним ураженням другого рівня лімфатичних вузлів (N2).

Ад'ювантна хіміотерапія дозволяє досягнути невеликого, але вагомого подовження часу виживання. Нині проводиться у пацієнтів після радикальної резекції паренхіми легень на стадії II і IIIA без важких супутніх захворювань, у хорошому загальному стані та повністю одужавших після операції. Хіміотерапію, яка найчастіше охоплює 3 або 4 цикла двокомпонентної схеми, яка містить цисплатин та вінорелбін, слід розпочинати протягом перших 6–8 тиж. після операції. Рідше застосовуються схеми, які містять цисплатин або карбоплатин в комбінації з таксоїдами, гемцитабіном або пеметрекседом.

3. Променева терапія

Рутинний метод у пацієнтів, яким не показане оперативне лікування через місцеву поширеність пухлинного процесу (стадія IIIB і у більшості пацієнтів на стадії IIIA), або наявність інших протипоказань.

Радикальна променева терапія застосовується у хворих з обмеженою масою пухлини, без віддалених метастазів, без плеврального випоту і з відповідною дихальною функцією. В цих випадках необхідною є точна вихідна оцінка поширення новоутворення (найчастіше за допомогою ПЕТ-КТ) та виконання функціональних досліджень дихальної системи, як при відборі до операції. Застосовується сумарна доза опромінення 60–66 Гр, у фракціях 1,8–2,5 Гр, які вводяться протягом 5 днів на тиждень. Для захисту сусідніх радіочутливих структур — здорової легеневої паренхіми, спинного мозку, стравоходу, серця та великих кровоносних судин — рутинно застосовується так звана конформальна променева терапія, тобто, заснована на тривимірних комп'ютерних системах планування (3-dimensional conformal radiation therapy — 3D-CRT). Цей метод дозволяє дуже точно "підібрати" зону опромінення тканин до величини та форми пухлини і ввести більшу дозу до цієї області. Також знаходить застосування техніка інтенсивно-модульованої радіотерапії (intensity modulated radiation therapy — IMRT), а також методи, які враховують дихальну рухомість пухлини та сусідніх тканин. У випадку менших пухлин без ознак метастазування в лімфатичні вузли застосовується стереотаксична радіотерапія, місцева ефективність якої подібна до ефективності операції. Ця техніка особливо корисна для хворих, для яких резекція протипоказана з огляду на похилий вік, дихальну недостатність або інші протипоказання.

Комбінація променевої терапії з одночасною хіміотерапією дозволяє досягти більшого відсотка довготермінового виживання, за рахунок підвищення ризику гострих променевих реакцій. Для хворих, які не проходять відбору до настільки агресивного лікування альтернативою є інтермітуюча хіміотерапія з променевою терапією з якомога меншим інтервалом між ними.

У багатьох хворих з місцево поширеним раком легень радіотерапія має виключно паліативний характер. Є методом вибору у хворих зі співіснуючими з первинною пухлиною симптомами, такими як біль, задишка, пов'язана з обструкцією дихальних шляхів, дисфагія, симптоми синдрому верхньої порожнистої вени або кровохаркання. В цих випадках застосовуються менші дози (20–30 Гр в 5–10 фракціях) або одноразові великі дози (8–10 Гр), у випадку необхідності повторювані 2–3 рази з інтервалом 1–2 тижня. Радіотерапія також є методом вибору у хворих з болючими метастазами в кістках, а також з неоперабельними симптоматичними метастазами в мозку.

4. Інші методи місцевого лікування

У хворих на місцево поширений недрібноклітинний рак легень також застосовуються ендобронхіальні методи:

1) брахітерапія — полягає на короткотривалому ендоскопічному введенні до ураженого бронха високоактивного радіоактивного ізотопу (найчастіше іридію). Дозволяє отримати хороший паліативний ефект.

2) фототерапія — використовує фотосенсибілізуючий ефект речовин з групи порфіринів, які після внутрішньовенного введення селективно накопичуються в злоякісних клітинах. Їх знищення відбувається потім під дією джерела світла (найчастіше лазерного), введеного ендоскопічно в сусідню з пухлиною ділянку. Однак, за допомогою цього методу можна знищити лише поверхневі та ендоскопічно доступні зміни.

3) електрокоагуляція, кріотерапія і лазеротерапія — викликають місцевий некроз ендобронхіального новоутворення

4) ендобронхіальні протези (стенти) — уможливлюють паліативне відновлення прохідності бронха, стисненого ззовні, або обтурованого ендофітною пухлиною.

5. Хіміотерапія

У якості єдиного методу використовується для паліативного лікування пацієнтів з дисемінованою пухлиною. Цей метод, насправді, тільки незначно збільшує час виживання, але у частини хворих дозволяє зменшити симптоматику. Хіміотерапія пов'язана зі значною токсичністю, тому її можна застосувати за умови хорошого функціонального стану, відсутності значної втрати ваги і важких супутніх захворювань. Загалом застосовуються 3–4 цикла хіміотерапії, якщо раніше не спостерігалося сильної інтоксикації або прогресії новоутворення (проведення контрольних досліджень рекомендується після 2 циклів). У частини хворих з доброю відповіддю можна розглянути додавання 2 додаткових циклів. Роль так званої підтримуючої терапії з використанням одного ЛЗ дискусійна. Під час першої хіміотерапії застосовують стандартно двокомпонентні схеми, які містять цисплатин (ЛЗ першого вибору) або карбоплатин у комбінації з вінорельбіном, таксоїдами (паклітаксел і доцетаксел), гемцитабін або пеметрексед.

6. Молекулярно-спрямована терапія (таргетна)

Системний метод лікування, який використовує специфічні молекулярні зміни в клітинах новоутворення. У хворих з запущеним недрібноклітинним раком легені знайшли застосування (у якості терапії першої лінії і на наступних етапах лікування) інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактору росту людини (epithelial growth factor receptor — ЕGFR) — ерлотиніб, гефітиніб, афатиніб, осимертиніб. Ці ЛЗ застосовують у хворих з мутацією гена EGFR в пухлинних клітинах, яка виникає в 10–15 % випадків аденокарцином (при плоскоклітинному раку значно рідше). В цій групі хворих вони ефективніші від традиційної хіміотерапії, як в першій, так і в наступних лініях лікування. У хворих з реаранжуваннями генів ALK і ROS1, які виникають відповідно в 4–7 % і 1–2 % випадків недрібноклітинного раку легені (майже виключно при неплоскоклітинних раках), високу активність проявляють пероральні інгібітори ALK-кінази (алектиніб, бригатиніб, церитиніб, кризотиніб), а у хворих з мутацією V600E гена BRAF (1–1,5 % недрібноклітинних раків, найчастіше аденокарцинома) — комбінація дабрафенібу та траметинібу. Оскільки для вибраних груп хворих таргетні ЛЗ більш ефективні, ніж традиційна хіміотерапія, у випадку пацієнтів з неплоскоклітинним раком легені слід виконати додаткові генетичні дослідження з метою виявлення мутацій гена EGFR та реаранжувань генів ALK і ROS1. Проводяться клінічні дослідження з використанням нових ЛЗ, спрямованих на інші специфічні молекулярні цілі, ідентифіковані в недрібноклітинному раку легень

7. Імунотерапія

Швидко розвиваючийся метод лікування онкологічних хворих, який знайшов застосування між іншим при недрібноклітинному раку легені. Використовує моноклональні антитіла (атезолізумаб, ніволумаб, пембролізумаб, дурвалумаб), які блокують рецептор запрограмованої смерті 1 типу (PD-1), який знаходиться на Т-лімфоцитах, або його ліганд (PD-L1). Онколітичний ефект досягається завдяки посиленню імунної відповіді організму шляхом підвищення цитотоксичності Т-лімфоцитів. Ці ЛЗ проявляють відносно високу активність як в першій, так і в наступних лініях лікування поширеного раку легені, а також як доповнення радикальної радіохіміотерапії у хворих на місцево або регіонально поширений рак. Предиктивним фактором для лікування інгібіторами PD-1 і PD-L1 є експресія білка PD-L1.

Лікування дрібноклітинного раку легені

Дрібноклітинний рак є найбільш агресивною формою раку легені. Основним методом лікування цього новоутворення є хіміотерапія (рис. II.G.1-6). Найчастіше проводиться 4–6 циклів двокомпонентною схемою, яка містить цисплатин або карбоплатин в комбінації з етопозидом. Під час та після закінчення хіміотерапії проводиться оцінка її ефективності за системою Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Регресія всіх пухлинних змін означає повну ремісію, тривале (≥1 міс.) зменшення на ≥30 % суми розмірів вимірних змін — часткову ремісію. Збільшення однієї або більше змін на ≥20 % або поява нових означає прогресування. Відповідь, яка не підпадає під категорію ремісії чи прогресування означає стабілізацію. Ремісія під дією хіміотерапії досягається у 80–90 % хворих.

У випадку рецидиву після першого лікування існує можливість повторного застосування хіміотерапії. Якщо в результаті попереднього лікування, яке було завершено >3 міс. тому, була досягнута ремісія, можна повторити ту схему хіміотерапії. Якщо натомість рецидив з'явився протягом лікування або незабаром після його закінчення — застосовується інші схеми хіміотерапії або виключно симптоматичне лікування.

У хворих після перенесеної хіміотерапії прояви дискомфорту у грудній клітці та симптоматичні метастази у центральній нервовій системі або в кістках становлять показання до паліативного опромінення.

1. Лікування обмеженої форми (І-ІІІ стадія)

Окрім хіміотерапії застосовується опромінення первинного пухлинного вогнища у грудній клітці та регіонарних лімфовузлів. Додавання променевої терапії в дозі 60-66 Гр до хіміотерапії зменшує ризик місцевого рецидиву та дозволяє досягти дещо вищого відсотка довготривалого виживання. Найбільш ефективним є одночасне застосування хіміотерапії та променевої терапії. В особливих випадках можливе оперативне лікування. У пацієнтів з ремісією пухлини в грудній клітці додатково проводиться профілактичне опромінення головного мозку дозою 25 Гр в 10 фракціях. Це дозволяє зменшити частоту метастазування в мозок та збільшує час виживання.

Хірургічне лікування при дрібноклітинному раку легень застосовується рідко (виключно на I стадії поширення) і завжди комбінується з хіміотерапією та профілактичним опроміненням головного мозку.

2. Лікування поширеної форми (IV стадія)

У більшості хворих застосовується хіміотерапія згідно з принципами, окресленими для обмеженої форми. Порівняно з самою хіміотерапією, комбінація хіміотерапії з атезолізумабом (інгібітор PD-L1) збільшує час без прогресії та час виживання. У пацієнтів з ремісією пухлини в грудній клітці додатково проводиться профілактичне опромінення головного мозку. Роль опромінення грудної клітки в цій групі сумнівна.

Лікування карциноїду легені

При карциноїдах легені проводиться оперативне лікування: загалом виконується лобектомія, а у випадку дрібніших, периферично розміщених пухлин – сегментектомія. При ендобронхіальній локалізації пухлини можливі щадні втручання. Атипові карциноїди (високодиференційовані нейроендокринні новоутворення легені ступеня злоякісності G2) вимагають ширшого обсягу операції та резекції регіональних лімфовузлів згідно з принципами, прийнятими для раку легені.

Прогнозвгору

Рак легень належить до новоутворень з найгіршим прогнозом — відсоток 5-річного виживання для цілої популяції складає 10–15 % (табл. II.G.1-6).

Недрібноклітинний рак

Найважливішим прогностичним фактором є вихідна стадія поширення новоутворення, а на пізніх стадіях — функціональний стан та втрата маси тіла. Єдиним ефективним методом лікування залишається радикальна резекція легеневої паренхіми, проте лише ≈20 % хворих проходять відбір до операції. Також в цій групі 5 років переживає лише 40–50 % хворих, що значною мірою обумовлено смертями з інших причин (вторинні новоутворення, хвороби серцево-судинної системи, ХОЗЛ). Результати хірургічного лікування залежать від вихідної стадії поширення захворювання. Відсоток 5-річного виживання після радикальної резекції легеневої паренхіми в стадіях І, ІІ і ІІІА складає відповідно 60–80 %, 40–50 % і 15–25 %, а у хворих на ІІІ стадії, які отримували променеву(хіміо)терапію ≈20 %. Серед хворих з дисемінацією (ІV стадія), підданих паліативній хіміотерапії медіана часу виживання складає 10–12 міс., а >2 років переживає не більше кільканадцяти відсотків. Дещо кращі результати отримуються при застосуванні таргетної та імунотерапії.

Дрібноклітинний рак

У більшості хворих виявляються віддалені метастази вже на момент встановлення діагнозу. Результати лікування погані: відсоток 3-річного виживання у пацієнтів з обмеженою формою становить ≈20 %, a у пацієнтів з поширеною формою довготривале виживання вважається рідкістю.

Найважливішими прогностичними факторами є поширення новоутворення, функціональний стан хворого, втрата маси тіла та концентрація ЛДГ у сироватці.

профілактикавгору

Значного зменшення кількості захворювань та смертей можна досягнути завдяки зменшенню активної та пасивної експозиції до тютюнового диму (розд. II.S).

Підіймалися спроби фармакологічної профілактики раку легень з використанням у тому числі ретиноїдів, вітаміну Е та селену, але ці методи виявилися неефективні.

Вторинна профілактика охоплює виявлення передонкологічних та онкологічних змін на дуже ранніх стадіях завдяки масовим скринінговим дослідженням — див. розд. X.B.2.